i
TC
SAĞLIK BAKANLIĞI
ĐSTANBUL EĞĐTĐM VE ARAŞTIRMA HASTANESĐ
3. DAHĐLĐYE KLĐNĐĞĐ
Şef Dr. A. Cüneyt Müderrisoğlu
TEDAVĐ ALTINDA OLMAYAN KRONĐK HEPATĐT C HASTALARINDA
ĐNSÜLĐN DĐRENCĐ
ĐÇ HASTALIKLARI UZMANLIK TEZĐ
Dr. Ahmet Ercan Taş
ĐSTANBUL-2009
i
ĐÇĐ�DEKĐLER ĐÇĐNDEKĐLER................................................................................................... i TEŞEKKÜR....................................................................................................... ii TABLOLAR....................................................................................................... iii GRAFĐKLER..................................................................................................... iv KISALTMALAR............................................................................................... v 1. GĐRĐŞ VE AMAÇ ........................................................................................ 1 2. GE�EL BĐLGĐLER ..................................................................................... 2
3. MATERYAL ve METOD ........................................................................... 27 4. BULGULAR ............................................................................................... 29
5. TARTIŞMA ................................................................................................. 47 6. SO�UÇLAR ................................................................................................ 53 7. ÖZET............................................................................................................ 55 8. SUMMARY.................................................................................................. 57 9. KAY�AKLAR ............................................................................................ 59
i
TE�EKKÜR
Asistanlığım süresince yetişmemde ve kendimi geliştirmemde büyük emeği olan
saygıdeğer hocalarım Emekli Şefim sayın Dr. Burhan Bedir’e, 1.Dahiliye Klinik Şefi sayın
Dr.A.Cüneyt Müderrisoğlu’na ,4.Dahiliye Klinik Şefi sayın Dr.Füsun
Erdenen’e,2.Dahiliye Klinik Şefi sayın Mecdi Ergüney’e,5.Dahiliye Klinik Şefi sayın
Dr.Esma G. Altunoğlu’na,
Bilgi ve deneyimlerini bizimle paylaşan, üzerimde emekleri olan Şef Yardımcısı sayın
Dr.Emin Pişkinpaşa’ya ve Şef Yardımcısı sayın Dr. Fettah Sametoğlu’na,
Emekli Şef Yardımcısı sayın Dr.Đskender Dik Hocam’a,
Uzmanlarımız sayın Dr.Faruk Tekin, sayın Dr.Ayşe Kubat Üzüm, sayın Dr.Şebnem Đzmir
Güney,sayın Dr.Mutlu Niyazoğlu,sayın Dr.Abdullah Sığanık’a,
Nefroloji uzmanlarımız sayın Dr.Sinan Trablus ve sayın Dr.Mine Besler’e,
Rotasyonlarım süresince desteklerini esirgemeyen Klinik Mikrobiyoloji ve Enfeksiyon
Hastalıkları Klinik Şefi Dr. Muzaffer Fincancı ve Biyokimya Klinik Şefi Dr.Güvenç
Güvenen’e,
5 yıllık asistanlık eğitimini beraber paylaştığım tüm asistan arkadaşlara,
Tezimin hazırlanması aşamasında ve çevirilerimde bana yardımcı olan sevgili kardeşim
Halil Ruhan Taş’a,
Manevi desteğini esirgemeyen Ayhan Bulut ağabeyime,
Sonsuz sevgi,saygı ve teşekkürlerimi sunarım.
i
TABLOLAR Tablo 1 : Gruplar arası yaş dağılımı
Tablo 2 : Gruplar arası antropometrik ölçümlerin karşılaştırılması
Tablo 3 : Gruplar arası lipid profili
Tablo 4 : Gruplar arası biyokimyasal parametreler
Tablo 5 : Gruplar arası insülin direnci parametreleri
Tablo 6 : Gruplara göre HOMA-IR ile QUICKI değerleri karşılaştırılması
Tablo 7 : Gruplar arası açlık kan şekeri değerine göre antropometrik ölçümler
Tablo 8 : Gruplar arası açlık kan şekerine göre lipid profili
Tablo 9 : Gruplar arası açlık kan şekerine göre biyokimyasal parametreler
Tablo 10 : Gruplar arası insülin düzeyine göre antropometrik ölçümler
Tablo 11 : Gruplar arası insülin düzeyine göre lipid profili
Tablo 12 : Gruplar arası insülin düzeyine göre biyokimyasal parametreler
Tablo 13 : Gruplar arası HOMA-IR’ye göre antropometrik ölçümler
Tablo 14 : Gruplar arası HOMA-IR’ye göre lipid profili
Tablo 15 : Gruplar arası HOMA-IR’ye göre biyokimyasal parametreler
Tablo 16 : Gruplar arası QUICKI’ye göre antropometrik ölçümler
Tablo 17 : Gruplar arası QUICKI’ye göre lipid profili
Tablo 18 : Gruplar arası QUICKI’ye göre biyokimyasal parametreler
v
GRAFİKLER Grafik 1 : Gruplara arası açlık kan şekeri
Grafik 2 : Gruplar arası insülin düzeyleri
Grafik 3 : Gruplar arası c-peptid düzeyleri
Grafik 4 : Gruplar arası HOMA-IR değerleri
Grafik 5 : Gruplar arası QUICKI değerleri
Grafik 6 : Gruplar arası HOMA-IR oranları
Grafik 7 : Gruplar arası QUICKI oranları
Grafik 8 : HOMA-IR ile bel çevresi ilişkisi
Grafik 9 : QUICKI ile bel çevresi ilişkisi
v
KISALTMALAR
ALT : Alanin transaminaz AST : Aspartat transaminaz BMI : Body mass index CRP : C- reaktif protein DM : Diabetes Mellitus EIA 1 : 1. Kuşak elisa kitleri EIA 3 : 3. Kuşak elisa kitleri GLUT : Glukoz transport molekül HCC : Hepatosellüler cancer HCV : Hepatit C virüs HDL : High dancity lipoprotein HIV : Human Immun Deficiency Virüs HOMA : Homeostazis model assesment IRS : Đnsulin reseptor substrat LDL : Low dancity lipoprotei ORF : Open reading frame PCR : Polimeraz change reaksiyon QUICKI : Kantitatif insulin duyarlılığı kontrol indeksi
1
1. GĐRĐŞ VE AMAÇ
HCV infeksiyonu tüm dünyada yaygın, oldukça ciddi bir sağlık sorunudur. Tüm
dünyada 170 milyon kişinin HCV ile infekte olduğu bilinmektedir.Bir baska deyişle dünya
nüfusunun yaklasık %3' ü kronik HCV tasıyıcısıdır. Bu oran HIV enfeksiyonu oranının 4
katı olup önümüzdeki birkaç yılda HCV orjinli karaciğer hastalığından ölenlerin sayısı
AIDS 'den ölenlerden daha yüksek olacaktır. HCV akut hepatit enfeksiyonlarının
%20'sinden kronik hepatitlerin ise %70’inden sorumludur (1).
Đnsülin direnci; kas, karaciğer ve yağ dokusu gibi hedef dokuların insüline olan
biyolojik yanıtının azalması olarak tanımlanabilir. Teorik olarak insülin direncine yol açan
hücresel anormallik insülin üretimi, insülinin reseptöre bağlanması veya intraselüler sinyal
iletimini kapsayan insülin sinyal kaskadı basamaklarından herhangi birisinde olabilir(2).
Đnsülin direncinin pek çok hastalıkla birlikteliği rapor edilmiştir. Obezite, insülin
direnci ile birlikte gözlenen durumlardan en sık rastlanılanıdır(3,4).
Bu çalışmanın amacı, ilaç almayan kronik hepatit C olguları ile kontrol grubu
arasında insülin direnci parametrelerinin araştırılması ve bu parametrelerin antropometrik
ve laboratuar sonuçları ile ilişkisinin araştırılmasıdır.
2
2. GE�EL BĐLGĐLER
2.1 HEPATĐT C
Hepatit C virüs enfeksiyonu tüm dünyada yaygın, oldukça ciddi bir sağlık
sorunudur. Dünya genelinde 170 milyon insanın HCV ile enfekte olduğu bildirilmektedir.
Bir başka ifade ile dünya nüfusunun yaklaşık %3’ü kronik HCV taşıyıcısıdır. Akut hepatit
enfeksiyonlarının %20’sinin, kronik hepatitlerin ise %70’inin nedeni HCV
enfeksiyonlarıdır. Akut enfeksiyonların yaklaşık %85’inin kronikleşmesi hastalığın
ciddiyetinin en önemli göstergelerinden birisidir. Kronik hepatit C enfeksiyonu, siroz ve
HCC’nin en sık nedenleri arasındadır (5).
Ayrıca HCV enfeksiyonu seyri sırasında çeşitli ekstrahepatik hastalıklar da
gelişebilmektedir. Bu ekstrahepatik hastalıklar, immün disregülasyon sonucu gelişen
otoantikorlar ve immunkompleksler ile ilişkilidir. Bazı hastalarda ekstrahepatik bulgular
HCV enfeksiyonunun ilk sinyali olabileceği gibi ekstahepatik semptomlar karaciğer
hastalığından yıllar sonra da ortaya çıkabilir (6).
Gönüllü kan donörleri arasında anti-HCV prevalansı Kuzey Avrupa ve ABD’ de
%0,2’ den düşük, Avustralya'da 0,5-0,8 arasında, Güney Avrupa ve Japonya 'da %1-1,5
arasında, Brezilya ,Güney Amerika Ülkeleri ve Çin'de %5’ in üzerinde, Kuzey ve Orta
Afrika'da ise %10’ un üzerindedir. Đtalya'da %2,9, Mısır'da ise %24 olarak bildirilmistir.
Ülkemizde kan donörleri arasında HCV sıklığı %1 olarak bildirilmistir. Diyarbakır Đli'nde
88844 kan donörü arasında yapılan bir HCV seroprevalans çalışmasında %0,62’ lik bir
oran tespit edilmiştir(7). Son 10 yılda HCV’ nin bulaş yolları ile ilgili bilgilerimiz önemli
ölçüde artmıştır. HCV kan transfüzyonu esnasında veya enjeksiyonluk ilaç ekipmanlarının
ortak kullanımı ile kontamine kandan direkt temas sonucu ve tıbbi girişimlerle de
bulaşabilmektedir. Ayrıca HCV, seksüel partnerden diğerine, anneden yeni doğana da
bulaşabilmektedir(8)
3
2.2 HEPATĐT C VĐRÜSÜ
Hepatit C virüsü (HCV) küremsi, zarflı ve yaklaşık 50 nm büyüklüğünde bir RNA
virüsüdür. Flaviviridae ailesinde Hepacivirus adıyla ayrı bir cins olarak sınıflandırılmıştır
(9,10).
Hücre kültürlerinde üretilememesi ve serumda düşük titrede bulunmasından dolayı
virionun özellikleri ayrıntılı olarak bilinmemektedir. Hepatit C virüsünün genomu tek
zincirli pozitif sens bir RNA molekülüdür. Yaklaşık 9700 kilobaz uzunluğundadır ve tek
bir open reading frame (ORF) içerir (6). Hepatosite girdikten sonra partikülden RNA
salınır, ribozomlara bağlanır ve translasyona uğrar. Virion tümüyle bir haberci RNA
(mRNA) olarak işlev görür. Memeli mRNA’larına benzemez. HCV ORF’si yaklaşık 3000
aminoasitlik bir poliproteini kodlar. Bu protein konak peptidazları ve virüs proteazları ile
en az 10 ayrı ürüne dönüştürülür. Bunların bir bölümü yapısal proteinlerdir ki RNA
genomunun enfeksiyöz ve dış ortamda stabil bir yapı halinde korunmasını sağlarlar.
Yapısal olmayan proteinler ise baslıca genomun enfekte hücreler içerisinde replikasyonunu
düzenlerler (11,12).
Đnfeksiyözitesi +4 °C’de göreceli -70 °C de kesinlikle stabildir. Đnfekte plazmanın
inaktivasyonu için 100 °C’de 5 dakika, 82 °C’de 72 saat ısıtılma, pastörizasyon, eter,
kloroform, formalin veya solvent/deterjan ile muamele gibi yöntemler gereklidir (13).
Bugün kimi araştırmalara göre 6, kimine göre 11 ana HCV tipi bulunmaktadır.
Genotip 1, 2, 3’ün tüm dünyada yaygın bir şekilde görüldüğü, genotip 1b’nin Japonya,
Güney ve Doğu Avrupa ile Güneydoğu Asya’da ana genotipi oluşturduğu bugün
genotiplerle ilgili söylenebilecek en önemli gözlemdir. Ülkemiz kaynaklı HCV suşlarının
genotiplendirilmesi ile ilgili yapılmış çalışmalardan elde edilen sonuçlara göre en sık
genotip 1b görülmektedir (6).
2.3 EPĐDEMĐYOLOJĐ
Duyarlı testlerin geliştirilmesinden sonra yapılan anti-HCV seroprevalans
çalışmaları HCV enfeksiyonunun tüm dünyada yaygın olarak görülebildiğini fakat benzeşir
olmadığını göstermiştir. Enfeksiyonun dünyadaki genel prevalansı %3’tür. Fakat dağılım
homojen değildir. Đngiltere ve Đskandinavya’da prevalans %0.01-0.1 iken Mısır’da %17-26
4
oranında bildirilmiştir. Günümüzde dünyada 170 milyon kişinin HCV ile enfekte olduğu
tahmin edilmektedir. Ülkemizde anti-HCV pozitifliği %0.3-1.7 arasında değişmektedir
(14,15).
2.4 BULASMA YOLLARI
HCV’nin baslıca bulaşma yolu parenteral olup bu yol vakaların %50’sinden
fazlasında sorumludur. Non parenteral yolla bulaşmalar tanımlanmasına rağmen, %30
vakada bulaşma yolu açıklanamamıştır.
2.4.1 Parenteral Bulaşma :
Kan ve kan ürünleriyle bulaşma en iyi tanımlanmış bulaşma şekillerinden biridir.
Anti-HCV taramaları yapılmadan önce en önemli bulaşma şekli bu yolla olmaktaydı.
Şimdiki risk oranı her transfüze edilen 103. 000 ünitede 1’in altına düşmüştür. Plazma
kaynaklı pıhtılaşma faktörleri, preparatları solvent/deterjan ya da ısı ile inaktivasyon
işlemleri uygulanmaya başladıktan sonra bu yolla bulaş hemen tamamen ortadan
kalkmıştır. Intravenöz immunoglobulin preparatlarıyla bulaşma bildirilmiş fakat
intramüsküler immunoglobulin preparatlarıyla bulaşma ilişkisi kurulamamıştır.
Hemodiyaliz hastaları anti-HCV prevalansının yüksek olduğu hastalardır. Solid organ
transplantasyonları ile HCV bulaşması iyi belgelenmiştir. Öte yandan damarsız bir organ
olan korneanın naklinde HCV bulaşmamaktadır. Damar içi uyuşturucu bağımlılığına bağlı
HCV enfeksiyonu %80’lere varan oranda bütün dünyada yüksektir. Ülkemizde de
bağımlıların yarısından fazlasında anti-HCV pozitif bulunmuştur (16,17).
2.4.2 �onparenteral Bulaşma :
Bilinen parenteral risk faktörlerini taşımayan sporadik veya toplumdan kazanılmış
HCV enfeksiyonlu olgulardaki enfeksiyondan sorumludur. HCV enfeksiyonunun cinsel
yolla bulaşabileceğine ilişkin veriler elde edilmiştir ancak bu tür bulaşmanın başlangıçta
sanıldığı gibi çok etkin olmadığı anlaşılmıştır. HCV’nin vertikal/perinatal bulaşma oranı
ortalama %6 dolaylarındadır.
5
2.4.3 Öteki Bulaşma Yolları :
HCV enfeksiyonu belgelenmiş hastaların idrar, dışkı ve vagina sekresyonlarında
HCV-RNA gösterilememiştir. Kimi çalışmalar aile içi bulaşmaya ilişkin veriler
sağlamışken başka çalışmalarda bu ilişkinin etkinliği gösterilememiştir (18). HCV ile
infekte bir kaynaktan perkutan temas sonrasında ortalama anti-HCV serokonversiyonu
insidansı %1.8 (%0-7) olarak bildirilmiştir. HCV ile infekte hastalarla iğne batması teması
olan sağlık personelinin %3-8’ine HCV bulaşmaktadır.
2.5 KRO�ĐK HEPATĐT C
Hepatit C virüsünün inkübasyon periyodu ortalama 15-180 gündür. Semptomlar
genellikle belirgin olmamakla birlikte, 2 ile 12 hafta içinde görülmektedir. Birkaç
çalışmada akut hepatit C enfeksiyonu geçiren hastanın virüsten temizlendiği gösterilmiştir.
Ancak bunların oranı tam olarak bilinmemektedir (19). Enfekte hastaların
%80’inde hepatit C enfeksiyonu kalıcı olarak devam eder. Sonuç olarak yıllar içinde
değişik derecelerde hepatit tablosu gelişir. Kronik C hepatitinde 10 ile 20 yıllık
takiplerinde vakaların %20’si siroza ilerlemektedir (19).
Kronik C hepatiti olan vakalarda karaciğer hastalığının ilerleme ihtimali yaşlılarda,
enfeksiyon süresi uzun olanlarda, histolojik evresi yüksek olanlarda, genotip 1’de ve
hepatik demiri yüksek olanlarda daha fazladır (20).
2.5.1 Klinik Özellikler :
Akut hepatit C’nin kronikleşme oranı çok kesin bilinmemekle birlikte % 70’den
fazladır. Birçok faktör kronikleşme oranının düşük olması ile ilgilidir. Bunlar; bayan
cinsiyet, beyaz ırk, genç yaşta enfeksiyona maruz kalma, akut enfeksiyon süresince sarılık
gelişmemesidir. Đmmünolojik yetmezliği olanlarda hepatit C’nin kronikleşme oranı
fazladır(21).
Hepatit C virüs enfeksiyonun akut fazında nadiren tanı konulur. Klinik belirtiler
genellikle hepatit C virüsüne maruz kalmadan sonraki 7 ile 8 hafta (2 ile 26 hafta
aralığında) içinde görülür. Hastaların büyük çoğunluğunda ya semptom yoktur ya da hafif
6
semptom vardır. Fulminan hepatit nadir olmasına rağmen bu süre içinde
tanımlanmıştır(22).
