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Hormones et thrombose veineuse
Jacqueline Conard
Sce Hématologie Biologique
Hôtel-Dieu, Paris
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Facteurs de risque de thrombose veineuse
• ATCD de thrombose veineuse OR= 16 à 35• Traumatisme 13• Chirurgie 6 à 22• Grossesse 10• Cancer 6• Voyage 2 à 4• Obésité 2 à 4• Contraception estro-progestative 3 à 7• Traitement hormonal de la ménopause 2 à 3• Groupe sanguin non-O 2• Thrombophilies 2 à 50
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Contraception hormonale
• CO estro-progestative (orale, classique)– Estrogène : éthinyl-estradiol 15 à 50 µg– Progestatif : 2e ou 3e génération, ou autre
• Contraception progestative– Voie orale : Lutéran, Cérazette, Microval, Androcur– Voie non-orale : implant stérilet avec progestatif
• Contraceptions combinées plus récentes– Avec éthinyl-estradiol : patch, anneau vaginal– Avec valérate d’estradiol (naturel) : voie orale
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Traitement hormonal de la ménopause (THM)
• Estrogène + progestatif– Estrogène
• Estrogènes conjugués équins : voie orale
• Estradiol : voie orale
voie extra-digestive (patch, gel)
‒ Progestatif
• Progestérone naturelle ou autre
• Estrogène seul en cas d’hystérectomie
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Anomalies de la coagulation prédisposant aux thromboses
veineuses• Principales anomalies
– Acquise : anticoagulant circulant type APL– Déficits congénitaux en inhibiteurs de la coagulation
AT : 1er déficit décrit en 1965 PC : 1981 PS : 1982
– Résistance à la PC activée 1993
mutation FV Leiden 1994
– Facteur II G20210A (FII augmenté) 1996
• Autres anomalies– Hyperhomocystéinémie– Taux élevés de facteurs VIII, IX, XI …….
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Justine, née en 1986
• Etudiante, sans surpoids, ne fume pas.• Pas d’antécédent médical ni chirurgical.• Avait une contraception par Nuvaring
• A 19 ans, 30 Novembre 2005, dyspnée à la marche• Dans la nuit :
douleur du MIG remontant jusqu’à l’aine.• Lendemain :
augmentation de la douleur et vertiges sans perte de connaissance.
URGENCES
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Justine, née en 1986
• Echographie-Doppler TVP Proximale du MIG : veine fémorale
superficielle, fémorale profonde, fémorale commune avec extension à la veine iliaque externe jusqu’à la bifurcation iliaque.
• Angioscanner :EP bilatérale proximale avec thrombi de
l’extrêmité des 2 artères pulmonaires, de la quasi-totalité des branches lobaires, à l’exception du lobe supérieur droit.
Admise en réanimation
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Justinenée en 1986
• Traitement– Héparine non fractionnée par voie intra-veineuse– Puis Innohep 0.5 ml une fois par jour– Préviscan débuté le 3e jour– Compression élastique
• Evolution– Douleur persistante MIG
Echographie-Doppler à J10 : pas d’extension
– Disparition de la dyspnée
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La thrombose veineuse est rare chez le sujet jeune
0
2
4
6
8
10
12
20-39 ans 40-59 ans 60-74 ans > 74 ans
Oger et al , Thromb Haemost 2000
Anderson et al, Arch Intern Med, 1991
0.5/1000/an
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TVP âge ?