Akut hepatit C’de klinik bulgular akut hepatit A ve B’ye göre daha
hafiftir.Çoğunlukla asemptomatik olmakla beraber halsizlik, iştahsızlık, bulantı, kas ağrısı,
sağ üst kadran ağrısı, idrar renginde koyulaşma gibi semptomlar görülebilir. Sarılık
%20’den az olguda görülür. Serum ALT, AST ve biluribin düzeyleri fazla yükselmez.
ALT düzeyi genellikle normalin 3 katını geçmez . Karakteristik olarak dalgalı seyir
gösterir. ALT normalleşmesi hastanın virüsten temizlendiğini göstermez. Hastaların %15-
20’si tam olarak iyileşir. Akut hepatit C vakalarının çoğu kronikleşir. Kronik enfeksiyon
vireminin uzamış periyoduyla karakterizedir. Vireminin kalıcı olduğu hastaların oranı
(kronikleşme oranı) çok sensitif testler kullanılarak hesaplanmış olup, bu oran % 74–86
arasındadır. Kronik enfeksiyon geliştikten sonra spontan viremi klirensi çok nadirdir.
Hepatit C virüs enfeksiyonunda, akut enfeksiyonun başlangıç dönemi genellikle
sessiz ve kronik enfeksiyonunun da erken dönemlerindeki semptomlar yetersiz
olduğundan, hepatit C virüs enfeksiyonunun doğal gidişini değerlendirmek zor olmuştur.
Kronik enfeksiyonların çoğu, yorgunluk gibi nonspesifik semptomların eşlik ettiği,
hepatite ve değişik derecede fibrozise neden olur(24).
Kronik hepatit C enfeksiyonun komplikasyonları: Đnfekte insanlar arasında önemli
biyolojik farklılıklar olmasına rağmen kronik hepatit C’ li hastalarda, siroz, hepatosellüler
karsinom gibi çeşitli komplikasyonlar gelişmektedir. Bu farklılık hepatit C virüsünün doğal
seyri ile ilgili çalışmalarda anlaşılmıştır. Transfüzyon sonucu hepatit C enfeksiyonu
bulaşan hastalar arasında yapılan bir çalışmada ortalama 21 yıl sonra siroz, 28 yıl sonra da
HCC tanısı konulmuştur(24). Bazı hastalarda kısa sürede siroz ve HCC gibi
komplikasyonlar ortaya çıkar iken; bazı hastalarda da uzun dönem sonucunda bu
komplikasyonlar ortaya çıkmamaktadır. Kronik hepatit C ‘li hastalarda 20 yıl sonra siroz
gelişme riski % 20 civarındadır. Birçok komplikasyon ve ölüm siroz gelişmiş hastalarda
olmaktadır(25). Biyolojik farklılıklar kronik hepatit C’nin sonuçlanmasında önemli katkıda
bulunmaktadır. Çok merkezli 2200’ den fazla kronik hepatit C’ li hasta üzerinde yapılan
bir çalışmada bu biyolojik farklılıklar ortaya konulmaya çalışılmıştır. Sonuç olarak
fibrozise ilerleme oranıyla ilişkili 3 adet farklılık tanımlanmıştır. Bu farklılıklar; a) 40
yaşından sonra hepatit C ile infekte olma, b) Erkek cinsiyet c) Günlük alkol tüketiminin 50
gramdan fazla olması(26).
7
Karaciğer hastalığının ilerlemesi ile ilişkili faktörler arasında, serum HCV RNA
seviyesi ve HCV genotipi yoktur(26). Diğer bir çok çalışmada kronik hepatit C’nin
ilerlemesi ile ilgili faktörler tespit edilmiştir. Bunlar ırk( siyah ırktan hastaların siroza
ilerleme olasılığı daha azdır) ve kronik hepatit C’nin diğer enfeksiyonlarla birlikte olması
dır(27). Hepatit C virüsü ile infekte kişilerde, infekte olmayanlara göre 17 kat daha fazla
HCC gelişme riski vardır.
Kronik hepatit C’de, HCC siroz zemininde gelişmektedir. Sirozlu hastalar arasında
HCC gelişme insidansı %1 ile 4 arasındadır.
Hepatit C enfeksiyonlu hastalarda, HCC’nin bulgularının yokluğunda dahi, virüs ile
infekte hastalar 6 aylık aralıklarla alfa-feto protein seviyesi ve karaciğer ultrasonografisi
ile takip edilmelidir(28). Tartışmalı bir konu olmakla birlikte, interferonla yapılan antiviral
tedavi ile HCC gelişme riski azalır.
2.5.2 HCV Enfeksiyonunun Karaciğer Dışı Belirtileri :
Öteki viral hepatitler gibi HCV enfeksiyonu da sistemik bir enfeksiyondur. HCV
otoimmun bozuklukları tetiklemeye ileri derecede eğilimlidir. Olgularda farklı klinik
belirtilerin genetik veya çevresel faktörlerin yönlendirmesiyle ortaya çıktığı
düşünülmektedir.
HCV enfeksiyonunun karaciğer dışı belirtilerinden başlıcaları
Anormal B hücre/immunglobulin üretimi ya da depolanması Antifosfolipid sendromu B hücre lenfoması Glomerulonefrit Kriyoglobulinemi Lökositoklastik vaskülit Mukozayla ilişkili lenfoid tümörler Otoantikorlar Plazmasitoma Hyde'ın prurigo nodularis'i Liken planus Mooren kornea ülseri Sialoadenit Tiroidit Trombositopeni Vitiligo Porfiriya kutanea tarda
8
2.6 TA�I
2.6.1 Serolojik Testler :
Bugün için kullanılan en pratik yöntem antikor aranmasıdır. Baslangıçta N3 ve
NS+2’yi içeren C100-3 antijenine dayalı 1. kusak ELISA kitleri kullanılmıştır (EIA 1) Bu
testlerin akut ve kronik enfeksiyonda özgüllük ve duyarlılıkları düşüktür. Daha sonra
bunların yerini cor (c22-3) ve NS3 (c33c) rekombinant proteinler içeren 2. kuşak ELISA
testleri almıştır. EIA’nın özgüllük ve duyarlılıkları hayli yüksektir. 1997’de 3. kuşak
ELISA (EIA 3) kullanıma girmiştir. Bu testte NS3 antijeni yeniden düzenlenmiş ve NS5
bölgesine ait bir antijen de eklenmiştir. Bundan başka ELISA ile yanlış pozitiflik saptanan
yerleri belirlemek için HCV spesifik ve non-spesifik reaksiyonları birbirinden ayıran ek bir
test olarak strip immunuassay (RIBA) geliştirilmiştir. HCV’ye özgül IgM yapısındaki
antikorlar enfeksiyonun herhangi bir döneminde saptanabilmekte ve dalgalanmalar
göstermektedir (29,30).
2.6.2 �ükleik Asit Testleri :
1. Kalitatif testler
HCV-RNA’nın tespitinde RT-PCR testi kullanılmaktadır. Ticari olarak yarı
otomatik Amplicor ve tam otomatik COBAS Amplicor HCV testi mevcuttur. Đlkinin
duyarlılık ve özgüllüğü %95’e %100, ikincisinin %96’ya %100 bulunmuştur.
VERSANT HCV testinde duyarlılık %100 özgüllük >%98 bulunmuştur. Bu
testlerin tanı laboratuarlarında kullanılabilmeleri için standardize edilmeleri zorunludur
(30).
2. Kantitatif testler
HCV miktarını kantitatif ölçen sinyal çoğaltıcı yöntemi olan dallanmış problar
(bDNA) ve PCR testleri bulunmaktadır. Sonuç bDNA yönteminde Eq/ml , PCR
9
yönteminde kopya/ml olarak verilir. Son zamanlarda bazı laboratuarlarda HCV-RNA için
real-time PCR testi uygulanmaktadır.
2.7 TEDAVĐ
Kronik hepatit C tedavisinde ana hedef hepatit C kökenli ölümleri, dekompanse siroz ve
hepatosellüler kanser gelişimini önleyebilmektir. Henüz hepatit C viral tedavisinin ömrü
uzattığına dair yapılmış prospektif randomize bir çalışma yoktur(31). Buna rağmen
günümüzde tüm kronik hepatit C hastaları antiviral tedavi için aday olarak
düşünülmektedir. Đlk kez 1990 yılında interferon monoterapisi ile başlanılan tedavilerden
sonra,1998 yılında “Đnterferon ve Ribavirin kombine tedavisi” yanıtı daha etkili bulunarak
kombinasyon tedavisine geçilmiştir. Son 5 yıldır “Peginterferon ve Ribavirin kombinasyon
tedavisi”kronik hepatit C için standart tedavi olarak uygulanmaktadır. Bu tedavi ile genotip
1 hastalarında %50-60,genotip 2 ve 3 hastalarında ise %80-90 tedavi yanıtlarına
ulaşılabilmiştir.(32)
2.7.1 Peginterferon ve Ribavirin Kombinasyon Tedavisi : Son 5 yıldır kronik hepatit C tedavisinde peginterferon ve ribavirin kombinasyonu
standart tedavi olarak uygulanmaktadır. Bunun istisnası kronik böbrek hastalığı gibi
nedenlerle ribavirine karşı kontrendikasyon bulunmasıdır. Tedavi süresi ve tedavi yanıtı
genotipe bağlı olarak değişmektedir. Tedavi süresi için “12. hafta yanıtı kuralı”
kullanılmaktadır. Tedavinin 12. haftasında HCV-RNA negatifleşmesi veya en az iki log
düşmesi “Erken viral yanıt” olarak değerlendirilir. Tedavinin 12. haftasında yanıt alındığı
taktirde tedavi süresi genotip 1 hastalarında 48 haftaya tamamlanırken genotip 2 ve 3
hastalarında 24 haftalık tedavi yeterli görülmektedir.12.haftada HCV-RNA
negatifleşmemiş fakat 2 log düşmüş hastalarda da tedaviye devam edilerek 24.haftada
HCV-RNA değerine tekrar bakılır. Bu hastaların tedavilerinin 24.haftasında HCV-RNA
halen pozitif ise kalıcı yanıt beklenmemektedir. Tedavinin 12.haftasında HCV-RNA 2 log
düşen hastaların tedavilerinin 24.haftasında HCV-RNA negatifleştiyse genotip 1 hastaların
tedavileri 48 haftaya tamamlanır. Genotipe bağlı 24 veya 48 haftalık tedavilerin sonunda
HCV-RNA düzeyi halen negatif olan hastalar “tedavi sonu yanıtı”elde edilen hasta
grubunu oluşturur. Tedavi sonu viral yanıt elde edilen bu olgularda, tedavinin bitiminden
10
24 hafta sonra yine HCV-RNA değerine bakılır. HCV-RNA negatif kalmaya devam eden
hastalarda”kalıcı viral yanıt”varlığından bahsedilir(31,32). 12.haftada yanıt almayan
hastaların kalıcı viral yanıt şansı sadece %3 olmaktadır. Tedavinin devamı bu pahalı tedavi
için maliyet-etkin görülmemektedir(33).
Günümüzde uygulanan peginterferon molekülleri(α-2a ve α-2b) iki ticari firma
tarafından üretilmektedir. Her iki molekülün etkinliğini karşılaştırmak üzere devam eden
çalışmalar mevcut olup önümüzdeki yıllarda daha özgün veriler elde
edilebilecektir.Peginterferon α-2a dozu 180 µg/hafta olup, hastaya göre ayarlanmaktadır.
Kombinasyon tedavisinde ribavirin dozu genotip 1 için 1000 mg/gün (<75 kg hasta) veya
1200 mg/gün(>75 kg hasta) önerilmektedir. Genotip 2 ve 3 için sabit 800 mg/gün ribavirin
tedavi dozu uygulanır. Peginterferon α-2b dozu 1.5 µg/kg/hafta ve 800-1200 mg/gün
ribavirin dozu ile kombinasyon tedavisi önerilmektedir. Mevcut kombinasyon tedavisi ile
kalıcı viral yanıt genotip 1 hastalarında % 42-46 iken, genotip 2 ve 3 hastalarında % 76-82
olmaktadır. Yanıt farklılığı yüksek viral yük veya düşük viral yük ile de değişmektedir(34).
Ribavirin renal yolla atılan bir ilaç olduğu için böbrek yetmezliğinde kan düzeyi
yükselmektedir. Ribavirin kan düzeyini ölçebilen doğru ve güvenilir bir test halen mevcut
değildir. Kreatinin düzeyi normalin üst sınırının iki katını aşan hastalarda ribavirin
kullanılmamalıdır. Kreatinin düzeyi iki katın altında kalan yetmezlikte ribavirinin düşük
dozlarda kullanılması da düşünülmüş fakat özellikle genotip 1 hastalarda yanıt daha düşük
olduğundan çoğunlukla tedavi önerilmemiştir(32).
A-Tedavinin Endikasyonları(35)
•Tespit edilebilir HCV-RNA düzeyli hasta
•18 yaş ve üzeri hasta
•ALT değeri yüksek hasta
•Karaciğer biopsisi belirgin fibroz gösteren kronik hepatit
•Kompanse karaciğer hastalıklı(total bilirubin < 1.5 g/dL, INR<1.5,
albumin>3.4 g/dL, trombosit sayısı>75000 ve ensefalopati veya asit kliniği
olmaması)
•Kabul edilebilir biyokimyasal ve hematolojik değerli (hemoglobin erkekte >
13 g/dL ve kadında 12 g/dL kreatinin < 1.5 g/dL
•Tedavi olmayı arzu eden ve tedavi gereklerine uymayı kabul eden hasta
11
B-.Tedavinin Kontrendikasyonları(35)
•Majör ve kontrol edilemeyen depresyonlu hasta
•Böbrek, kalp veya akciğer transplantasyonlu hasta
•Otoimmün hepatit veya interferon ve ribavirin tedavisiyle alevleneceği bilinen
bir hastalığa sahip kronik hepatit C hastası
•Tedavi edilmemiş hipertroidili hasta
•Hamile veya uygun kontrasepsiyonu istemeyen ya da uyum sağlayamayacak
hasta
•Birlikte ciddi bir diğer hastalığı olan hasta(ciddi hipertansiyon,kalp yetmezliği,
ciddi koroner arter hastalığı, kontrolsüz diyabet hastalığı, obstrüktif pulmoner
hastalık
•3 yaşından küçük hasta
•Hepatit C tedavi ilaçlarına karşı bilinen hipersensitivitesi bulunan hasta
2.7.2 Kronik Hepatit C Tedavi Đlaçlarının Yan Etkileri :
Peginterferon ve ribavirin kombinasyon tedavisi alan hastalarda bu ilaçlardan
birinin en az bir yan etkisi hastaların % 75’inde ortaya çıkar. Peginterferon ilişkili
yan etkiler; nötropeni, trompositopeni, hipertiroidi, hipotiroidi, baş ağrısı, bulantı,
kusma, hafif dereceli ateş, kilo kaybı, tinnitus, irritabilite, konsantrasyon ve hafıza
bozuklukları şeklinde sıralanır. Grip benzeri tablo ve depresyon klasik interferon ve
ribavirin tedavisine göre daha az gelişmektedir. Ribavirin ilişkili yan etkiler
hemolitik anemi, halsizlik, kaşıntı, döküntüler, sinüzit, gut hastalığı ve teratojenite
olarak sayılabilir. Özellikle ribavirin nedeniyle gelişebilen doğumsal anomaliler
nedeniyle tedavi sırasında ve tedaviden 6 ay sonrasına kadar gebelikten
korunulmalıdır. Yan etkiler özellikle tedavinin ilk haftalarında belirgin olmakta ve
analjezikler, nonsteroid anti-inflamatuar ilaçlar ve anti-depresanlar ile kontrol altına
alınabilmektedir(36).
12
2.8 Đ�SÜLĐ� DĐRE�CĐ
2.8.1 Đnsülin :
Đnsülin pankreastaki Langerhans adacıklarının beta-hücreleri tarafından üretilen
polipeptit yapıda bir hormondur. Molekülü iki aminoasit zincirinden oluşmaktadır.
Zincirler birbirlerine iki disülfür köprüsüyle bağlanmıştır. Bu hücreler pankreas kütlesinin
yaklaşık % 1’ini oluştururlar.
Đnsülin, dokular tarafından enerji kullanımını düzenleyen en önemli hormonlardan
biridir. Metabolik etkileri anabolik olup glikojen, triaçilgliserol ve protein sentezini
desteklemektedir(37). Bunların dışında membran enzimlerini aktive ve inaktive edebilir;
birçok proteinin ve mRNA’nın sentez veya yıkım hızını değiştirebilir; hücre büyüme ve
farklılaşmasını etkileyebilir(38).
Đnsülinin bir kısmı dolaşıma proinsülin olarak verilir. Dolaşımdaki insülin benzeri
immün reaktivitenin %20’sini teşkil eder. Proinsülinin biyolojik etkinliği insülinin % 10’u
kadardır(39).
C-peptit insülin sekresyonunun periferik göstergesidir. C-peptit düzeyleri stabil
olmayan klinik durumlarda bile insülin sekresyon hızını doğru gösterir. C-peptit insülin
gibi karaciğer tarafından tutulmaz(39).
Đnsülin sentez basamakları 1. Nükleusta insülin kodlayan genlerden mRNA transkripsiyonu olur. 2. mRNA sitoplazmaya gelir ve kaba endoplazmik retikuluma bağlı polizom ile
translasyona uğrar. 3. Polipeptit sentezi, N-Terminal sinyal polipeptidi oluşumuyla başlatılır ve endoplazmik
retikulum membranı içine penetre olur. 4. Polipeptit zinciri, kaba endoplazmik retikulum lümeni içine doğru uzar, sonuçta
preproinsülin oluşur. 5. Sinyal peptidi ayrılır ve sisternada proinsülin oluşur. 6. Proinsülin kaba endoplazmik retikulumdan golgi komleksine taşınır, orada proteazların
etkisiyle C-peptid segmentini kaybederek insüline dönüşür. Dönüşüm golgi aparatından kopma sonucu oluşan insülin depo veziküllerinde devam eder.