TVP à 14 ans Plâtre + surpoids
6 fréres et sœursvarices TV non doc
Pdt grossesse
PC
PC
PC
N
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Risque de MTE et thrombophilie
Thrombophilie Risque de MTE
AT x 50 PC x 15PS x 2Résistance à la PCa avec FV Leiden x 5 à 8Prothrombine 20210A x 2Hyperhomocystéinémie x 2
Rosendaal, 1999
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Justine
• Etiologie de TVP-EP– Déficit en PC
diagnostiqué dans le cadre d’une étude familiale en 2002
sœur : TVP à 14 ans après pose d’un plâtre pour entorse + surpoids
– ContraceptionMicroval (PG) pendant un an en 2002Jasmine (EE+PG) pendant 2 moisanneau NUVARING (EE+PG) en Mai
2005– La veille : immobilisation (plusieurs séances
cinéma)
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Contraception estro-progestative (EP)
Voie orale
Anomalies hémostase
AT , PS, RPCa acquise (Rosing 1999, Middledorp2000, Tans 2000, Alhenc-Gelas 2004, van Vliet 2008)
SHBG + 50 à + 300%(Odling 2002, Rad 2006)
Risque veineux
x 3 à 7(van Hylckama 2009,
Lidegaard 2009)
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Contraception estro-progestative (EP)
Voie orale Voie NON-oralePatch, anneau
Anomalies hémostase
AT , PS, RPCa acquise (Rosing 1999, Middledorp2000, Tans 2000, Alhenc-Gelas 2004, van Vliet 2008)
AT, PS, RPCa acquise (Sitruk-Ware 2007, Johnson2008)
SHBG + 50 à + 300%(Odling 2002, Rad 2006)
+ 150 à 200%
(Rad 2006, Sitruk-Ware2007)
Risque veineux
x 3 à 7(van Hylckama 2009,
Lidegaard 2009)
x 3 à 4(Jick 2006, Cole 2007)
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Diapositive 17
SHBG AND CONTRACEPTION
0
50
100
150
200
250
300
350
400
1
PG-only
COC Levonorgestrel
Vaginal ring EE+PG
DSG or GSD
COC drospirenone
Cyproterone Acet
Odlind et al, 2002
2nd G+30 EE
CPA+35 EE
3rd G+30 EE
Vaginal ring
Drosp+30 EE
ION
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Etudes Lidegaard et étude MEGA 2009
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La contraception estroprogestative
• Est associée à une augmentation du risque veineux.
Risque multiplié par 4 environ. (Lidegaard 2009, van Hylckama Vlieg 2009 )
• Le risque varie avec :
– la dose d’éthinyl-estradiol (EE)
– le type de progestatif associé à l’EE
PG 2e G 3e G acét. Cyprotérone (ou drospirénone))
• Le risque est plus élevé la 1ère année
• Le risque existe avec toutes les contraceptions à base
d’EE : comprimés, patch, anneau vaginal
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La contraception progestative
• Existe en comprimés, implant, stérilet
• Elle n’est pas associée à une augmentation du risque,
même chez des femmes à risque veineux (femmes ayant eu un épisode de MTEV et/ou porteuses de thrombophilie biologique)
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Facteurs de risque chez Justine
• ATCD de thrombose veineuse OR= 16 à 35• Traumatisme 13• Chirurgie 6 à 22• Grossesse 10• Cancer 6• Voyage 2 à 4• Obésité 2 à 4• Contraception estro-progestative (anneau) 4 à 5• Traitement hormonal de la ménopause 2 à 3• Groupe sanguin non-O 2• Thrombophilie : déficit en PC 15• Immobilisation (cinéma ++)
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CONCLUSION chez Justine
• Recherche thrombophilie : était justifiée avant contraception en raison TVP chez la sœur avant 20 ans (Recommandations 2009).
• Thrombophilie : – Contraceptions à base d’éthinyl-estradiol
(comprimé, patch ou anneau vaginal) sont contre-indiquées. Progestatif seul possible.
– Conseils : avion, voiture, immobilisations
• Durée des AVK : pas à vie car déficit en PC mais facteur favorisant identifié et arrêté : contraception
• En cas de grossesse : prévention par HBPM + compression élastique
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Katim, née en 1949
• Adressée pour recherche de thrombophilie.
• 1m67, 70 kg, groupe sanguin B+
• Ne fume pas
• Jamais de CO, 1 grossesse sans problème.
• Pas d’antécédent chirurgical.
• ATCD familiaux ?
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Katim
• A 17 ans, sportive de haut niveau (natation), augmentation de volume du MID, pas de diagnostic, traitement ?