7. Đnsülin parsiyel ekzositozla salgılanırken onunla birlikte ekimolar miktarda C-peptid de sağlanır
13
Đnsülin sekresyonunu uyaran en önemli maddeler glikoz, aminoasitler (özellikle
arginin) sekretin, gastrin, vazoaktif intestinal peptit, kolesistokinin gibi gastrointestinal
hormonlar, büyüme hormonu, glukokortikoidler, prolaktin, plesantal laktojen, glukagon,
cinsiyet hormonları ve parasempatomimetik ajanlardır. Hipertroidi, β hücrelerinin glikoza
duyarlılığını arttırır. Parathormon düşük dozlarda beta hücresini uyarırken yüksek dozlarda
inhibe eder. Somatostatin ve epinefrin ise insülin sekresyonunu inhibe ederler(39).
Đnsülin karaciğer, kas ve yağ dokusu gibi çoğu dokuda, hücre membranlarında
bulunan yüksek affiniteli özgün reseptörlerine bağlanır. Đnsülin reseptörü tek bir polipeptit
olarak sentezlenir, glikozillenir ve alfa-beta subünitlerine ayrılır. Alfa-beta subünitleri daha
sonra disülfit bağlarıyla bağlı bir tetramer oluşturmak üzere bir araya gelirler. Her beta
subunitinin hidrofobik bölümü plazma membranı içinde yer alır. Beta subunitinin sitozolik
bölümü bir tirozin kinazdır ve insülin ile aktive olur. Hücre dışında bulunan alfa subüniti
insülin bağlanma bölgesi içerir. Đnsülinin kendi reseptörünün alfa subünitlerine bağlanması
konumsal değişikliklere neden olur. Bu değişiklikler beta subünitlerine iletilir ve beta
subünitindeki özgün bir tirozin biriminin hızlı otofosforilasyonuna neden olur. Ancak,
reseptör tirozin kinazın insülinin hücre içi etkileriyle bağlantısını sağlayan moleküller
kesin olarak belirlenememiştir.
Birçok dokuda insülin glikozun hücre içine taşınımını arttırmaktadır. Đnsülin, glikoz
taşıyıcılarının (glikoz transport molekülleri, GLUT) hücre içi vezikül havuzundan hücre
yüzeyine devamlı hareketini sağlamaktadır. Çizgili kas ve yağ dokusunda insülin GLUT-4
yardımıyla transloke olur. Đnsülin bağlandıktan sonra, hormon reseptör kompleksi hücre
içine alınır. Hücre içinde, insülin lizozomlarda yıkılır. Reseptörlerde yıkılabilir fakat çoğu
hücre yüzeyine geri döner. Ancak ortamda yüksek insülin düzeyleri varlığında reseptör
yıkımı artar. Böylece yüzey reseptörlerinin sayısı azaltılır (down regülasyon)(39).
Đnsülinin glikoz metabolizması üzerine etkileri belirgin olarak üç dokuda gözlenir:
Karaciğer, iskelet kas dokusu ve yağ dokusu. Karaciğerde glikoneogenez ve glikojen
yıkımını inhibe ederek glikoz üretimini azaltır. Kas ve karaciğerde glikojen sentezini
arttırır. Kas ve yağ dokusunda, hücre membranlarındaki glikoz taşıyıcılarını arttırarak
glikoz alımını arttırır.
Đnsülin yağ dokusunda hormon duyarlı lipaz’ın aktivitesini inhibe ederek
dolaşımdaki yağ asitlerini azaltır. Đnsülin verilmesinden birkaç dakika sonra, yağ
14
dokusundan yağ asidi salınmasında belirgin düşme görülür. Çoğu dokuda aminoasitlerin
hücre içine girişini ve protein sentezini uyarır (37) .
Đnsülinin reseptörüne bağlanması ile gelişen en erken yanıt glikozun hücre içine
girişinin artmasıdır. Bu olay membran reseptörüne bağlandıktan sonra saniyeler içinde
olmaktadır. Đnsülinin neden olduğu enzimatik aktivite değişikleri ise dakikalar ve saatler
içinde meydana gelir (varolan proteinlerin fosforilasyon durumlarındaki değişiklikleri
gösterir). Đnsülin aynı zamanda bir çok enzimin miktarını da arttırır ve bunun için saatler
veya günler gereklidir(37-39).
Đnsülin başta karaciğer, böbrek ve çizgili kaslar olmak üzere yağ dokusu, monosit,
eritrosit, granülosit ve plasentada yıkılır. Pankreastan salındıktan sonra yaklaşık %50’si
hepatositlerde yıkılır. Böbreklerde glomerüllerden süzülür ve proksimal tubulusta
reabsorbsiyona uğrar. Tübulus hücrelerinde kısmen yıkılır. Đnsülinin hücre içinde
yıkımında başta “glutation insülin transhidrojenaz” olmak üzere birçok enzim rol alır(39).
2.8.2 Đnsülinin Endokrin Etkileri :
Đnsülin besin alımından sonra pankreastaki Langerhans adacıklarında bulunan beta
hücreleri tarafından salgılanır.Glikojenoliz ve glukoneogenezisi engelleyerek karaciğerden
glukoz çıkısını azaltarak ve özellikle çizgili kas hücrelerine ve adipoz dokuya glukoz
alınımını arttırarak glukoz homeostazını sağlar . Karaciğer ve yağ hücrelerinde yağ
sentezini arttırır. Kas ve yağ dokusunda bulunan trigliseridlerden sirkülasyona serbest yağ
asidi salınımını azaltır. Aynı zamanda güçlü bir anabolik hormondur.
2.8.3 Đnsülin Direnci :
Đnsülin direnci, normal konsantrasyondaki insülinin normalden daha az biyolojik
yanıt oluşturması glikoz kullanımını uyarma etkisinin azalmasıdır. Đn vivo ortamda, plazma
insülini belirli kan şekeri düzeyine göre bulunması gereken konsantrasyonun çok üzerinde
(hiperinsülinemi) ise insülin direncinden bahsedilir (40,41).
Metabolik açıdan ise insülin direnci insülinin hücre düzeyindeki metabolik olaylara
etkisinin veya insüline karşı hücre düzeyindeki normaldeki duyarlılığın azalması olarak
ifade edilebilir.
15
Klinik açıdan insülin direnci kişinin günlük metabolik faaliyetlerini optimal
düzeyde sürdürebilmesi için pankreas adacık sisteminin salgılamak zorunda olduğu insülin
miktarını aşan düzeyde insülin üretimi ve kullanımının zorunlu olduğu durum olarak ifade
edilebilir.
Normalde insülin karaciğerde glukoneogenezi ve glikojenolizi inhibe ederek
hepatik glikoz üretimini baskılar. Ayrıca glikozu kas ve yağ dokusu gibi periferik dokulara
taşıyarak burada ya glikojen depolanmasını ya da enerji üretmek üzere okside olmasını
sağlar.
Đnsülin direncinde insülinin karaciğer, kas ve yağ dokusundaki bu etkilerine karşın
direnç oluşarak hepatik glikoz supresyonu bozulur. Kas ve yağ dokusunda da insülin
aracılığı ile olan glikoz kullanımı azalır. Bu durumda insülin salgısının arttırılması ile
metabolik durum kompanse edilir. Böylelikle hipergliseminin önlenebilmesi için beta
hücreleri sürekli olarak insülin salgısını arttırır. Sonuçta normoglisemi sağlanırken insülin
düzeylerinde de normale oranla 1.5-2 kat yüksek bir seviye oluşur (42). Bu
hiperinsülinemik kompensasyon sürecindeki beta hücrelerinde başlangıçta herhangi bir
bozukluk yoktur. Fakat beta hücresinde fonksiyon kaybı başladığında insülin salgısı da
giderek azalmakta ve diyabet ortaya çıkmaktadır. Prospektif çalışmalar insülin direnci olan
bireylerde sonunda glikoz intoleransı veya insüline bağımlı olmayan diyabetin geliştiğini
göstermektedir.
Đnsülin direnci, Tip 2 diyabet ve obezitede sık görülmekle birlikte obez olmayan ve
normal oral glikoz tolerans testi (OGTT) olan sağlıklı bireylerin % 25’inde (42) ve
esansiyel hipertansiyonlu hastaların da % 25’inde saptanmıştır (43).
Đnsülin rezistansının iyi bir şekilde tanımlanmamış oluşu klinikte kullanımını
sınırlandırmaktadır (44). Đnsüline karşı duyarlılık, normal glikoz toleranslı ve görünürde
sağlıklı insanlarda bile çok geniş bir aralıkta dalgalanmaktadır (45). Ayrıca insülin
duyarlılığının önemli bir belirleyicisi olan vücut yağı olguların sadece üçte birinde insülin
direnci ile ilişkili bulunurken, intra abdominal yağ dokusu olguların büyük bir
çoğunluğunda insülin direnci ile ilişkili bulunmuştur. Birçok kalıtsal ve edinilmiş faktör
insülin duyarlılığını etkileyebilir (46).
16
Bunlardan bazıları örneğin cinsiyet kaçınılmazdır. Yine de bölgesel adipozite,
iskelet kası kitlesi ve fizik kondisyon durumu ile bağıntılı bazı faktörler modifiye
edilebilecek özelliklerdir.
Puberte ve gebelik (ikinci ve üçüncü trimestr) ile ilişkili hormonal değişmeler
insülin gereksiniminde sıklıkla önemli artışlara neden olurlar. Yaşlanmanın insülin
duyarlılığı üzerine etkisi tartışmalıdır(47).
2.8.4 Đnsülin Direncinin Patofizyolojisi :
Teorik olarak insülin direncine yol açan hücresel anormallik insülin üretimi,
insülinin reseptöre bağlanması veya intrasellüler sinyal iletimini kapsayan insülin sinyal
kaskadı basamaklarından herhangi birisinde olabilir.
Đnsülin molekülünü kodlayan gende meydana gelen mutasyon azalmış biyolojik
etkinliği olan anormal bir beta hücre ürünü sentezlenmesine neden olacaktır. Đnsülin
reseptörüne bağlanan bölgede meydana gelen tekli aminoasit değişimleri molekülün
reseptöre azalmış affinite ile bağlanmasına neden olarak biyolojik etkinliği azaltacaktır.
Đnsülin direnci ile ilgili kazanılmış defektlere bir örnek insülin antikorlarıdır. Bu durumda
antikorlar insülin ile kompleks oluşturarak hedef reseptörlere bağlanan insülin miktarını
azaltırlar.
Đnsülin direnci ile karşıt hormonların aşırı miktarda üretildiği durumlarla da sıkça
karşılaşılır. Akromegali, Cushing sendromu veya feokromositoma insülin etkisinde
azalma ile karakterizedir ve karbonhidrat metabolizması bozulmuştur.
Bunlar prereseptör defektler olup klinikte en sık rastlanan postreseptör defektlere
bağlı insülin direncidir. Bu durumda insülin bağlandıktan sonraki sinyal yollarında ya da
effektif glukoz transportunda bozukluk vardır.
Đnsülin direncinin hücresel düzeydeki nedenleri arasında üzerinde en fazla çalışılanı
defektif insülin bağımlı glukoz transportu ve kullanımıdır. Bu defektler kas ve karaciğerde
glikojen sentezinde azalma ile kendini gösterir. Hücresel glukoz metabolizmasında hız
kısıtlayıcı basamağın plazma membranından glukoz transportu olduğu göz önüne
alındığında GLUT-4 ön plana çıkmaktadır. Gen ekspresyonunda azalma, azalmış
17
fonksiyonel kapasite veya plazma membranına azalmış translokasyon, azalmış hücre içi
glukoz alınımına neden olabilir.
Đnsülin direnci gelişimde intrasellüler sinyal yolaklarında anormallikler olabileceği
düşünülmüşse de, insülin direncine neden olabilecek spesifik bir defekt henüz
gösterilememiştir. Buna karsın insülin direncinin moleküler defekti büyük olasılıkla
poligenik olup herhangi bir sinyal yolu defektinin rölatif etkisi kişiler arasında fark
göstermektedir. Sinyal transdüksiyonu yolaklarında izlenen pek çok hafif değişikliğin
additif etki ile insülin direncine neden olması da olasıdır.
Doku düzeyinde yapılan in vitro çalışmalarda insülinin hücre türüne göre değişen
vasküler korunma ya da zedelenmeye katkıda bulunan doğrudan etkileri olduğu
anlaşılmıştır.
Đnsülin direncine yol açan etkenler iki ana grupta incelenebilir:
a) Kalıtsal Faktörler
b) Edinsel Faktörler
a)Kalıtsal Faktörler
Đnsülin duyarlılığının belirleyicileri arasında genetik faktörler önemli bir yer
tutmakta ve sayıları her geçen gün artan çeşitli gen defektleri tespit edilmektedir (Tablo-1)
(48). Tip 2 DM’luların birinci derece yakınlarında insülin direncini belirleyen tek bir
otozomal kodominant genin olabileceği ileri sürülmüştür (49). Đnsülin reseptör genine ait
mutasyonların insülin direncinde önemli bir rolü gösterilememiştir. Bu mutasyonlar sadece
ağır insülin direnci sendromlarına neden olabilmektedir. Tip 2 DM’lu hastalarda reseptör
gen mutasyonları nadirdir. Son yıllarda insülin sinyalini ileten aracıları ve periferik glikoz
metabolizmasında rol alan enzimleri kodlayan bazı genler klonlanabilmiştir. Dolayısıyla
dikkatler glikoz taşıyıcısı-4 (GLUT-4), hekzokinaz-2, glikojen sentetaz gibi molekülleri
kodlayan genler üzerine çevrilmiştir. Genetik kökenli insülin direncinin en sık rastlanan
şekli glikojen sentetaz geni mutasyonu olmakla birlikte, glikoz taşıyıcı proteinlere ait gen
mutasyonlarına bağlı gelişen insülin direncinin nadir olduğu kabul edilmektedir. Đnsülin
reseptör substrat-1 (IRS-1) ve protein fosfataz- 1’in regülatör alt ünitelerini kodlayan
genlerin bazı mutasyonları Tip 2 DM ile ilişkili bulunmuştur. Bu tür defektlerin teorik
18
olarak Tip 2 DM’a yatkınlığın poligenik kalıtımsal özelliğine katkıda bulunmasına rağmen
etyolojik önemi tam olarak ortaya konulamamıştır.
Ayrıca yağ asidi bağlayan protein-2 (FABP-2) düzeyleri Tip 2 DM’un sık
görüldüğü Pima yerlilerinde insülin direnci ile ilişkili bulunmakla birlikte beyaz ırkta bu
ilişki saptanmamıştır. Lipoprotein lipaz geni lokalizasyonunda genetik varyasyon
olmasının insülin direnci sendromunun özellikleriyle ilişkisi gösterilmekle birlikte bu
gende mutasyonlar henüz tanımlanmamıştır.
Son yıllarda, insülin direncine yol açan önemli faktörlerden biri olan obezitenin de
genetik bir temeli olduğu düşünülmektedir. Halen insandaki obezitenin spesifik genetik
nedeni tam olarak bulunamamışsa da bu konudaki iki gelişme ilgi çekmeye başlamıştır.
Bunlardan birisi insandaki ob geni ve leptin bir diğeri ise lipoliz ve termogenezde önemli
rol oynayan ve Tip 2 DM ve obeziteye yatkınlık oluşturan beta-3 adrenerjik reseptör
genindeki mutasyondur (50). Ailesel geçiş özelliği Pima yerlileri, Meksika kökenli
Amerikalılar ve Kafkas ırkına mensup bireylerin birinci derece yakınlarıyla yapılan
çalışmalarda gösterilmiştir (51,52).
b) Edinsel Faktörler
Günümüz sanayileşmiş toplumlarında özellikle sağlıksız beslenme, sedanter yaşam
sekli ve obezite başta olmak üzere pek çok faktörün çeşitli mekanizmalarla insülin direnci
ve bununla ilişkili klinik tablolara zemin hazırladığı kabul edilmektedir.
Đnsülin direnci ile ilgili edinsel faktörler şu şekilde özetlenebilir(53).
Fizyolojik �edenler: 1) Puberte 2) Yaşlılık 3) Hamilelik 4) Uzun süreli yatak istirahati 5) Đlaçlar (Steroid, beta blokerler, diüretik, oral kontraseptif) Metabolik �edenler: 1) Tip 2 DM 2) Kontrolsüz Tip 1 DM 3) Diyabetik ketoasidoz 4) Ağır malnütrisyon
19
5) Obezite 6) Hiperürisemi 7) Aşırı alkol kullanımı 8) Dislipidemi 9) Đnsülin tedavisi sonrası gelişen hipoglisemi Endokrin �edenler 1) Tirotoksikoz 2) Hipotiroidi 3) Cushing sendromu 4) Feokromositoma 5) Akromegali 6) Polikistik over sendromu Endokrin Dışı �edenler 1) Esansiyel hipertansiyon 2) Kronik üremi 3) Kronik karaciğer yetmezliği 4) Romatoit artrit 5) Kronik kalp yetmezliği 6) Myotonik distrofiler 7) Neoplastik kaşeksi 8) Kronik inflamasyon 9) Travma 10) Yanık 11) Sepsis 12) Cerrahi 13) Sigara kullanımı 14) Enfeksiyonlar 15) Sedanter yaşam Eksperimental �edenler 1) Kısa süreli hiperglisemi 2) Kısa süreli hipoglisemi 3) Kısa süreli hiperinsülinemi 4) Kısa süreli hipoinsülinemi 5) Aşırı miktarda parenteral yağ infüzyonu 6) Aşırı miktarda parenteral aminoasit infüzyonu 7) Kontraregülatuar etkili ilaç/hormon infüzyonu 8) Asidoz 2.8.5 Đnsülin direncinde rol alan gen defektleri : 1. Anormal beta hücre ürünleri (Hatalı insülin veya proinsülin yapımı) a) Değişik yapıda insülin molekülleri
20
b) Proinsülinin insüline dönüşümünde hatalar 2. Hekzokinaz (Glikokinaz) gen defektleri a) Enzimi kodlayan genlerde hata: GCK (7p; MODY -2) b) Hepatosit nükleer faktör (HNF) gen polimorfizmi i . HNF-4 alfa (20q; MODY-1) ii. HNF-1alfa (12q; MODY-3) 3. Đnsülin reseptör kompleksini kodlayan genlerde polimorfizm 4. Glikoz taşıyıcılarına ait moleküler biyolojik hatalar 5. Glikojen sentetaz geni mutasyonu 6. Glukagon reseptör geni mutasyonu 7. Lipid metabolizması bozukluğu ve obezite ile ilgili gen hataları a) Đntestinal yağ asidi bağlayan protein (IFABP-2) mutasyonu b) Beta-3 adrenerjik reseptör gen defekti c) Leptin ve reseptörü defektleri d) Nöropeptid Y e) Tümör nekrozis faktör- alfa (TNF-α) 8. Mitokondriyal DNA hastalıkları Đnsülin direncine neden olan mekanizmalar başlıca 4 grupta toplanabilir: 1. Prereseptör nedenler:Anormal insülin ve insülin antikorları, kan akım bozukluğu. 2. Reseptöre ait nedenler: Azalmış reseptör sayısı ve affinitesi 3. Post reseptör nedenler: Anormal sinyal iletimi ve fosforilasyon 4. GLUT 4’ün azalması
2.8.6 Kas ve Yağ Dokusunda Đnsülin Direnci :
Kas ve yağ doku hücrelerinde saptanan insüline bağlı glikoz taşınmasındaki
bozukluk, insüline bağlı glikojen sentezindeki azalmada suçlanmıştır(46). Yağ hücresinde
GLUT-4 ekspresyonu, bozulmuş glikoz toleransı, tip 2 diyabet ve obezitede azalmıştır. Kas
hücresinde ise GLUT-4 ekspresyonu azalmamış olup, GLUT-4’ü taşıyan veziküllerin
plazma membranına translokasyonunda ve füzyonunda bozukluk vardır. (54)
Đnsülinin reseptörüne bağlanması, intrinsik tirozin kinaz aktivasyonuna neden
olur(42). Tip 2 DM’li hastalarda tirozin kinaz aktivitesi % 50 oranında azalmıştır(55).