• A 28 ans : échographie-Doppler : séquelles de TVP proximale MID.
• A 46 ans : TVP ilio-fémorale et EP après un long voyage en avion (Asie).
Elle avait un traitement de la ménopause par Climène.
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Katim, sous AVK
• INR 2.4• TCA : 45 / témoin 35 sec• Pas d’anticoagulant circulant• Anticorps anticardiolipine < 10u• AT activité 85%• PC activité 35%• PS activité 2% antigène libre 13%• Mutation FV Leiden absente• Mutation G20210A du gène FII absente• Homocystéine 8 µM
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Katim, sous AVK
• INR 2.4• TCA : 49 / témoin 35 sec• Pas d’anticoagulant circulant• Anticorps anticardiolipine < 10u• AT activité 85%• PC activité 35%• PS activité 2% antigène libre 13%• Mutation FV Leiden absente• Mutation G20210A du gène FII absente• Homocystéine 8 µM
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Risque de MTE et thrombophilie
Thrombophilie Risque de MTE
AT x 50 PC x 15PS x 2FV Leiden x 5 à 8Prothrombine 20210A x 2Hyperhomocystéinémie x 2
Rosendaal, 1999
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4,6
1,1
0 1 2 3 4 5 6 7
Cas/Témoins Odds ratio (95% CI)*
Non-utilisatrices 136/373
Utilisatrices d’E2 tranderm. 61/178
Utilisatrices d’E2 oral 56/47
* Ajusté pour BMI, ATCD familial de TV ou varices
Le risque de MTEV varie avec la voie
d’administration de l’estrogène : Etude ESTHER
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Voie d’administration Contraception THM
ORALE Estrogène + PG
PG seul
EE (ou Estradiol) 2e ou 3e générationautre : cyprotérone drospirénone
Chlormad, DSG, LNG
Estradiol
Progestérone naturelle ou
autre
NA
NON-orale Estrogène + PG PG seul
Patch ou anneau EE norelgestomin
Implant, stériletEtonogestrel, levonorgestrel
Patch ou gelEstradiol
Progestérone naturelle ou
autre
NA
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Facteurs de risque de Katim
• ATCD de thrombose veineuse OR= 16 à 35• Traumatisme 13• Chirurgie 6 à 22• Grossesse 10• Cancer 6• Voyage avion Asie > 8 h 2 à 4• Obésité 2 à 4• Contraception estro-progestative 3 à 7• THM avec œstrogène voie orale 5• Groupe sanguin non-O 2• Thrombophilie Déficit en PS 2 à ?
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Katim
• Avait un ATCD de TVP
• Episode actuel aurait pu être évité :– Voyage en avion (> 8h) : indication HBPM prévention– THM : CLIMENE (estradiol oral) : contre-indiqué– Déficit en PS confirmé sur un 2e prélèvement
Délivrance d’un certificat médicalInformation pour prévention des récidives
• Enquête familiale– Famille en Asie– Recherche d’un déficit en PS chez sa fille
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4,6
1,1
0 1 2 3 4 5 6 7
Cas/Témoins Odds ratio (95% CI)*
Non-utilisatrices 136/373
Utilisatrices d’E2 tranderm. 61/178
Utilisatrices d’E2 oral 56/47
* Ajusté pour BMI, ATCD familial de TV ou varices
Le risque de MTEV varie avec la voie
d’administration de l’estrogène : Etude ESTHER
![Page 33: Hormones et thrombose veineuse Jacqueline Conard Sce Hématologie Biologique Hôtel-Dieu, Paris](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062303/551d9da3497959293b8d37b3/html5/thumbnails/33.jpg)
Risque de MTVE augmenté
avec certains progestatifs associés à l’E2
Cas / témoins Odds ratio (95% CI)*
Non utilisatrices 136/373
E seul 10/34
E + Progesterone naturelle 10/63
E + Progesterone derivés 6/25
E + Pregnanes 10/25
E + Norpregnanes 26/31
0 1 2 3 4 5
0.9
0.4
0.7
1.1
3.2
* Adjusted for BMI, family history of VTE and varicose veins