Đnsan insülin reseptörünün, ekson 11’i taşıyan izoform B tipinin iskelet kasında artmış
ekspresyonunu, hiperglisemi ve hiperinsülinemi ile pozitif korelasyon göstermiş olup, iki
izoformun hedef dokulardaki kısmi artışının, insülin direncine katkıda bulunabileceği öne
sürülmüştür. Đzoform B, obez nondiyabetik veya tip 2 diyabetiklerde, nonobezlerle
karşılaştırıldığında, yağ dokusu ve iskelet kasında daha fazla bulunur. Đzoform B’nin
artmış ekspresyonu, beden-kitle indeksi, açlık glisemisi ve açlık insülin düzeyleri ile
koreledir(54).
21
Đnsülin direncinde, kas ve yağ dokusunda, insülinin reseptörüne bağlanmasında,
reseptör fosforilasyonu, tirozin kinaz aktivitesi ve IRS fosforilasyonunda azalma olur(56).
Fosfotirozin fosfataz (PTPaz), insülin reseptör ve substratlarının
defosforilasyonuyla insülin sinyalini engeller. Kas dokusunda PTPaz aktivitesi, tip 2 DM’li
hastalarda artmış olup, insülin reseptörü ve IRS fosforilasyonunu negatif olarak
düzenler(57).
2.8.7 Karaciğerde Đnsülin Direnci :
Đnsülinin karaciğer glikoz üretimi üzerindeki direk etkisine dair kanıtlar, kas ve yağ
dokuda insülin reseptörü bloke edilen ve karaciğerde normal insülin sinyalizasyonu olan
fare modellerinden elde edilmiştir. Bozulmuş glikoz toleransına rağmen bu modellerde
diyabet gelişmemiş olup, aşikar diyabet için hepatik insülin direncinin gerekliliğine dikkat
çekilmiştir(58). Karaciğerde, insülin direncinde artmış glukoneogenez ve/veya
glikojenoliz ile beraber, karaciğerin glikoz alımında bozukluk söz konusudur.
Đnsülinin, glikoneojenik prekürsörler, serbest yağ asitleri ve glukagonu baskılayarak
hepatik glikoz üretimini baskıladığı ve tip 2 diyabetlilerde açlık hiperglisemisi gelişiminin,
hepatik glikoz üretimindeki artıştan kaynaklandığı bilinmektedir. Karaciğerde insülin etkisi
engellenirse ağır bir glikoz intoleransı ve insülinin kan şekerini düşürücü etkisine karşı
direnç gelişecektir. Kronik hiperinsülinemi, karaciğerde IRS-2 ekspresyonunda azalma
sonucunda artmış glikoneogenez ve trigliserid üretimine neden olur(59).
2.8.9 Beyinde Đnsülin Direnci :
Glikozun dolaşımdan serebral hücre içine geçişi GLUT-1’lerle olur ve insülinden
bağımsızdır. GLUT-1’ler kan beyin bariyerinde mikrodamarlarda yerleşmiştir(60).
Hipotalamus ve diğer bazı özel beyin bölgeleri, insüline duyarlı GLUT-4’leri eksprese
ederler. Bunların harabiyeti, diyetle indüklenen insülin direnci ve gıda alımını
arttırmıştır(57)
22
2.8.10 Beta Hücresinde Đnsülin Direnci :
Periferik insülin direnci, metabolik sendromda erken ve temel sorun olsa bile,
hiperglisemiyi belirleyen faktör, ß -hücresinin yeterliliğidir. ß -hücresinde bir anormallik
yok ise, insülin direnci hiperinsülinemi ile aşılacak ve hiperglisemi gelişmeyecektir. ß-
hücre fonksiyonunda yetersizlik başladığında, glikoz tolerans bozukluğu da başlar. ß -
hücre insülin reseptör gen ablasyonu yapılan farelerde, ß -hücre fonksiyonlarında ilerleyici
bozulma ve tip 2 diyabettekine benzer insülin sekresyon bozukluğu ortaya çıkar. Bunun
glukokinaz enzim ekspresyonundaki bozukluktan kaynaklandığı düşünülmektedir(59).
2.9 Đ�SÜLĐ� DĐRE�CĐ�Đ� ÖLÇÜLMESĐ
Bugün insülin direncini ölçmek amacıyla birçok araştırmacılar tarafından dolaysız
ya da dolaylı olarak birçok yöntem geliştirilmiştir. Bunlardan en yaygın olarak
kullanılanlarını kısaca şöyle özetleyebiliriz:
2.9.1 Đndirekt Metodlar : Đnsülin direncinin kalitatif değerlendirilmesi: -Açlık insülin düzeyi -Açlık insülin/glisemi oranı -Açlık insülin/C-peptid oranı -OGTT de 1. saat insülindüzeyi -OGTT de 1. saat insülin/glisemi oranı
2.9.2 Direkt Metodlar :
Đnsülin direncinin kantitatif değerlendirilmesi: Đnsülin Direncini ve Sekresyonunu Birlikte Ölçen Metodlar - Homeastasis model assesment (HOMA) - Continuous infusion of glucose with model assestment (CIGMA) - Minimal model (sık aralıklı IVGTT) - Hiperglisemik klemp
23
Sadece Đnsülin Direncini Ölçen Metodlar - Öglisemik hiperinsülinemik klemp - Đnsülin tolerans testi
2.9.3 Đnsülin Direncinin Đndirekt Ölçümü
Açlık Đnsülin Düzeyleri
Son yıllarda yapılan gözlemler, açlık insülin düzeyinin de tek başına insülin
direncini doğruya yakın olarak yansıtabileceğini göstermektedir. Normal glikoz toleranslı
bireylerde, açlık insülin düzeyi 13mU/ml’ den büyük olanların %74’ünde; 18 mU/ml’ den
büyük olanların da tümünde insülin direnci saptanmıştır.
Đnsülin, Glikoz ve C-Peptid Oranlarına Göre Đnsülin Direnci
Klinikte, pratik günlük kullanımda, geniş vaka gruplarını içeren toplum
çalışmalarında, hastalardan elde edilen açlık insülin, c peptid ve glikoz değerlerini
birbirleri ile oranlayarak, insülin direnci varlığı hakkında fikir edinilebilir. Oranlar,
periferik insülin direnci ölçümünde, altın standart olan hiperinsülinemik öglisemik klemp
testi ile karşılaştırıldıklarında güçlü bir korelasyon gösterirler (p<0.01).
Đnsülin (açlık)/glisemi (açlık) oranı > 22 veya
Glisemi (mg/dl)/ insülin (mU/ml) oranı< 6 veya
Đnsülin (açlık) / C- peptid (açlık) oranı > 0.1
bulunması, hastada periferik insülin direnci olduğunu göstermektedir.
OGTT’de 1. Saat Đnsülin Düzeyi
Normal bireylerde OGTT’de, glikoz verilmesinden 1 saat sonra insülin düzeyi 80
mU/ml’nin altındadır. Bunun üzerindeki insülin değerleri insülin direncini gösterir.
Đnsülin tolerans testi
Đnsülinin ĐV verilmesini izleyerek lineer olarak azalan glisemi düzeyi, insülin
duyarlılığını yansıtır. 12 saat açlık sonrası, bazal kan örneği alınıp, 0.05 – 0,1 IU/kg
24
dozunda, kısa etkili insülin ĐV verildikten sonra 0, 3, 6, 9, 12 ve 15. dakikalarda alınan
glikoz değerlerinden glikoz yarılanma zamanı (t ½), Least Square Analysis yöntemi ile
bulunur.
2.9.4 Đnsülin Direncinin Direkt Ölçümü :
Homeostazis Model Assesment (HOMA)
Bireyden alınan, glisemi ve insülinemi değerlerinin kullanımı ile, beta hücre
sekresyon fonksiyonunu ve insülin direncini değerlendirebilen, özellikle geniş hasta
populasyonlarını pratik bir şekilde inceleme imkanı sağlayabilen bir testtir.
10 saat mutlak açlık sonrası, alınan kan örneğinde glikoz mmol/litre, insülin
mU/ml, C-peptid mmol/litre birimlerine dönüştürülerek yapılan hesaplamalarda, beta hücre
fonksiyonlarında azalma (% B) ve insülin direnci (R) hakkında bir bilgi verir. HOMA,
HECT ile normal bireylerde ve diyabetik hastalarda güçlü korelasyon gösterir. Testin en
önemli dezavantajı, varyasyon katsayısının yüksek oluşudur.
Kantitatif Đnsulin Duyarlılığı Kontrol Đndeksi (Quantitative Insulin Sensitivity
Check Index (QUICKI)
HOMA’ya benzer şekilde normoglisemik ve hiperglisemik kişilerde uygulanabilir.
Kantitatif insülin duyarlılığı kontrol indeksi (QUICKI), Katz ve arkadaşları tarafından
bildirilen formüle dayanarak QUICKI =1/ log açlık insülin (mU/l) +log açlık glisemi
(mg/dl) hesaplanır. Birçok araştırmacı QUICKI’nın insülin duyarlılığını tanımlamada
HOMA’dan daha üstün olduğunu düşünmesine rağmen her iki sonuç birbirleri ile iyi
şekilde koreledir(61).
Glikozun Sürekli Đnfüzyon Modeli (CIGMA)
Hem glikoz intoleransı, insülin rezistansı, hem de beta hücre fonksiyonları
hakkında bilgi veren bir testtir. Kan örneklerinin alınacağı ven kanı arteriyelize edilir
(60°C sıcaklıktaki sıvı olmayan ortamda, 30 dakika bekletilerek). Diğer koldan, 5 mg/ideal
kilo dozunda glikoz infüzyonu başlatılır. Testin 50, 55, ve 60. dakikalarında kan örnekleri
alınır. Bu üç değerin ortalamasından elde edilen rakamlar, (glikoz, mmol/l’ ye; insülin,
25
mU/ml’ e; C-peptid, mmol/l’ ye dönüştürülerek), hastanın beta hücre fonksiyonunu, insülin
direncini değerlendirmek amacıyla kullanılır. CIGMA ile HECT arasında oldukça güçlü
bir korelasyon vardır(62).
Minimal Model (Sık Aralıklı ĐVGTT)
Đntavenöz glikoz tolerans testi yapılarak elde edilen, glikoz ve insülin (veya C-
peptid) değerlerinden, glikoz duyarlılığını saptayabilen bir testtir. 08.00’de 10 saatlik açlık
sonrası başlatılır. -15,-10,-5,-1 ve 0.dakikalarda kan örnekleri alındıktan sonra
2,3,4,5,7,8,10,12,14,16,19,22,24,25,27,30,40,50,60,70,80,90,100,120, 160 ve 180.
dakikalarda kan örnekleri tekrar alınır.
Bergman ve ark. tarafından geliştirilen bir bilgisayar programı (MINMOD)
yardımıyla glikoz duyarlılığı ve beta hücre fonksiyonları hakkında bilgi edinilir.
Minimal model, daha az invaziv oluşu, yapılımı için çok kompleks donanım ve özel
eğitim görmüş kişi gerektirmemesi, test sonuçlarının oldukça duyarlı olması nedeniyle
özellikle bilimsel çalışmalarda yaygın kullanılan değerli bir testtir.
Öglisemik Hiperinsülinemik Klemp
Periferik insülin direncini belirlemede “altın standart” olarak kabul edilir. Testin
temel prensibi hiperinsülinemik bir ortam yaratarak, bu ortamda normoglisemi sağlamak
amacıyla verilen glikozun kullanılma hızını saptamaya dayanır. Diğer testlerde olduğu gibi
10 saatlik açlık sonrası teste başlanır. Eğer hasta insülin kullanıyorsa 24 saat öncesinden
orta etkili insülinler kesilir. Normoglisemi insülin infüzyonu ile sağlanır. Testten 2 saat
sonra infüzyona son verilir. Kan örneklerinin alınacağı ven, arteriyalize edilir. Bu damara
retrograd yönde 18-20 numara musluklu anjiokat takılır. Diğer damardan hem insülin, hem
de glikoz infüzyonu yapılacak şekilde sistem hazırlanır ve testin ilk 10 dakikasında 127.6
mU/m²’den başlayıp 1 dakikalık azalan periyodlar halinde 40 mU/ml dozunda sabit
kalacak şekilde insülin infüzyonu başlatılır. Testin 4. dakikasında glikoz infüzyonu 2
mg/kg/dk hızında başlatılır. 10.dakikadan sonra test bitimine kadar insülin hızı sabit kalır,
ancak 5-10 dakikalık peryodlarla hastadan glisemi ölçümü yapılarak normoglisemi
sağlanacak şekilde glikoz infüzyon miktarı gerektiğinde değiştirilir. Test süresi 120-180
dakikadır. Normal bireylerde glikoz kullanım hızı 4.7-8.8 mg/kg/dk olarak bulunmuştur.
Periferik insülin rezistansı olan bireylerde glikoz kullanım hızı azalmış olarak bulunur.
26
Đnvaziv, özel ekipman ve bu konuda deneyimli kişilerin varlığı gerektiğinden,
rutinde değil, araştırma amacıyla kullanılan çok değerli bir testtir (62).
Hiperglisemik Klemp
Hasta, HECT’de olduğu gibi teste hazırlanır. Glisemi düzeyini, 210 mg/dl
düzeyinin üzerine çıkarabilmek amacıyla, testin ilk dakikasında, 9,622 mg/m dozunda hızlı
glikoz infüzyonu yapılır. Daha sonra 5–10 dakika aralarla alınan, arteriyelize edilmiş
venöz kan örneğinde saptanan glisemi değerini, bu düzeyde tutabilmek amacıyla verilecek
glikoz infüzyon dozları, yeniden belirlenir. Bu test de nisbeten invaziv ve pahalı bir testtir
ve pek yaygın değildir.
27
3. MATERYAL ve METOD
Çalışmaya Ocak-Haziran 2008 döneminde Đstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi
Hepatoloji Polikliniğinde kronik hepatit C tanısı alan ve ilaç kullanmayan 58 hasta ile 42
kontrol grubu olgusu alındı. Her iki grupta da DM’li olgular dışlandı. DM olmayan
hastalar daha önceden DM öyküsü olmayan ve açlık kan şekeri <100 mg/dl olan hastalar
olarak tanımlandı.
Tüm hastaların başvuru anında bel ve kalça çevresi, boy ve kiloları ölçüldü ve BMI
hesaplandı Ayrıca hastaların insülin direnci ile ilişkilendirmek üzere yaş ve cinsiyetleri,
insülin değeri, açlık kan şekeri, total kolesterol, LDL ve HDL kolesterol, trigliserid
değerleri ölçüldü ve kaydedildi.
Đnsülin direnci HOMA-IR ve QUICKI metodları ile değerlendirildi.
HOMA-IR: açlık insülin (mU/ml)x açlık glukoz (mmol/l) / 22.5 formülü ile
hesaplandı.2.2’nin üzerindeki değerler insülin direnci açısından anlamlı kabul edildi.
QUICKI: 1 / log açlık insülin (mU/ml) + log açlık glukoz (mg/dl) formülü ile
hesaplandı.0.320’nin altındaki değerler insülin direnci açısından anlamlı kabul edildi.
Tüm biyokimyasal değerlendirmeler Đstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi
Biyokimya Laboratuarında yapıldı. Hastaların başvuru anında kan örnekleri antekübital
venden travmatize edilmeden alındı.
Plazma insülin seviyeleri Roche E170 cihazında elektrokemoluminesans
immunassay (ECLIA) yöntemiyle çalışıldı. Normal sınırları 2.6-24.9 µU/ml idi. Kan
şekeri, total kolesterol, HDL kolesterol, LDL kolesterol ve trigiserid Abbott Aeroset 2.0
otoanalizöründe çalışıldı.
Serolojik göstergelerden anti-HCV antikoru Triturus mikroelisa cihazı ile, HCV-
RNA Robogene ekstraksiyon kiti ile (Roboscreen,Gearmany) işlemlenerek real time PCR
(gerçek zamanlı PCR) (AIPRISM 7700 Applied Biosystems, Foster City, CA) ile çalışıldı.
28
3.1 Đstatistiksel Çalışmalar
Gruplar arasındaki karşılaştırmalar student’s t, Mann Whitney u ve ki-kare testi ile
analiz edildi. Đnsülin direnci parametreleri ile antropometrik ölçümler, hemogram değerleri
ve biyokimyasal değerler arasındaki ilişki Pearson korelasyon analizi ile araştırıldı. p
değeri 0.05’den küçük olanlar anlamlı olarak kabul edildi.