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Traitement hormonal substitutif (THM)
• Le risque veineux dépend du type de THM • Avec l’estrogène par voie orale,
risque augmenté : OR 4 à 5 ‒ Surtout si antécédent de TVP (Hoibraaten,2000)
si obésité (Canonico 2008)
si FVL (Rosendaal, 2002, Herrington, 2002)
si Polymorphisme P4503A5*1 (Canonico 2008)
– Surtout la première année : RR 3.49 (2.33-5.59) (Nelson, 2002)
• Avec l’estrogène en patch/gel, pas d’augmentation– même si FVL ou FIIL (étude ESTHER, 2005)
– en particulier si le progestatif est de la progestérone naturelle
![Page 35: Hormones et thrombose veineuse Jacqueline Conard Sce Hématologie Biologique Hôtel-Dieu, Paris](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062303/551d9da3497959293b8d37b3/html5/thumbnails/35.jpg)
Autres traitements de la ménopause
• Raloxifène (Evista)
– Effet anti-oestrogénique sur le sein et l’endomètre– Effet oestrogénique sur le foie, l’os, la coagulation
– Méta-analyse (Adomaityte et al, 2008)
– 9 études, 24523 femmes ménopausées– Augmentation du risque de
TVP ou EP : OR 1.62 (1.25-2.09) EP : OR 1.91 (1.05-3.47) vs TVP : OR 1.54 (1.13-2.11)
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Autres traitements de la ménopause
• Tibolone (Livial)‒ Pas de diminution des taux d’AT ou PS– Pas d’étude du risque de thrombose veineuse
– Etude LIFT (pour réduction des fractures vertébrales)
arrêtée en raison d’une augmentation des AVC.
• Ranelate de strontium (Protelos)– Doute sur risque veineux
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Recommandations de l’HAS en 2006
• THM contre-indiqué si accident thrombo- embolique veineux en évolution ou ATCD thromboemboliques veineux récidivants.
• Evaluation attentive du rapport bénéfice-risque chez les femmes présentant des ATCD d’accident thromboembolique veineux ou un état thrombotique connu.
• Estradiol en gel ou patch + PG naturelle :
possible si FVL ou FII 20210A hétérozygote sans ATCD personnel
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Fille de Katim
• Pas de recherche de déficit en PS
• A 22ans, TVP iliaque + EP
sous CO
par DIANE 35 (éthinyl-oestradiol + acétate de cyprotérone)
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0
50
100
150
200
250
300
350
400
SHBG AND CONTRACEPTI ON
Série1
Odlind, 2002
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Nathalie• Adressée pour avis traitement hormonal d’un cancer du
sein.
• 70 ans, 1m70, 71 kg, non fumeuse• N’a pas eu de CO• 1 grossesse sans problème à 35 ans• ATCD chirurgicaux :
– Hystérectomie conservatrice à 41 ans– Stripping de varices à 62 ans
• ATCD familiaux : TVP chez son fils à 32 ans
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Nathalie
• Cancer du sein à 69 ans– Chirurgie– Radiothérapie– Hormonothérapie : tamoxifène
• 5 mois après :– TV suro-poplitée (v. jumelle interne + poplitée)– Diagnostic par échographie-Doppler– Traitement : arixtra puis Préviscan
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Nathalie
• Les cancers sont associés à une augmentation du risque de thrombose veineuse.
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Risque veineux des différents cancers
RR (IC 95%)
Utérus 3,4 (2,97-3,87)Cerveau 2,37 (2.04-2.74) Pancréas 2,05 (1,87-2,4) Ovaire 2,16 (1,93-2,41)Estomac 1,49 (1,33-1,68)Poumon 1,13 (1,07-1,19)Prostate 0,98 (0,93-1,04)Sein 0,44 (0,40-0,48)
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Nathalie
• Les cancers sont associés à une augmentation du risque de thrombose veineuse.
• Le traitement par Tamoxifène a pu aussi favoriser l’épisode de TVP.
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Tamoxifène et risque de thrombose veineuse Hernandez RK et al Cancer
2009• Etude danoise• 16.289 femmes ayant un cancer du sein• Augmentation du risque de TVP-EP sous
Tamoxifène :
RR (IC 95%) : 2.4 (1.6-3.4)• Risque plus élevé :
– les 2 premières années : RR 3.5 (2.1-6.0)– chez les femmes de plus de 50 ans :
Tamox : RR 8.8, pas de Tamox : 2.7
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Nathalie
• Les cancers sont associés à une augmentation du risque de thrombose veineuse.
• Le traitement par Tamoxifène a pu aussi favoriser l’épisode de TVP.
• Le tamoxifène peut être remplacé par l’Anastrozole (Arimidex)
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Tamoxifène, anti-aromatases et risque veineux
Bonneterre et al. 2000
Anastrozole Tamoxifène n=340 n=328
Temps de progression (mois) 8.2 8.3
Bénéfice clinique (%) 56.2 55.5
Evénéments TE (%) 4.8 7.3
Aromatase = enzyme qui convertit des substrats androgènes en estrogènes.
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Nathalie
• Les cancers sont associés à une augmentation du risque de thrombose veineuse.
• Le traitement par Tamoxifène a pu aussi favoriser l’épisode de TVP.
• Le tamoxifène peut être remplacé par l’Anastrozole (Arimidex)
• Le fils de la patiente ayant eu une TVP à 32 ans, une recherche de thrombophilie a été effectuée.
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Nathalie, sous AVK
• INR 2.0• TCA : 36 / témoin 34 sec• Pas d’anticoagulant circulant• Anticorps anticardiolipine < 10u• AT activité 111 %• PC activité 48 %• PS activité 43 %• Résistance à la PC activée 1.72• Mutation FV Leiden Hétérozygote• Mutation G20210A du gène FII absente
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Nathalie, sous AVK
• INR 2.0• TCA : 36 / témoin 34 sec• Pas d’anticoagulant circulant• Anticorps anticardiolipine < 10u• AT activité 111 %• PC activité 48 %• PS activité 43 %• Résistance à la PC activée 1.72• Mutation FV Leiden Hétérozygote• Mutation G20210A du gène FII absente
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Facteurs de risque de Nathalie• ATCD de thrombose veineuse OR= 16 à 35• Traumatisme 13• Chirurgie 6 à 22• Grossesse 10• Cancer sein• Voyage 2 à 4• Obésité 2 à 4• Contraception estro-progestative 3 à 4• Traitement hormonal de la ménopause 2 à 3• Groupe sanguin non-O 2• Thrombophilie FV Leiden hétérozygote 4 à 5• Traitts : Antipsychotiques, Tamoxifène, Raloxifène
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Conclusion• Une augmentation du risque de thrombose
veineuse est observée avec :– L’estrogène synthétique (EE) utilisé en
contraception : voie orale, patch, anneau vaginal
– l’estradiol naturel par voie orale
– les estrogènes endogènes
Grossesse (Conard JMV 2009)
FIV avec hyperstimulation sévère
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Conclusion
• Les progestatifs associés aux estrogènes peuvent augmenter le climat estrogénique et entraîner une majoration du risque.
• Les progestatifs utilisés seuls n’augmentent pas le risque de thrombose veineuse.
• Ces conclusions ne peuvent pas être appliquées au risque artériel (facteurs de risque différents, manque d’études).
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gita-thrombose.com
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• 55 ans, ménopausée, ayant eu un infarctus du
myocarde. Elle se plaint de bouffées de chaleur et de sécheresse vaginale.
– THM pour diminuer le risque de récidive d’infarctus– THM quelle que soit la voie d’administration– THM avec oestradiol par voie transdermique +
progestatif voie orale– Traitement local de la sécheresse vaginale– Aucun traitement