29
4. BULGULAR
Çalışmaya ilaç tedavisi altında olmayan 58 Kronik Hepatit C olgusu ile 42 kontrol
grubu olgusu alındı. Çalışma grubunda kadın oranı %70.7, kontrol grubunda ise %73.8
olarak bulundu. Gruplar arasında cinsiyet dağılımı bakımından anlamlı bir farklılık yoktur.
p>0.05
Tablo 1. Gruplar arası yaş dağılımı
Çalışma grubu Kontrol grubu toplam
n % n % n % Ki-kare p
CI�SIYET
Erkek 17 29,3 11 26,2 28 28,0
Kadın 41 70,7 31 73,8 72 72,0 0,11 0,732
Çalışma grubununun yaş ortalaması 53.9±9.2, kontrol grubunda ise 49.3±10.9
olarak bulundu. Gruplar arasında yaş ortalaması bakımından anlamlı bir farklılık yoktur.
p>0.05
Grupların antropometrik değerleri incelendiğinde gruplar arasında boy, kilo, BMI,
bel ve kalça çevresi ortalamaları bakımından anlamlı bir farklılık bulunmamıştır.p>0.05
Tablo 2. Gruplar arası antropometrik ölçümlerin karşılaştırılması
Çalışma grubu Kontrol grubu
Ortalama SS Ortalama SS p
YAŞ (yıl) 53,89 9,24 49,25 10,94 ,052
BOY (cm) 162,07 8,76 162,24 8,58 ,924
KILO (kg) 79,91 14,37 78,00 15,11 ,524
BMI (kg/m2) 30,4822 5,5144 29,7024 5,8485 ,500
BELÇEVRE(cm)
94,86 11,68 91,21 15,20 ,180
KALÇA (cm)
109,33 11,14 106,71 16,28 ,344
30
Grupların lipid profilleri incelendiğinde, her iki grubun ortalama değerleri normal
sınırlar içerisindeydi. Gruplar arasında trigliserid, T.kolesterol, HDL, LDL ve VLDL
değerleri ortalamaları bakımından anlamlı bir farklılık bulunmamıştır. p>0.05
Tablo 3. Gruplar arası lipid profili
Çalışma grubu Kontrol grubu
Ortalama SS Ortalama SS p
Trigliserid
(mg/dl)
125,89 56,83 125,29 51,43 ,957
TKOL (mg/dl)
194,69 39,65 206,29 51,18 ,205
HDL (mg/dl) 50,36 12,52 50,05 14,39 ,908
LDL (mg/dl) 118,69 34,17 130,79 42,69 ,119
VLDL (mg/dl)
25,98 11,40 25,69 11,15 ,901
Gruplar arasında üre, CRP, Fibrinojen, Kreatinin, ürik asit GGT ve LDH düzeyleri
ortalamaları bakımından anlamlı bir farklılık bulunmamıştır.p>0.05
Çalışma grubunda ALT ve AST değerleri Kontrol grubuna göre anlamlı derecede
daha yüksektir. p<0.05
31
Tablo 4. Gruplar arası biyokimyasal parametreler
Çalışma grubu Kontrol grubu
Ortalama SS Ortalama SS p
ÜRE (mg/dl) 29,02 8,86 28,38 8,55 ,721
CRP (mg/l) ,25 ,20 ,33 ,27 ,077
Fibrinojen (g/dl)
298,16 70,29 322,98 60,48 ,072
Kreatinin (mg/dl)
,88 ,15 ,90 ,19 ,558
ALT (U/l) 31,61 28,92 21,81 11,53 ,041*
AST (U/l) 30,53 26,02 21,67 8,95 ,037*
ÜASIT (mg/dl)
4,54 1,50 4,19 1,02 ,205
GGT (U/l) 35,04 36,03 23,50 14,58 ,053
LDH (U/l) 196,68 39,55 184,79 38,49 ,138
Gruplar arasında Açlık kan şekeri düzeyleri bakımından anlamlı bir farklılık
bulunmamıştır.p>0.05
Buna karşılık çalışma grubunda insülin ve HOMA değerleri Kontrol grubuna göre
anlamlı derecede daha yüksektir. p<0.01
Kontrol grubunda QUICKI değerleri çalışma grubuna göre anlamlı derecede daha
yüksektir. p<0.01
Gruplar arasında C-peptid düzeyleri bakımından anlamlı bir farklılık
bulunmamıştır. p>0.05
32
Tablo 5. Gruplar arası insülin direnci parametreleri
Çalışma grubu Kontrol grubu
Ortalama SS Ortalama SS p
AKS (mg/dl) 97,43 12,60 94,90 10,22 ,288
INSÜLIN (mU/ml)
14,17 9,00 9,39 4,26 ,002**
HOMA (U) 3,49 2,36 2,23 1,15 ,002**
CPEPTID (ng/ml)
3,02 1,21 2,84 1,77 ,552
QUICKI (U) ,33 ,03 ,35 ,02 ,006**
(mg/dl)Kontrol grubuÇalışma grubu
Açl
ık k
an
şe
keri
140
120
100
80
60
40
GRAFĐK 1. Gruplar arası açlık kan şekeri
33
Kontrol grubuÇalışma grubu
İnsü
lin
30
25
20
15
10
5
0
(mU/ml) GRAFĐK 2. Gruplar arası insülin düzeyleri
Kontrol grubuÇalışma grubu
C-p
ep
tit
6
5
4
3
2
1
0
(ng/ml) GRAFĐK 3. Gruplar arası c-peptid düzeyleri
34
Kontrol grubuÇalışma grubu
HO
MA
-IR
6
5
4
3
2
1
0
(ünite) GRAFĐK 4. Gruplar arası HOMA-IR değerleri
Kontrol grubuÇalışma grubu
QU
ICK
I
,4
,3
,2
(ünite) GRAFĐK 5. Gruplar arası QUICKI değerleri
35
Çalışma grubunda HOMA-IR değerleri normal sınırlar üzerinde olanların oranı
%72.4 iken kontrol grubunda bu oran %47.6 olarak bulunmuştur. Aralarındaki bu fark
istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur. p<0.05
QUICKI düzeyleri araştırıldığında çalışma grubunda normal sınırların altında
olanların oranı %39.7 iken Kontrol grubunda bu oran %7.1 olarak bulunmuştur.
Aralarındaki bu fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur.p<00.5
Tablo 6. Gruplara göre HOMA-IR ile QUICKI değerleri karşılaştırılması
Çalışma grubu Kontrol grubu toplam
n % n % n % Ki-kare p
HOMA-IR
Normal 16 27,6 22 52,4 38 38,0
2.2< 42 72,4 20 47,6 62 62,0 6,35 0,012*
QUICKI
Normal 35 60,3 39 92,9 74 74,0
<0,32 23 39,7 3 7,1 26 26,0 13,38 0,000***
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Normal 2.2<
Çalışma grubu
Kontrol grubu
%
GRAFĐK 6. Gruplar arası HOMA-IR oranları
36
0
20
40
60
80
100
Normal <0,32
Çalışma grubu
Kontrol grubu
%
GRAFĐK 7. Gruplar arası QUICKI oranları
Tablo7. Gruplar arası açlık kan şekeri değerine göre antropometrik ölçümler
AKS Toplam Çalışma grubu Kontrol grubu
(mg/dl) r p r p r p
YAŞ (yıl) ,281 ,007*** ,252 ,063 ,319 ,058
BOY (cm) ,007 ,944 ,083 ,542 -,118 ,455
KILO (kg) ,289 ,004** ,244 ,068 ,355 ,021*
BMI (kg/m2) ,301 ,002** ,195 ,147 ,462 ,002**
BELÇEVRE (cm)
,344 ,000*** ,290 ,029* ,416 ,006**
KALÇA (cm)
,238 ,018* ,143 ,287 ,353 ,022*
Tüm olgular birlikte değerlendirildiğinde açlık kan şekeri ile yaş, kilo, boy, BMI,
Bel ve kalça çevresi arasında zayıf derecede pozitif korelasyon vardı. Sırasıyla r=0.28
p<0.01, r=0.29 p<0.01, r=0.30 p<0.01, r=0.34 p<0.001 ve r=0.24 p<0.05
Çalışma grubunda ise açlık kan şekeri ile yalnızca bel çevresi arasında zayıf
derecede pozitif korelasyon vardı. r=0.29 p<0.05 diğer parametreler arasında anlamlı bir
korelasyon yoktu.
Kontrol grubunda ise açlık kan şekeri ile kilo, boy, BMI, bel ve kalça çevresi
arasında zayıf derecede pozitif korelasyon vardı. Sırasıyla r=0.35 p<0.05, r=0.46 p<0.01,
r=0.42 p<0.01, r=0.35 p<0.05
37
Tablo 8. Gruplar arası açlık kan şekerine göre lipid profili
AKS Toplam Çalışma grubu Kontrol grubu
(mg/dl) r p r p r p
Trigliserit (mg/dl)
,222 ,028* ,311 ,019* ,054 ,737
TKOL (mg/dl)
,121 ,231 ,125 ,351 ,161 ,309
HDL (mg/dl)
-,050 ,624 -,107 ,423 ,031 ,848
LDL (mg/dl) ,116 ,251 ,106 ,428 ,182 ,247
VLDL (mg/dl)
,193 ,060 ,309 ,023* ,013 ,933
Tüm olgular birlikte değerlendirildiğinde açlık kan şekeri ile trigliserid düzeyleri
arasında zayıf derecede pozitif korelasyon vardı. r=0.22 p<0.05 diğer parametreler arasında
anlamlı bir korelasyon yoktu.
Çalışma grubunda ise açlık kan şekeri ile Trigliserid ve VLDL düzeyleri arasında
zayıf derecede pozitif korelasyon vardı. r=0.31 p<0.05 diğer parametreler arasında anlamlı
bir korelasyon yoktu.
Kontrol grubunda ise açlık kan şekeri ile diğer parametreler arasında anlamlı bir
korelasyon yoktu.
38
Tablo 9. Gruplar arası açlık kan şekerine göre biyokimyasal parametreler
AKS Toplam Çalışma grubu Kontrol grubu
(mg/dl) r p r p r p
ÜRE (mg/dl)
,239 ,017 ,280 ,035* ,163 ,301
CRP (mg/l) ,074 ,471 ,226 ,090 -,024 ,883
Fibrinojen (g/dl)
,045 ,660 ,057 ,679 ,075 ,642
Kreatinin (mg/dl)
,139 ,171 ,263 ,048* ,001 ,995
ALT (U/l) ,202 ,045** ,157 ,242 ,351 ,023*
AST(U/l) ,145 ,152 ,095 ,480 ,329 ,033*
C-PEPTID (ng/ml)
,120 ,236 ,314 ,016* -,108 ,494
ÜRĐKASIT (mg/dl)
,276 ,006** ,386 ,003** -,058 ,728
GGT (U/l) ,183 ,071 ,106 ,436 ,458 ,002**
LDH (U/l)) ,177 ,080 ,051 ,708 ,355 ,021*
Tüm olgular birlikte değerlendirildiğinde açlık kan şekeri ile ALT ve ürik asit
düzeyleri arasında zayıf derecede pozitif korelasyon vardı. Sırasıyla r=0.20 p<0.05 r=0.28
p<0.01 diğer parametreler arasında anlamlı bir korelasyon yoktu.
Çalışma grubunda ise açlık kan şekeri ile üre, kreatinin, C-Peptid ve ürik asit
düzeyleri arasında zayıf derecede pozitif korelasyon vardı. r=0.28 p<0.05, r=0.26 p<0.05,
r=0.31 p<0.05, r=0.38 p<0.01 diğer parametreler arasında anlamlı bir korelasyon yoktu.
Kontrol grubunda ise açlık kan şekeri ile ALT, AST, GGT, LDH düzeyleri
arasında zayıf derecede pozitif korelasyon vardı. r=0.35 p<0.05, r=0.33 p<0.05, r=0.46
p<0.01, r=0.35 p<0.05diğer parametreler arasında anlamlı bir korelasyon yoktu.
39
Tablo 10. Gruplar arası insülin düzeyine göre antropometrik ölçümler
INSÜLIN Toplam Çalışma grubu Kontrol grubu
(mU/ml) r p r p r p
YAŞ (yıl) ,188 ,075 ,052 ,704 ,367 ,028
BOY (cm) -,064 ,531 -,062 ,646 -,080 ,615
KILO (kg) ,223 ,027* ,145 ,282 ,444 ,003**
BMI (kg/m2) ,257 ,010** ,187 ,164 ,469 ,002**
BELÇEVRE
(cm)
,331 ,001*** ,233 ,081 ,585 ,000***
KALÇA (cm)
,262 ,009** ,160 ,236 ,525 ,000***
Tüm olgular birlikte değerlendirildiğinde insülin düzeyi ile kilo, BMI, bel ve kalça
çevresi arasında zayıf derecede pozitif korelasyon vardı. Sırasıyla r=0.22 p<0.05, r=0.26
p<0.01, r=0.33 p<0.001 ve r=0.26 p<0.01
Çalışma grubunda ise insülin düzeyi ile parametreler arasında anlamlı bir
korelasyon yoktu.
Kontrol grubunda ise insülin ile kilo ve BMI arasında zayıf derecede pozitif
korelasyon, bel ve kalça çevresi arasında orta derecede pozitif korelasyon vardı. Sırasıyla
r=0.44 p<0.01, r=0.47 p<0.01, r=0.59 p<0.001, r=0.53 p<0.05
.
40
Tablo 11. Gruplar arası insülin düzeyine göre lipid profili
INSÜLIN Toplam Çalışma grubu Kontrol grubu
(mU/ml) r p r p r p
Trigliserid (mg/dl)
,120 ,238 ,150 ,266 ,063 ,697
TKOL (mg/dl)
-,061 ,546 -,070 ,602 ,075 ,638
HDL (mg/dl)
-,109 ,278 -,090 ,501 -,227 ,149
LDL (mg/dl) -,067 ,508 -,091 ,496 ,140 ,376
VLDL (mg/dl)
,109 ,291 ,118 ,397 ,113 ,477
Çalışma ve kontrol grubunda insülin düzeyleri ile lipid profili düzeyleri arasında
anlamlı bir korelasyon yoktu.
Tablo 12. Gruplar arası insülin düzeyine göre biyokimyasal parametreler
INSÜLIN Toplam Çalışma grubu Kontrol grubu
(mU/ml) r p r p r p
ÜRE (mg/dl)
,057 ,572 -,062 ,646 ,392 ,010*
CRP (mg/l) ,041 ,691 ,128 ,342 ,260 ,105
Fibrinojen (g/dl)
-,026 ,802 -,006 ,965 ,171 ,286
Kreatinin (mg/dl)
,118 ,245 ,172 ,202 ,131 ,409
ALT (U/l) ,094 ,354 ,025 ,856 ,100 ,528
AST (U/l) ,103 ,311 ,052 ,703 -,038 ,810
C-PEPTĐD (ng/ml)
,370 ,000** ,653 ,000*** -,035 ,826
ÜRĐKASIT (mg/dl)
,250 ,013* ,197 ,138 ,358 ,025*
GGT (U/l) ,181 ,075 ,100 ,464 ,338 ,029*
LDH (U7/) ,083 ,415 ,021 ,875 ,091 ,566
41
Tüm olgular birlikte değerlendirildiğinde insülin düzeyleri ile C- peptid ve ürik asit
düzeyleri arasında zayıf derecede pozitif korelasyon vardı. Sırasıyla r=0.37 p<0.001 r=0.25
p<0.05 ; diğer parametreler arasında anlamlı bir korelasyon yoktu.
Çalışma grubunda ise insülin düzeyleri ile C-Peptid düzeyleri arasında orta
derecede pozitif korelasyon vardı. r=0.65 p<0.001; diğer parametreler arasında anlamlı bir
korelasyon yoktu.
Kontrol grubunda ise insülin düzeyleri ile üre, ürik asit ve GGT düzeyleri arasında
zayıf derecede pozitif korelasyon vardı. r=0.39 p<0.05, r=0.36 p<0.05, r=0.34 p<0.05;diğer
parametreler arasında anlamlı bir korelasyon yoktu.
Tablo 13. Gruplar arası HOMA-IR ye göre antropometrik ölçümler
HOMA-IR Toplam Çalışma grubu Kontrol grubu
(ünite) r p r p r p
YAŞ (yıl) ,208 ,048* ,089 ,517 ,349 ,037*
BOY (cm) -,054 ,598 -,047 ,729 -,079 ,621
KILO (kg) ,248 ,013* ,168 ,212 ,470 ,002**
BMI (kg/m2) ,278 ,005** ,199 ,138 ,505 ,001***
BELÇEVRE (cm)
,350 ,000** ,251 ,060 ,606 ,000***
KALÇA (cm)
,269 ,007** ,155 ,250 ,545 ,000***
Tüm olgular birlikte değerlendirildiğinde HOMA IR ile yaş, kilo, BMI, bel ve
kalça çevresi arasında zayıf derecede pozitif korelasyon vardı. Sırasıyla r=0.21 p<0.05,
r=0.25 p<0.05, r=0.28 p<0.01, r=0.35 p<0.001 ve r=0.27 p<0.01
Çalışma grubunda ise HOMA-IR ile parametreler arasında anlamlı bir korelasyon
yoktu.
Kontrol grubunda ise HOMA-IR ile yaş ve kilo arasında zayıf derecede pozitif
korelasyon, BMI, Bel ve kalça çevresi arasında orta derecede pozitif korelasyon vardı.
42
vardı. Sırasıyla r=0.35 p<0.05, r=0.47 p<0.01, r=0.51 p<0.001, r=0.61 p<0.001, r=0.55
p<0.05
. Tablo 14. Gruplar arası HOMA-IR ye göre lipid profili
HOMA Toplam Çalışma grubu Kontrol grubu
(ünite) r p r p r p
Trigliserid (mg/dl)
,149 ,144 ,197 ,142 ,042 ,794
TKOL (mg/dl)
-,039 ,700 -,040 ,763 ,090 ,572
HDL (mg/dl)
-,118 ,244 -,113 ,400 -,198 ,208
LDL (mg/dl) -,042 ,679 -,059 ,658 ,159 ,314
VLDL (mg/dl)
,132 ,201 ,165 ,233 ,073 ,644
Tablo 15. Gruplar arası HOMA-IR ye göre biyokimyasal değerler
HOMA Toplam Çalışma grubu Kontrol grubu
(ünite) r p r p r p
ÜRE (mg/dl)
,089 ,379 -,010 ,943 ,366 ,017*
CRP (mg/l) ,053 ,609 ,166 ,216 ,215 ,184
Fibrinojen (g/dl)
-,016 ,879 ,013 ,925 ,148 ,354
Kreatinin (mg/dl)
,122 ,229 ,193 ,150 ,095 ,551
ALT (U/l) ,114 ,259 ,042 ,759 ,161 ,308
AST (U/l) ,107 ,290 ,052 ,699 ,011 ,944
C-PEPTID (ng/ml)
,378 ,000** ,666 ,000*** -,023 ,887
ÜRĐKASĐT (mg/dl)
,289 ,004** ,258 ,051 ,308 ,056
GGT (U/l) ,195 ,054 ,109 ,425 ,399 ,009**
LDH (U/l) ,091 ,370 ,018 ,895 ,136 ,392
43
Tüm olgular birlikte değerlendirildiğinde HOMA-IR değerleri ile C-peptid ve ürik
asit düzeyleri arasında zayıf derecede pozitif korelasyon vardı. Sırasıyla r=0.38 p<0.001
r=0.29 p<0.01 diğer parametreler arasında anlamlı bir korelasyon yoktu.
Çalışma grubunda ise HOMA IR değerleri ile C-Peptid düzeyleri arasında orta
derecede pozitif korelasyon vardı. r=0.66 p<0.001 diğer parametreler arasında anlamlı bir
korelasyon yoktu.
Kontrol grubunda ise HOMA-IR değerleri ile üre ve GGT düzeyleri arasında zayıf
derecede pozitif korelasyon vardı. r=0.36 p<0.05, r=0.39 p<0.05diğer parametreler
arasında anlamlı bir korelasyon yoktu.
Tablo 16. Gruplar arası QUICKI ye göre antropometrik ölçümler
QUICKI Toplam Çalışma grubu Kontrol grubu
(ünite) r p r p r P
YAŞ (yıl) -,356 ,001 -,225 ,098 -,456 ,005**
BOY (cm) ,088 ,386 ,003 ,982 ,229 ,145
KILO (cm) -,353 ,000 -,318 ,016* -,401 ,008**
BMI (kg/m2) -,405 ,000 -,330 ,012* -,517 ,000***
BELÇEVRE (cm)
-,463 ,000 -,389 ,003** -,544 ,000***
KALÇA (cm)
-,372 ,000 -,289 ,029* -,471 ,002**
Tüm olgular birlikte değerlendirildiğinde HOMA-IR ile yaş, kilo, BMI, bel ve
kalça çevresi arasında zayıf derecede pozitif korelasyon vardı. Sırasıyla r=-0.36 p<0.001,
r=-0.35 p<0.001, r=-0.40 p<0.001, r=-0.46 p<0.001 ve r=-0.37 p<0.001
Çalışma grubunda ise HOMA-IR ile kilo, BMI, bel ve kalça çevresi arasında zayıf
derecede pozitif korelasyon vardı. Sırasıyla r=-0.31 p<0.05, r=-0.33 p<0.05, r=-0.39
p<0.01, r=-0.29 p<0.05
Kontrol grubunda ise HOMA-IR ile yaş kilo ve kalça çevresi arasında zayıf
derecede pozitif korelasyon, BMI ve bel çevresi arasında orta derecede pozitif korelasyon
vardı. Sırasıyla r=-0.46 p<0.01, r=-0.40 p<0.01, r=-0.52 p<0.001, r=0.54 p<0.001, r=0.47 p<0.05
44
Tablo 17. Gruplara arası QUICKI ye göre lipid profili
QUICKI Toplam Çalışma grubu Kontrol grubu
(ünite) r p r p r p
Trigliserid (mg/dl)
-,191 ,060 -,233 ,081 -,131 ,414
TKOL (mg/dl)
,004 ,967 ,069 ,608 -,163 ,303
HDL (mg/dl)
,128 ,204 ,157 ,241 ,112 ,481
LDL (mg/dl) ,015 ,882 ,095 ,480 -,194 ,218
VLDL (mg/dl)
-,193 ,059 -,220 ,110 -,165 ,296
Çalışma ve kontrol grubunda QUICKI değerleri ile lipid profili değerleri arasında
anlamlı bir korelasyon yoktu.
Tablo 18. Gruplar arası QUICKI ye göre biyokimyasal değerler
QUICKI Toplam Çalışma grubu Kontrol grubu
(ünite) r p r p r p
ÜRE (mg/dl)
-,230 ,022* -,108 ,425 -,433 ,004**
CRP (mg/l) -,129 ,208 -,215 ,109 -,270 ,092
Fibrinojen (g/dl)
-,029 ,779 -,012 ,928 -,221 ,165
Kreatinin (mg/dl)
-,171 ,091 -,259 ,051 -,122 ,440
ALT (U/l) -,179 ,077 -,128 ,344 -,174 ,271
AST (U/l) -,182 ,071 -,151 ,261 -,096 ,544
C-PEPTID (ng/ml)
-,129 ,202 -,526 ,000*** ,211 ,212
ÜRĐKASIT (mg/dl)
-,343 ,001*** -,331 ,011* -,311 ,054
GGT (U/l) -,229 ,023* -,159 ,242 -,339 ,028*
LDH (U/l) -,231 ,022* -,178 ,184 -,225 ,152
45
Tüm olgular birlikte değerlendirildiğinde QUICKI değerleri ile üre, GGT, LDH ve
ürik asit düzeyleri arasında zayıf derecede pozitif korelasyon vardı. Sırasıyla r=-0.23
p<0.05 r=-0.34 p<0.001 r=-0.23 p<0.05 r=-0.23 p<0.005 diğer parametreler arasında
anlamlı bir korelasyon yoktu.
Çalışma grubunda ise QUICKI değerleri ile C-Peptid ve ürik asit düzeyleri
arasında orta derecede pozitif korelasyon vardı. r=-0.53 p<0.001 r=-0.33 p<0.05 diğer
parametreler arasında anlamlı bir korelasyon yoktu.
Kontrol grubunda ise QUICKI değerleri ile üre ve GGT düzeyleri arasında zayıf
derecede pozitif korelasyon vardı. r=0.43 p<0.001, r=0.34 p<0.05diğer parametreler
arasında anlamlı bir korelasyon yoktu.
HOMA IR
1086420
Bel ç
evr
esi
130
120
110
100
90
80
70
60
Kontrol grubu
Çalışma grubu
(cm) GRAFĐK 8. HOMA-IR ile bel çevresi ilişkisi (ünite)
46
QUICKI
,50,45,40,35,30,25,20
Bel ç
evr
esi
130
120
110
100
90
80
70
60
Kontrol grubu
Çalışma grubu
GRAFĐK 9. QUICKI ile bel çevresi ilişkisi
47
TARTIŞMA
Hepatit C virüsünün (HCV) 1989 yılında bulunmasından sonra, dikkatler kronik
HCV infeksiyonu ile bunu takiben gelişen diyabet arasındaki ilişkinin üzerinde
toplanmıştır. HCV’nin karaciğer üzerindeki başlıca etkileri, inflamasyon, siroz gelişimine
öncülük eden yavaş seyirli karaciğer fibroz ve karsinom gelişmesidir. Günümüzde, HCV
infeksiyonu lipid metabolizması, oksidatif stres, mitokondriyal fonksiyon, gen ekspresyonu
ve uyarı yolaklarını etkileyen sistemik bir infeksiyon olarak tanımlanmaktadır. HCV
infeksiyonu bulunan hastaların yaklaşık %38’inde hastalık süresince en az bir
ekstrahepatik belirti gelişmektedir .
HCV infeksiyonu ile diyabet arasındaki ilişki 1994’ten bu yana birçok çalışmada
bildirilmiştir(63-65).
Ortaya konulan deliller, HCV’nin diyabet gelişimine neden olduğunu
göstermektedir(63-66).
Kronik viral hepatiti bulunan 1117 hastanın, retrospektif analizinde, HCV
infeksiyonu bulunan hastalardaki diyabet oranı, hepatit B virüs (HBV) infeksiyonu
bulunanlara kıyasla, anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur (%21’e karşın %12)). Aynı
rapora dahil edilen farklı bir vaka- kontrol çalışmasında, HCV infeksiyonu prevalansı,
diyabeti bulunan bireylerde sağlıklı kontrollerden anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur
(%4.2’ye karşın %1.6)(67).
Amerika Birleşik Devletleri (A.B.D.)’nin geniş kapsamlı Ulusal Sağlık ve
Beslenme Araştırmasında [(National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES
III 1988–1994)], 40 yaş ve daha üzerindeki HCV pozitif kişilerde diyabet için düzeltilmiş
odds oranı 3.8 bulunmuştur(68). Hepatit C infeksiyonu olup siroz bulunmayan hastaların
çok değişkenli analizinde, odds oranının 4.3 bulunması, HCV infeksiyonu ile diyabet
arasındaki ilişkinin siroz gelişiminden bağımsız olduğunu akla getirmektedir(69). En son
yapılan prospektif, kesitsel bir çalışmada, HCV pozitif hastalar ile karşılaştırma yapılan
kontrollerdeki diyabet prevalansı, sırasıyla, %14.5 ve %7.3 olarak bildirilmiştir (70-71).
48
HCV infeksiyonunun interferon tedavisi ile eradike edilmesi sonrası glukoz intoleransının
düzeldiğini bildiren az sayıda çalışma mevcuttur (72-73).
Kr. hepatit C enfeksiyonu ile insulin direnci birbiriyle ilişkilidir. Đnsülin direncinin
gelişiminde konak ve viral faktörler birlikte önemli rol oynamaktadır. Ancak Kr.hepatit B
lerde bu çok net değildir.
M.Enjoji ve arkadaşları non alkolik yağlı karaciğer hastalığı, kronik hepatit C ve
diğer karaciğer hastalığı olan 3 grupta yaptıkları çalışmada insülin direnci sıklığının diğer
karaciğer hastalığı olan gruba göre Hepatit C ve NAYKH olgularda anlamlı derecede daha
fazla olduğunu göstermişlerdir(74).
Maeno ve ark. kronik HCV hepatiti olan 131 hastada 75 gr oral glukoz tolerans testi
ile insülin direncini ve ß hücre fonksiyonlarını değerlendirmişler ve kronik HCV hepatiti
olan hastaların %27,5’inde (36/131) glukoz intoleransı tesbit etmişler ve HOMA-IR
değerlerini yüksek bulmuşlardır (75).
Eguchi ve arkadaşları 87 kronik hepatit C’li hasta ve 125 NAYKH hastada insulin
direnci ve visceral yağ birikimi ilişkisini araştırmışlardır. Sonuç olarak HOMA-IR ve
QUICKI indeksini vissereal yağ birikimi ile anlamlı bulmuşlardır. Ve kronik hepatit C
enfeksiyonunun özellikle visseral obeziteli olgularda, insülin direnci için risk faktörü
olduğunu ortaya koymuşlardır(76).
Kronik hepatit C’li olgularda tip 2 diabet gelişimi ve bozulmuş glukoz toleransı
gelişimi riski olduğu kadar bu olgularda antiviral tedaviye yanıtsızlık riski artmaktadır.
C.Giordino ve arkadaşları ise 202 hastayı izledikleri çalışmada insülin direncinin antiviral
tedaviyi etkilemediğini ifade etmişlerdir(77).
Cua ve arkadaşaları 346 diabeti olmayan ve tedavi altında olmayan kronik hepatit
C’li hastalarda insulin direncinin karaciğer fibrozisi ve yağlanmasında anahtar rol
oynadığını öne sürmüşlerdir. Bu etkinin karaciğer hasarının ciddiyeti ve genotipten
bağımsız olarak insulin direncinin kronik hepatit C’li hastalarda fibrosis için bağımsız risk
olduğunu ortaya koymuşlardır(79).
Okanoue ve ark. haftada 3 kez 6-10 MÜ alfa interferon verdikleri 987 kronik hepatit
C’li hastanın 5’inde DM, 6’sında hipotiroidi, 12’sinde hipertiroidi geliştiğini
bildirmişlerdir (80).
49
Öncül ve ark. kronik HCV infeksiyonlu hastalarda serum insülin seviyelerini
kontrol hastalarına kıyasla yüksek bulmuşlardır (81).
Genel populasyonda Hepatit C seropozitifliği ile karotis arter plak oluşumu
bağımsız olarak birbiriyle ilişkilidir. Đnsülin direncinin de aterosklerozis için bir risk
faktörü olduğu bilinmektedir. FU Adam ve arkadaşları 37 HCV(+) ve 30 HCV(-)
karaciğer hastalığı olan hastalarda yaptıkları çalışmada iki grup arasında insulin direnci ve
damar elastikiyeti bakımından anlamlı bir fark bulamamışlardır(82).
Metabolik faktörler kronik hepatit C’ nin doğal seyrini etkileyebilmektedir. Đnsülin
direnci karaciğer yağlanmasında etkili olabilmektedir. S.Petta ve arkadaşları 201 genotip 1
HCV(+) olguda antropometrik ve metabolik ölçümler ile karaciğer biyopsi ilişkini
değerlendirmişler ve fibrozis ile ilişkili bulmuşlardır(83).
Literatürde kronik hepatit C pozitifliğin insülin direncine yol açtığına ilişkin çok
sayıda çalışma vardır(84,85).
Zein ve ark. (2005)’nın çalışmasına göre, interferon ile tedavi edilmemiş HCV
infeksiyonlu hastalarda histolojik olarak ilerlemiş karaciğer hastalığı, diyabet/bozulmuş
açlık glukozu gelişimini belirlemektedir. Aile öyküsünün, obezite gibi diğer konvansiyonel
faktörlerden bağımsız olan tek belirleyici olduğu da bildirilmiştir. Bu durum HCV ile
indüklenen diyabetin kendine özgü çok etkenli bir patogenezi bulunduğunu
düşündürmektedir(70).
Hepatit C nedeniyle karaciğer nakli yapılan hastalarda, diğer nedenlerle karaciğer
nakli yapılanlara kıyasla, nakil sonrası diyabet gelişimi açısından daha yüksek risk altında
görünmektedirler(86,87) Nakil öncesinde Hepatit C pozitif olan ve nakil sonrası karaciğer
fonksiyonları düzelen hastalarda bile, başka bir karaciğer hastalığı nedeniyle nakil
yapılanlara kıyasla diyabet insidansi daha yüksektir (88). Bigam ve ark. karaciğer
yetmezliği nedeniyle nakil yapılan hastalar arasında, nakil öncesinde Hepatit C pozitif olan
hastalardaki diyabet prevalansının (%29), nakil öncesinde hepaitit B (%6) ve kolestatik
karaciğer hastalığı (%4) bulunanlara kıyasla anlamlı olarak daha yüksek olduğunu
bildirmişlerdir(86). Nakilden 1 yıl sonraki diyabet prevalansı, sırasıyla, %37, %10 ve %5
idi. Nakil sonrası steroid kullanımı insülin direncini arttırabilmektedir. Ancak, birinci yıl
kullanılan steroidin kümülatif dozu, HCV grubunda, kolestatik karaciğer hastalığı grubuna
50
kıyasla anlamlı olarak daha düşüktü. HCV grubunda, 5 yıl sonraki diyabet prevalansı %41
idi(86).
A.B.D. Renal Veri Sistemi (The United States Renal Data System-USRDS)
verilerine göre, HCV infeksiyonu, nakil sonrası diyabet gelişimi açısından bir risk faktörü
olarak tanımlanmaktadır (89,90). HCV infeksiyonu ile nakil sonrası diyabet gelişim
riskinin artması arasındaki özellikle de tacrolimus ile tedavi edilenlerde görülen ilişki
ilginçtir. Nakil öncesinde diyabet bulunmayan hastalarda, Bloom ve ark.nın (2002) yaptığı
retrospektif bir çalışmada, transplantasyon öncesi HCV pozitif hastalardaki renal transplant
sonrası diyabet insidensi %39.4 iken, HCV negatif olanlarda bu oran %9.8 olarak rapor
edilmiştir(89).
Abbott ve arkadaşları HCV pozitif vericiden nakil yapılan böbrek alıcılarında nakil
sonrası diyabet gelişiminin %50 daha yüksek olduğunu tespit etmişlerdir(91). Yapılan ön
çalışmalarda, insan immün yetmezlik virüsü (human immunodeficiency virus--HIV) ile
birlikte HCV infeksiyonu bulunan hastaların diyabet gelişimi açısından daha yüksek risk
altında oldukları ileri sürülmüştür. Proteaz inhibitörlerinin kullanımının glukoz intoleransı
gelişiminde sorumlu oldukları bildirilmektedir. Artmış olan diyabet prevalansının, HIV’in
kendisine mi, yoksa proteaz inhibitörlerinin kullanımına mı bağlı olduğu henüz tam olarak
netlik kazanmamıştır.
Kronik HCV infeksiyonu bulunan hastalarda hepatik lipid ve karbonhidrat
mekanizmasında değişiklikler sıklıkla gözlenmektedir.
Hepatik steatoz, HCV infeksiyonlu hastaların yaklaşık olarak %50’sinde gözlenir
ve HCV genotip 3, steatoz ile en sık ilişkili olan tiptir (92).
Đnsülin direnci HCV’nin neden olduğu steatozun bir sonucu olabilir. Hücre içinde
yağ birikimi insülin direncini indükler ve diyabeti başlatır. Hücre içi trigliserid miktarının
azaltılması insülin duyarlılığını düzeltir (93). Ayrıca, hepatik steatoz, olasılıkla da
hiperinsülinemi interferonun etkisine direnç oluşturduğundan dolayı, anti-HCV tedavisine
alınan cevabı azaltır. Çünkü hiperinsülinemi, interferonun etkisini azaltabilir (94).
HCV infeksiyonu ile ilişkili birçok immun bozukluğun var olması, tip 1 diyabette
gözlenen ve pankreas adacık hücre yıkımına yol açabilen antikorların (anti- insülin, anti-
adacık hücresi, anti- glutamik asit dekarboksilaz antikoru), HCV tarafından indüklenmesi
51
olasılığını düşündürmektedir. Ancak, HCV infeksiyonlu hastalarda yüksek otoantikor
insidensinin bildirildiği bir çalışma henüz mevcut değildir (95).
Akbar ve ark. HCV hastalarında tip II DM’nin HBV hastalarına nazaran daha sık
olduğunu bildirmişlerdir (96).Yapılan bir çalışmada insülin reseptörü ile ilişkili insülin
reseptör substratda (IRS-1) postreseptör düzeyinde bir defekt olduğu, fosfaditil inositol 3
kinaz (PI3 kinaz) sinyalizasyonun bozulduğu ve buna bağlı olarak tip 2 DM gelişme
riskinin arttığı ifade edilmektedir (97).
A.Uludağ ve arkadaşları tedavi sonrası 45 hastanın 16’sında glukoz intoleransı
saptamışlar ve bu 16 hastadan 7 tanesinde diabetik patern bulmuşlardır. Sonuç olarak
kronik HCV hepatitli hastalarda yaygın olarak kullanılmakta olan Peg-IFN + ribavirin
kombinasyon tedavisinin glukoz toleransına olan olumsuz etkilerini ortaya koymaktadır.
Interferon tedavisi planlanan hastaların tedavi öncesi ve tedavi sırasında açlık kan şekeri ve
OGTT değerlerinin yakından takibi önemlidir. IFN tedavisi ile DM gelişebileceği, oral
antidiabetik kullanan hastalarda ise insulin tedavisine gerek duyulabileceği akılda
tutulmalıdır(98).
Đnsülin rezistansı ölçümü için öglisemik hiperinsülinemik klemp testi altın
standarttır. Fakat uygulaması zor, zaman alıcı ve maliyeti yüksek bir testtir. Bu yüzden
sınırlı sayıda hastada yapılabilmektedir.
Bu nedenle, biz çalışmamızda uygulaması kolay olan ve öglisemik
hiperinsülinemik klemp testi ile korelasyon gösteren HOMA-IR testini kullandık. HOMA-
IR testinde insülin rezistansı açısından sınır değer standardize edilmemiştir. Gökçel ve ark.
yaptıkları çalışmada HOMA-IR testinde 2,2’ nin insülin rezistansı varlığı için alt sınır
değer olduğunu ve bu değerin cinsiyet farkı gözetmediğini göstermişlerdir (99). Buradan
hareketle biz de çalışmamızda HOMA-IR değeri > 2,2 olan vakaları insülin rezistansı var
olarak kabul ettik.
Araştırmamızda insülin direnci HOMA-IR’ye göre Kronik Hepatit C olgularında
%72.4, kontrol grubunda ise %47.6, QUICKI indekse göre ise Kronik Hepatit C
olgularında %39.7, kontrol grubunda ise %7.1 olarak bulunmuştur. Her iki yönteme göre
de aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur.
Araştırmamızda, kronik Hepatit C li olgularda ALT, AST değerleri kontrol grubuna
göre anlamlı olarak yüksekti. Bu, kronik Hepatit C kliniği ile uyumludur.
52
Araştırmamızda, kronik Hepatit C li olgularda HOMA-IR ile bel çevresi, BMI
arasında pozitif korelasyon bulunmuştur. Bu durum literatürle uyumludur.
Đnsülin düzeyleri, HOMA-IR ve QUICKI indeks değerleri ortalaması da kontrol
grubuna göre anlamlı derecede yüksek bulunması literatürle uyumludur.
Sonuç olarak Kr.Hepatit C’ li olgularda diabete ve insülin direncine olan meyil
anlamlıdır. Kronik hepatit C’ nin ilaçlı veya ilaçsız takibinde hasta bu bakımdan da
izlenmeli ve tedavisi yapılmalıdır.
53
6. SO�UÇLAR
Çalışmaya ilaç tedavisi altında olmayan 58 Kr.Hepatit C olgusu ile 42 kontrol
grubu olgusu alındı. Çalışma grubunda kadın oranı %70.7, kontrol grubunda ise %73.8
olarak bulundu. Gruplar arasında cinsiyet dağılımı bakımından anlamlı bir farklılık
yoktur.p>0.05
Çalışma grubununun yaş ortalaması 53.9±9.2, kontrol grubunda ise 49.3±10.9
olarak bulundu. Gruplar arasında yaş ortalaması bakımından anlamlı bir farklılık
yoktur.p>0.05
Grupların antropometrik değerleri incelendiğinde gruplar arasında antropometrik
ölçümler, lipid profilleri ortalamaları, açlık kan şekeri, üre, CRP, fibrinojen, kreatinin, ürik
asit , GGT ve LDH düzeyleri bakımından anlamlı bir farklılık bulunmamıştır.p>0.05
Çalışma grubunda ALT ve AST değerleri kontrol grubuna göre anlamlı derecede
daha yüksektir. p<0.05
Çalışma grubunda insülin ve HOMA değerleri kontrol grubuna göre anlamlı
derecede daha yüksektir. p<0.01
Kontrol grubunda QUICKI değerleri çalışma grubuna göre anlamlı derecede daha
yüksektir. p<0.01
Gruplar arasında C-peptid düzeyleri bakımından anlamlı bir farklılık
bulunmamıştır.p>0.05
Çalışma grubunda HOMA-IR değerleri normal sınırlar üzerinde olanların oranı
%72.4 iken kontrol grubunda bu oran %47.6 olarak bulunmuştur. Aralarındaki bu fark
istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur. p<0.05
54
QUICKI düzeyleri araştırıldığında çalışma grubunda normal sınırların altında
olanların oranı %39.7 iken kontrol grubunda bu oran %7.1 olarak bulunmuştur. Aralarındaki
bu fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur. p<0.001
Tüm olgular birlikte değerlendirildiğinde HOMA-IR ile yaş, kilo, BMI, Bel ve kalça
çevresi arasında zayıf derecede pozitif korelasyon vardı. Sırasıyla r=0.21 p<0.05, r=0.25
p<0.05, r=0.28 p<0.01, r=0.35 p<0.001 ve r=0.27 p<0.01
Tüm olgular birlikte değerlendirildiğinde HOMA-IR değerleri ile C peptid ve ürik asit
düzeyleri arasında zayıf derecede pozitif korelasyon vardı. Sırasıyla r=0.38 p<0.001 r=0.29
p<0.01 diğer parametreler arasında anlamlı bir korelasyon yoktu.
Tüm olgular birlikte değerlendirildiğinde HOMA-IR ile yaş, kilo, BMI, Bel ve kalça
çevresi arasında zayıf derecede pozitif korelasyon vardı. Sırasıyla r=-0.36 p<0.001, r=-0.35
p<0.001, r=-0.40 p<0.001, r=-0.46 p<0.001 ve r=-0.37 p<0.001
Çalışma ve kontrol grubunda QUICKI değerleri ile lipid profili değerleri arasında
anlamlı bir korelasyon yoktu.
Tüm olgular birlikte değerlendirildiğinde QUICKI değerleri ile üre, GGT, LDH ve
ürik asit düzeyleri arasında zayıf derecede pozitif korelasyon vardı. Sırasıyla r=-0.23 p<0.05
r=-0.34 p<0.001 r=-0.23 p<0.05 r=-0.23 p<0.005 diğer parametreler arasında anlamlı bir
korelasyon yoktu.
55
ÖZET
Bu çalışmanın amacı, ilaç almayan kronik hepatit C olguları ile kontrol grubu
arasında insülin direnci parametrelerinin araştırılması ve insülin direnci parametrelerinin
antropometrik ve laboratuar sonuçları ile ilişkisinin araştırılmasıdır.
Çalışmaya Ocak-Haziran 2008 döneminde Đstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi
Hepatoloji Polikliniğinde kronik hepatit C tanısı ile izlenen ve ilaç kullanmayan 58 hasta
alınmıştır. Kontrol grubu olarak 42 hasta alınmıştır. Her iki grupta da DM’li olgular
dışlanmıştır. DM olmayan hastalar daha önceden DM öyküsü olmayan ve açlık kan şekeri
<110 mg/dl olan hastalar olarak tanımlanmıştır.
Tüm hastaların başvuru anında bel, kalça çevresi, boy, kiloları ve BMI ölçümleri
alınmıştır. Ayrıca hastaların insülin direnci ile ilişkilendirmek üzere yaş ve cinsiyetleri,
insülin değeri, açlık kan şekeri, total kolesterol, LDL ve HDL kolesterol, trigliserid değerleri
ölçülmüştür.
Gruplar arasındaki karşılaştırmalarda student’s t, Mann Whitney u ve ki-kare testi
kullanılarak analiz yapılmıştır. Đnsülin direnci parametreleri ile antropometrik ölçümler ve
biyokimyasal değerler arasındaki ilişki Pearson korelasyon analizi ile araştırılmıştır. p değeri
0.05’den küçük olanlar anlamlı olarak kabul edilmiştir.
Çalışmaya ilaç tedavisi altında olmayan 58 Kronik Hepatit C olgusu ile 42 kontrol
grubu olgusu alınmıştır. Çalışma grubunda kadın oranı %70.7, kontrol grubunda ise %73.8
olarak bulunmuştur. Çalışma grubununun yaş ortalaması 53.9±9.2, kontrol grubunda ise
49.3±10.9 olarak bulunmuştur. Gruplar arasında yaş ve cinsiyet dağılımı bakımından anlamlı
bir farklılık yoktur. p>0.05
Çalışma grubunda insülin ve HOMA-IR değerleri kontrol grubuna göre anlamlı
derecede daha yüksektir. p<0.01
Kontrol grubunda QUICKI değerleri çalışma grubuna göre anlamlı derecede daha
yüksektir. p<0.01
56
Gruplar arasında C-peptid düzeyleri bakımından anlamlı bir farklılık bulunmamıştır.
p>0.05
Araştırmamızda insülin direnci HOMA-IR’ye göre Kronik Hepatit C olgularında
%72.4, kontrol grubunda ise %47.6; QUICKI indekse göre ise Kronik Hepatit C olgularında
%39.7, kontrol grubunda ise %7.1 olarak bulunmuştur. Her iki yönteme göre de aradaki fark
istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur.
Đnsülin düzeyleri, HOMA-IR ve QUICKI indeks değerlerinin çalışma grubunda,
kontrol grubuna göre anlamlı derecede yüksek bulunması literatürle uyumludur.
Sonuç olarak Kronik Hepatit C’li olgularda diabete ve insülin direncine olan meyil
anlamlıdır. Kronik hepatit C nin ilaçlı veya ilaçsız takibinde hasta bu bakımdan da
izlenmelidir.
57
SUMMARY
The aim of this study is to search the insuline resistance parameters between the
control group and chronic hepatit C patients who do not take medicine; and to search the
connection of insuline resistance parameters with antropometric and laboratory results.
58 patients who had been followed with chronic hepatit C diagnosis but did not take
medicine in the Hepathology Clinics of Đstanbul Education and Research Hospital were
included this study in the period January-June 2008. As the control group, 42 patients were
taken. In both groups, patients with DM were excluded.Non diabetic patients were defined as
the ones who had not have DM story before and the ones with fasting blood sugar <110
mg/dl.
Waist, hip circumference, height and BMI measures of all the patients were recorded.
Morover, ages and genders, insuline value, fasting blood sugar, total cholesterol, LDL and
HDL cholesterol and triglyceride values of the patients were recoded in order to associate
with their insuline resistances.
Statistical analysis between the groups were performed by using student’s t, Mann
Whitney and ki-square test. Relations between insuline resistance parameters and
antropometric measures and biochemical values were investigated by Pearson corrolation
analysis. Those having a p value less than 0.05 were accepted as significant.
For this study, 58 chronical hepatit C patients without any medication and 42 control
groups were considered. Woman ratio was found as % 70.7 in the study group and %73.8 in
the control group. Average age of the study group was found as 53.9±9.2 and that of control
group was found as 49.3±10.9. There is not a difference between the groups by means of age
and gender.p>0.05
Insulin and HOMA-IR values are significantly higher in the study group with respect
to the control group. p<0.01
QUICKI values are higher in the control group with respect to the study group.
p<0.01
No meaningful difference was found between the groups concerning the C-peptid
levels. p>0.05
58
In our research, insulin resistance was found as %72.4 in the study group and %47.6
in the control groups according to HOMA-IR; that was found %39.7 in the study groups and
%7.1 in the control group with QUICKI index. The difference was found as statistically
significant for both methods.
It is concordant with the literature that the insulin levels, HOMA-IR and QUICKI
index values are higher in the study group with respect to the control group.
As a conclusion, the tendency for the diabetes and insulin resistance in the patients
with chronic hepatit C is important. In the follow up of chronic hepatit C with or without
medicine, the patient should be observed from this point of view too.
59
7. KAY�AKLAR
1. Manns MP, Mc Hatchison JG, Gordon SL et al. Peginterferon alpha 2b plus ribavirin
compared with interferon alpha 2b plus nbavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: A
randomised trial. Lancet 2001; 358-958-965
2. Hunter SJ, Garvey WT. Đnsulin action and insulin resistance: Diseases involving defects in
insulin receptors, signal transduction and the glucose transport effector system. Am J Med
1998; 105: 331-345.
3.Bjorntorp P: Neuroendocrine perturbations as a cause of insulin resistance. Diabetes Metab
Res Rev 1999; 15(6): 427-41.
4. Bjorntorp P, Rosmond R: Neuroendocrine abnormalities in visceral obesity. Int J Obes
Relat Metab Disord 2000; 24(2): 80-5.
5. Ökten A, Türkoğlu S, Akkız H, Şentürk H. HCV enfeksiyonu. Tekeli E, Balık Đ. (Eds)
Viral Hepatit 2003; 184-226.
6. Philippe Merle, Christian Trepo: Treatment of extrahepatic diseases caused by hepatitis B
end hepatitis C Viruses. Viral Hepatitis 3rd ed: Howard Thomas, Stanley Lemon, Arie
Zuckerman. Blackwell Publishing 2005; Chapter 51: 780-782.
7. Kokoğlu OF, Geyik MF, Ucmak H, .Aslan S. Ayaz C. Hosoğlu S. Diyarbakır Đlinde Kan
Donorlerinde HbsAg ve HCV Prevalansı. Viral Hepatit Dergisi 2003 cilt 8 sayı:l s:56-58
8. David L,Thomas MD.HepatitisC EpidemicOuandories. Clin Liver Dis 2001;5(4):225-32
9. Shukla DD ve ark. Evaluation of complete genome sequences and sequences of individual
gene products fort he calssification of hepatitis C viruses. Arch Virol. 1995; 140: 1747-61.
10. Shimuzu Y ve ark. Hepatitis C virus: detection of intracellular virus particles by electron
microscopy. Hepatology 1996; 23: 205-9.
11. Reed KE, Rice CM. Molecular charecterization of hepatitis C virus ‘Reesink HW (Ed) :
Hepatitis C virus, 2. edition. Basel Karger , 1998 ;1-37.
12. Bartholomeusz A, Thompson P. Flaviviridae polymerase and RNA replication. J Viral
Hepat 1999; 6: 261-70.
13. Clark B. Molecular virology of hepatitis C virus. J Gen Virol 1997; 78: 2397-410.
60
14. Pradat P, Trepo C. HCV: Epidemiology modes of transmission and prevention of spread.
Bailliere’s Clin Gastroenterol 2000; 20: 201-10.
15. Thomas DL. Hepatitis C. Epidemiologic quandaries. Clin Liver Dis 2001; 4: 955-68.
16. Yenen OS ve ark. Damariçi uyusturucu bagımlılarında HBsAg, anti-HBc, anti-HCV, anti-
HTLV-1, HIV ½ arastırması. Klimik Dergisi 1993; 6: 35-6.
17. Ackerman Z ve ark. Intrafamilial transmission of hepatitis C virus: a systamatic review. J
Viral Hepat 2000; 7: 93-103.
18. Cerny A, Chisari FV. Pathogenesis of chronic hepatitis C: immunological features of
hepatic injury and viral persistence. Hepatology 1999; 30: 595-601.
19. R.C.L.Booth Chronic hepatitis C: the virus, its discovery and the natural history of the
disease. Journal of Viral Hepatitis 1998; 5, 213-222.
20. Jules L, Dienstag, Kurt J, Isselbacher. Kronik Viral Hepatitler. Harrison Đç Hastalıkları
Prensipleri.Ed: Braunwald E, Fauci A. Nobel kitabevi 15. baskı 2001; 1742-1751.
21. Hoofnagle JH. Course and outcome of hepatitis C. Hepatology 2002; 36(5 suppl 1):S21–
S29.
22. Farci P, Alter HJ, Shimoda A, et al. Hepatitis C virus–associated fulminant hepatic failure.
N Engl J Med 1996;335:631–4.
23. National Institutes of Health Consensus Development Conference Panel statement:
management of hepatitis C. Hepatology 1997;26:Suppl1:2S-10S.
24. Tong MJ, El Farra NS, Reikes AR, Co RL. Clinical outcomes after transfusionassociated
hepatitis C. N Engl J Med 1995; 332:1463–1466.
25. International Consensus Conference on Hepatitis C: Paris,26–28,February 1999, consensus
statement. J Hepatol 1999;30:956–61.
26. Poynard T, Bedossa P, Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in Patients
with chronic hepatitis C. The OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR, and DOSVIRC groups.
Lancet 1997; 349:825–832
27. Wiley TE, Brown J, Chan J. Hepatitis C infection in African Americans: its natural history
and histological progression. Am J Gastroenterol 2002; 97:700–706.
28. Gebo KA, Chander G, Jenckes MW, et al. Screening tests for hepatocellular carcinoma in
patients with chronic hepatitis C: asystematic review. Hepatology 2002; 36: S84–S92.
29. Reherman B. Interaction beetwen the hepatitis C virus and the immun system.Semin Liver
Dis 2000; 20: 127-41.
61
30. Viral Hepatitle Savasım Dernegi. Viral Hepatit Tanı ve Tedavi Konsensus Toplantısı
Raporu Antalya 2005; 22-28
31. Hepatitis C Disease Management Guide. PDR 2005. Diagnosis, Management, and
Treatment of Hepatisis C. Strater DB, Wright T, Thomas DL, Seeff LB. AASLD Practice
Guideline. 2005 Third Edition. Thomson PDR, Montvale, NJ USA. April 2005; 201-241.
32. Hepatisis Annual Update 2005. Director: Patrick J. Lynch, MD. Hepatisis C Treatment:
2005. Bruce R. Bacon, MD. Clinical Care Options, Hepatisis. Santa Barbara, California, USA.
June 2005; 113-124
33. Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, Smith C, Marinos G, Goncales FL Jr, Haussinger D,
Diago M, Carosi G, Dhumeaux D, Craxi A, Lin A, Hoffman J, Yu J. Peginterferon alfa-2a plus
ribavirin for chronic hepatisis C virus infection. N Engl J Med 2002; 347; 975-82
34. Malone Dc, Tran TT, Poordad FF, Cost-efficacy analysis of peginterferon alfa-2b plus
ribavirin compared with peginterferon alfa-2a ribavirin for the treatment of chronic hepatisis
C. J Manag Care Pharm 2005; 11: 687-94
35. Strater DB, Wright T, Thomas DL, Seeff LB; American Association for the Study of Liver
Diseases. Diagnosis, management, and treatment of hepatisis C. Hepatology 2004; 39:1147-71
36. McHutchison JG, Manns M, Patel K, Poynard T, Lindsay KI, Trepo C, Dienstag J, Lee
WM, Mak C, Garaud JJ, Albrecht JK, International Hepatisis Interventional Therapy Group.
Adherence to combination therapy enhances sustained response in genotype-1-infected
patients with chronic hepatisis C. Gastroenterology 2002; 123:1302-11
37. Pamela C. Champe and Richard A, Harvey, J.B. (Eds.) Lippincott’s Illustrated
Review:Biochemistry, second Edition, Lippincott company, PA,1994, 269-277
38. Millar DJ, Dawnay AB. Heat sterilization of PD fluid promotes advanced glycation end
product (AGE) formation. J Am Soc Nephrol 1995;6(3):55.1
39. Pedersen O, Bak JF, AndersenPH. Evidence against altered expression of GLUT 1 or
GLUT 4 in skeletal muscle of patients with obesity or NIDDM. Diabetes 1990;39:865-70.
40. Beck-Nielsen H. International Textbook of Diabetes Mellitus. Ed: Alberti KG, De Fronzo
RA, Keen H, Zimmet P. John Wiley & sons, Chichester, 1992; 20: 531-550.
41. Simonson DC, Rossetti L, GiaccariA. International69 Textbook of Diabetes Mellitus. Ed:
Alberti KG, De Fronzo RA, Keen H, Zimmet P. John Wiley & sons, Chichester, 1992; 23:
635-667.
42. Hollenbeck C, Reaven GM. Variations in insulin stimulated glucose uptake in healthy
individuals with normal glucose tolerance. J Clin Endocrinol Metab 1987;64: 1169-73.
62
43. Rossetti L, Giaccari A, DeFronzo RA. Glucose toxicity. Diabetes Care 1992; 15: 442-55.
44. Kahn R. Insulin resistance insensitivity and insulin unresponsiveness. A necessary
distinction. Metabolism 1987; 27(suppl 2): 1893-1902.
45. Reaven GM. Banting Lecture 1988: Role of insulin resistance in human disease. Diabetes
1988; 37: 1595-1607.
46. Yki-Jarvinen H. Role of insulin resistance in the pathogenesis of NIDDM. Diabetologia
1995; 38: 1378-88.
47. Ferrannini E, Vichi S, Beck Nielsen H, Laakso M, Poalisso G. Europian Group for the
study of Insulin resistance (EGIR). Insulin action and age. Diabetes 1996;45: 947-53.
48. Beler B. 10. Prof. Dr. E. Frank'ı anma panelleri. Đnsülin rezistansının klinik önemi. Đstanbul
Dr. Bedi Beler Diyabet Merkezi yayını; 2000: 53.
49. Chiu KC, McCarthy JE. Promotor variation in the liver glucokinase is a risk factor for non-
insulĐn dependent diabetes mellitus; Biochem Biophys Res Commun 1996;221: 614-618.
50. Persegehin G, Ghosh S, Gerow K, Shlliman Gl. Metabolic defects in non diabetic offspring
of NIDDM parents: a cross-sectional study. Diabetes 1997; 46: 1001-1009.
51. Gulli G, Ferrannini E, Stern M, Haffner S, DeFronzo RA. The metabolic profile of
NIDDM is fully established in glucose-tolerant offspring of two Mexican-American NIDDM
parents. Diabetes 1992; 41: 1575-1586.
52. Saad MF, Knowler WC, Pettit DJ, Nelson RG, Charles MA, Behnet PH. A two-step model
for development of non-insulin dependent diabetes mellitus. Am J Med 1991;90: 229-235.
53. Reaven GM, Hollonbeck CB, Chen Y-DI. Relationship between glucose tolerance insulin
secretion and insulin action in non obese individuals with varying degrees of glucose
tolerance. Diabetologia 1989; 32; 52-9.
54. Sesti G. Pathophysiology of insulin resistance. Best Practice and Research Clinical
Endocrinology and Metabolism, 2006;20:665-679.
55. Bolu E. Đnsülin Etkisi ve _nsülin Direnci Mekanizmaları. 1. Metabolik Sendrom
Sempozyumu. Antalya, 2004:47-69.
56. Yumuk V. Ya_ ve kas dokuda insülin direnci. 1. Metabolik Sendrom Sempozyumu.
Antalya, 2004: 79- 80.
57. Hawkins M, Rosetti L Insulin Resistance and Its Role in the Pathogenesis of Type 2
Diabetes. Kahn CR, Weir GC, King GL, Jacobson AM, Moses AC, Smith RJ. Diabetes
Mellitus. 14th ed, Boston: Lippincott Williams and Wilkins, ,2005: 425-441.
63
58. Lauro D, Kido Y, Castle AL, Zarnowski MJ, Hayashi H, Ebina Y, Acilci D. Impaired
glucose tolerance in mice with a targeted impairment of insülin action in muscle and adipose
tissue. Nature Genetics, 1998;20:294-98.
59. Karlıdağ K. Karaci_er ve Beta Hücresinde Đnsülin Direnci.1. Metabolik Sendrom
Sempozyumu.Antalya, 2004:75-77.
60. Shepherd PR, Kahn BB. Glucose transporters and insulin action. The New England Journal
of Medicine, 1999;341:248-257.
61. Mattews DR, Hosker JP, Rudenski AS et al. Homeostasis model assessment: insulin
resistans and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man.
Diabetologia. 28:412-19, 1985.
62. De Fronzo RA, Tobin JD, Andres R: A Glucose clamp technique: a method for quantifying
insulin secretion and resistance. Am J Physiol 1979; 237(3): E 2214-2233.
63.Allison, M. E., Wreghitt, T., Palmer, C. R., & Alexander, G. J. (1994). Evidence for a link
between hepatitis C virus infection and diabetes mellitus in a cirrhotic population. Journal of
Hepatology, 21, 1135-1139.
64.Fraser, G. M., Harman, I., Meller, N., Niv, Y., & Porath, A. (1996). Diabetes mellitus is
associated with chronic hepatitis C but not chronic hepatitis B infection. Israel Journal of
Medical Sciences, 32, 526-530
65.Knobler, H., Stagnaro-Green, A., Wallenstein, S., Schwartz, M., & Roman, S. H. (1998).
Higher incidence of diabetes in liver transplant recipients with hepatitis C. J Clin
Gastroenterol, 26, 30-33.
66.Ozyilkan, E., & Arslan, M. (1996). Increased prevalence of diabetes mellitus in patients
with chronic hepatitis C virus infection. American Journal of Gastroenterology, 91,1480-1481.
67.Mason, A. L., Lau, J. Y., Hoang, N., Qian, K., Alexander, G. J., Xu, L., Guo, L., Jacob, S.,
Regenstein, F. G., Zimmerman, R., Everhart, J. E., Wasserfall, C., Maclaren, N. K., & Perrillo,
R. P. (1999). Association of diabetes mellitus and chronic hepatitis C virus infection.
Hepatology, 29, 328-333.
68.(Mehta, S. H., Brancati, F. L., Sulkowski, M. S., Strathdee, S. A., Szklo, M., & Thomas, D.
L. (2000). Prevalence of type 2 diabetes mellitus among persons with hepatitis C virus
infection in the United States. Annals of Internal Medicine, 133, 592-599.
69.Lecube, A., Hernandez, C., Genesca, J., Esteban, J. I., Jardi, R., & Simo, R. (2004). High
prevalence of glucose abnormalities in patients with hepatitis C virus infection: A multivariate
analysis considering the liver injury. Diabetes Care, 27, 1171-1175.
64
70. Zein, C. O., Levy, C., Basu, A., & Zein, N. N. (2005). Chronic hepatitis C and type II
diabetes mellitus: A prospective cross-sectional study. American Journal of Gastroenterology,
100, 48-55.
71.Konrad, T., Zeuzem, S., Vicini, P., Toffolo, G., Briem, D., Lormann, J., Herrmann, G.,
Berger, A., Kusterer, K., Teuber, G., Cobelli, C., & Usadel, K. H. (2000). Evaluation of factors
controlling glucose tolerance in patients with HCV infection before and after 4 months therapy
with interferon-alpha. European Journal of Clinical Investigation, 30, 111-121.
72. Kumar M, Choudhury A, Manglik N, Hissar S, Rastogi A, Sakhuja P, Sarin SK. Insulin
resistance in chronic hepatitis B virus infection. Am J Gastroenterol. 2009 Jan;104(1):76-82.
73.Cammà C, Petta S, Di Marco V, Bronte F, Ciminnisi S, Licata G, Peralta S, Simone F,
Marchesini G, Craxì A.Insulin resistance is a risk factor for esophageal varices in hepatitis C
virus cirrhosis. Hepatology. 2009 Jan;49(1):195-203.
74.Enjoji M, Kotoh K, Kato M, Higuchi N, Kohjima M, Nakashima M, Nakamuta
M.Therapeutic effect of ARBs on insulin resistance and liver injury in patients with NAFLD
and chronic hepatitis C: a pilot study. Int J Mol Med. 2008 Oct;22(4):521-7
75.Maeno T, Okumura A, Ishikawa T, Kato K, Sakakibara F, et al. Mechanisms of increased
insulin resistance in non-cirrotic patients with chronic hepatitis C virus infection. J
Gastroenterol Hepatol 2003; 18(12):1358-1363
76.Eguchi Y, Mizuta T, Ishibashi E, Kitajima Y, Oza N, Nakashita S, Hara M, Iwane S,
Takahashi H, Akiyama T, Ario K, Kawaguchi Y, Yasutake T, Iwakiri R, Ozaki I, Hisatomi A,
Eguchi T, Ono N, Fujimoto K.Hepatitis C virus infection enhances insulin resistance induced
by visceral fat accumulation. Liver Int. 2008 Aug 14. [Epub aead of print]
77.Giordanino C, Bugianesi E, Smedile A, Ciancio A, Abate ML, Olivero A, Pellicano R,
Cassader M, Gambino R, Bo S, Ciccone G, Rizzetto M, Saracco GIncidence of type 2 diabetes
mellitus and glucose abnormalities in patients with chronic hepatitis C infection by response to
treatment: results of a cohort study. Am J Gastroenterol. 2008 Oct;103(10):2481-7. Epub 2008
Aug 8
78.Chu CJ, Lee SD, Hung TH, Lin HC, Hwang SJ, Lee FY, Lu RH, Yu MI, Chang CY, Yang
PL, Lee CY, Chang FYInsulin resistance is a major determinant of sustained virological
response in genotype 1 chronic hepatitis C patients receiving peginterferon alpha-2b plus
ribavirinAliment Pharmacol Ther. 2009 Jan 1;29(1):46-54. Epub 2008 Aug 1.
79.Cua IH, Hui JM, Kench JG, George J.Genotype-specific interactions of insulin resistance,
steatosis, and fibrosis in chronic hepatitis C. Hepatology. 2008 Sep;48(3):723-31
65
80.Okanoue T, Sakamato S, Itoh Y, et al. Side effects of high-dose interferon therapy for
chronic hepatitis C. J Hepatol 1996; 25:283-291
81.Öncül O, Top C, Çavuşlu T. Correlation of serum leptin levels with insulin sensitivity in
patients with chronic hepatitis-C infection. Diabetes Care 2002; 25:937
82.Adam FU, Torun D, Yigit F, Ozelsancak R, Sezer S, Ozdemir FN, Haberal
M.Determination of the impact of hepatitis C virus on insulin resistance and arterial stiffness
in hemodialysis patients. Ren Fail. 2008;30(4):411-5
83.Petta S, Cammà C, Di Marco V, Alessi N, Cabibi D, Caldarella R, Licata A, Massenti F,
Tarantino G, Marchesini G, Craxì AInsulin resistance and diabetes increase fibrosis in the liver
of patients with genotype 1 HCV infection. Am J Gastroenterol. 2008 May;103(5):1136-44
84.Tanaka N, Nagaya T, Komatsu M, Horiuchi A, Tsuruta G, Shirakawa H, Umemura T,
Ichijo T, Matsumoto A, Yoshizawa K, Aoyama T, Kiyosawa K, Tanaka EInsulin resistance
and hepatitis C virus: a case-control study of non-obese, non-alcoholic and non-steatotic
hepatitis virus carriers with persistently normal serum aminotransferase. Liver Int. 2008
Sep;28(8):1104-11.
85.Ishizaka N, Ishizaka Y, Seki G, Nagai R, Yamakado M, Koike K. Association between
hepatitis B/C viral infection, chronic kidney disease and insulin resistance in individuals
undergoing general health screening Hepatol Res. 2008 Aug;38(8):775-83. Epub 2008 Mar 25.
86.Bigam, D. L., Pennington, J. J., Carpentier, A., Wanless, I. R., Hemming, A. W., Croxford,
R., Greig, P. D., Lilly, L. B., Heathcote, J. E., Levy, G. A., & Cattral, M. S. (2000) Hepatitis
C-related cirrhosis: A predictor of diabetes after liver transplantation. Hepatology, 32, 87-90.
87.Mora, P. F. (2005). Post-transplantation diabetes mellitus. Am J Med Sci, 329, 86-94.
88.Khalili, M., Lim, J. W., Bass, N., Ascher, N. L., Roberts, J. P.,& Terrault, N. A. (2004).
New onset diabetes mellitus after liver transplantation: The critical role of hepatitis C
infection. Liver Transpl, 10, 349-355.
89.Bloom, R. D., Rao, V., Weng, F., Grossman, R. A., Cohen, D., & Mange, K. C. (2002).
Association of hepatitis C with posttransplant diabetes in renal transplant patients on
tacrolimus. Journal of the American Society of Nephrology, 13, 1374-1380.
90.Woodward, R. S., Schnitzler, M. A., Baty, J., Lowell, J. A., Lopez-Rocafort, L., Haider, S.,
Woodworth, T. G., & Brennan, D. C. (2003). Incidence and cost of new onset diabetes
mellitus among U.S. wait-listed and transplanted renal allograft recipients. Am J Transplant, 3,
590-598.
66
91.Abbott, K. C., Lentine, K. L., Bucci, J. R., Agodoa, L. Y., Koff, J. M., Holtzmuller, K. C.,
& Schnitzler, M. A. (2004). Impact of diabetes and hepatitis after kidney transplantation on
patients who are affected by hepatitis C virus. Journal of the American Society of
Nephrology, 15,3166-3174.
92.Sanyal, A. J., Contos, M. J., Sterling, R. K., Luketic, V. A., Shiffman, M. L., Stravitz, M.
L., & Mills, A. S. (2003). Nonalcoholic fatty liver disease in patients with hepatitis C is
associated with features of the metabolic syndrome. American Journal of Gastroenterology,
98, 2064-2071.
93.Chou, C. J., Haluzik, M., Gregory, C., Dietz, K. R., Vinson, C., Gavrilova, O., & Reitman,
M. L. (2002). WY14,643, a peroxisome proliferatoractivated receptor alpha (PPARalpha)
agonist, improves hepatic and muscle steatosis and reverses insulin resistance in lipoatrophic
A- ZIP/F-1 mice. Journal of Biological Chemistry, 277,24484-24489.
94.Poynard, T., Ratziu, V., McHutchison, J., Manns, M., Goodman, Z., Zeuzem, S., Younossi,
Z., & Albrecht, J. (2003). Effect of treatment with peginterferon or interferon alfa-2b and
ribavirin on steatosis in patients infected with hepatitis C. Hepatology, 38, 75-85.
95.Cacoub, P., Renou, C., Rosenthal, E., Cohen, P., Loury, I., Loustaud-Ratti,V., Yamamoto,
A. M., Camproux, A. C., Hausfater, P., Musset, L., Veyssier, P., Raguin, G., & Piette, J. C.
(2000). Extrahepatic manifestations associated with hepatitis C virus infection. A prospective
multicenter study of 321 patients.. Medicine (Baltimore), 79, 47-56
96.Akbar DH, Siddigue AM, Ahmed MM. Prevalance of Type II diabetes in patients with
hepatitis C and B virus infection in Jeddah , Saudi Arabia . Med Princ Pract 2002;11(2):82-85
97.Aytug S, Reich D, Sapiro LE, et al. Đmpaired IRS-1/PI3-kinase signaling in patients with
HCV: a mechanism for increased prevalence of type -2 diabetes. Hepatology 2003;
38(6):1384-1392
98.Ahmet ULUDAй, Müjdat CANÖZ¹, Aylin ĐZAT², Cüneyt MÜDERRĐSOĞLU¹, Habip
GEDĐK², Nurettin TUNǹ Kronik Hepatit C Hastalarinda Peg-Đnterferon+Ribavirin
Kombinasyon Tedavisinin Glukoz Metabolizmasina Etkileri nobel medicus online dergi
99.Gokcel A, Baltali M, Tarim E, Bagis T, Gumurdulu Y, Karakose H, Yalçin F, Akbaba M,
Guvener N.Detection of insülin resistance in Turkish adults:a hospital – based study.Diabetes
Obes Metab.2003 Mar;5:126-30.