Valentín García Gutiérrez
Servicio de Hematología y Hemoterapia
Hospital Universitario Ramón y Cajal
Identificación de pacientes resistentes/intolerantes a
Hidroxiurea
Presentación y evolución de la PV
Fases Características Asintomática Eritrocitosis, trombocitosis, esplenomegalia
Sintomática Prurito, astenia, pérdida de peso, trombosis, esplenomegalia sintomática
Inactiva Menor necesidad sangrías o citorreducción
Agotamiento (Mielofibrosis)
Anemia, trombopenia, cuadro leucoeritroblástico (20% pacientes tras 10 años de evolución)
LMA Con o sin cuadro de agotamiento previo
Supervivencia mediana aproximada sin manejo correcto 2 años
Supervivencia mediana con adecuado manejo 15 años
A Alvarez-Larrán. Manual Práctico de Hematología
Evolución histórica de las causas de muerte en la Policitemia Vera
40%
29.7%
11.6% 9.2% 9.2% 2.6% 4.3% 1.4%
Perc
enta
ge
10.4% 13.4% 17.2%
10% 10.4%
19.5% 15.1%
4.8% Perc
enta
ge
P
erc
enta
ge
Perc
enta
ge
Thiede et al. Acta Med Scand 1961;170:443-48
GISP, Ann Intern Med 1995;123(9):656-64
Marchioli et al, J Clin Oncol 2005;23(10):2224-32
Tefferi et al, Leukemia 2013;27(9):1874-81
RESPONSE Primary Analysis at Week 32
• During MRI data review for the current 80-week analysis, 2 additional patients were identified that were primary responders in the ruxolitinib arm bringing the total number (%) of primary responders to 25 (22.7%). No additional responders were identified in the BAT group
P < .0001 OR, 32.67
(95% CI, 5.04-1337)
Primary Endpoint Individual Components of
Primary Endpoint
23
1
40
1
60
20
NP4: 1507036306
Recomendaciones tratamiento de PV en primera línea
• Control de los FRCV
• Antiagregación en todos los pacientes1
Adaptado de Barbui et al, J Clin Oncol 2011;29(6):761-70)
Control hematocrito <45%
BAJO RIESGO: Flebotomía
ALTO RIESGO Citorreducción
Hidroxiurea
Resistencia/intolerancia
Ruxolitinib
1: Salvo pacientes que presenten contraindicación para tto antiagregante
Recomendaciones tratamiento de PV en primera línea
• Antiagregación en todos los pacientes1
• Control de los FRCV
Adaptado de Barbui et al, J Clin Oncol 2011;29(6):761-70)
Control hematocrito <45%
BAJO RIESGO: Flebotomía
ALTO RIESGO Citorreducción
Hidroxiurea
Resistencia/intolerancia
Ruxolitinib
1: Salvo pacientes que presenten contraindicación para tto antiagregante
Landolfi R. N Engl J Med 2004;350:114-24.
• Control de los FRCV
• Antiagregación en todos los pacientes1
Recomendaciones tratamiento de PV en primera línea
• Antiagregación en todos los pacientes1
• Control de los FRCV
Adaptado de Barbui et al, J Clin Oncol 2011;29(6):761-70)
Control hematocrito >45%
BAJO RIESGO: Flebotomía
ALTO RIESGO Citorreducción
Hidroxiurea
Resistencia/intolerancia
Ruxolitinib
1: Salvo pacientes que presenten contraindicación para tto antiagregante
• Antiagregación en todos los pacientes1
• Control de los FRCV
Control hematocrito <45%
Recomendaciones tratamiento de PV en primera línea
• Antiagregación en todos los pacientes1
• Control de los FRCV
Adaptado de Barbui et al, J Clin Oncol 2011;29(6):761-70)
Control hematocrito >45%
BAJO RIESGO: Flebotomía
ALTO RIESGO Citorreducción
Hidroxiurea
Resistencia/intolerancia
Ruxolitinib
1: Salvo pacientes que presenten contraindicación para tto antiagregante
• Antiagregación en todos los pacientes1
• Control de los FRCV
Control hematocrito <45%
BAJO RIESGO: Flebotomía
ALTO RIESGO Citorreducción
Hidroxiurea ALTO RIESGO - Edad >65 años - Historia previa trombosis Mala tolerancia a flebotomías Empeoramiento/progresión síntomas Sintomatología severa Trombocitosis >1500x10
Razones de inicio y discontinuación de HU en PV
9
Razones para el inicio con HU Razones de la discontinuación
N % N %
Edad>60 años 513 57.6 Toxicidad 104 49.8
Trombosis 151 17.0 Falta de eficacia 19 9.1
Trombocitosis extrema 84 9.4 Transformación
hematológica 17 8.1
Síntomas microvasculares 58 6.5 Malignidad secundaria 8 3.8
Sangrado 14 1.6 Temor a un efecto
leucemogénico potencial 5 2.4
Otros 31 3.5 Otros 29 13.9
Inespecíficos 39 4.4 Inespecíficos 27 12.9
Total 890 100 209 100
Registro español de PV (n=980)
HU: hidroxiurea
Álvarez-Larrán et al., Br J Haematol. 2016 Mar;172(5):786-93.
Recomendaciones tratamiento de PV en primera línea
• Antiagregación en todos los pacientes1
• Control de los FRCV
Adaptado de Barbui et al, J Clin Oncol 2011;29(6):761-70)
Control hematocrito >45%
BAJO RIESGO: Flebotomía
ALTO RIESGO Citorreducción
Hidroxiurea
Resistencia/intolerancia
Ruxolitinib
1: Salvo pacientes que presenten contraindicación para tto antiagregante
• Antiagregación en todos los pacientes1
• Control de los FRCV
Control hematocrito <45%
BAJO RIESGO: Flebotomía
ALTO RIESGO Citorreducción
Hidroxiurea
Resistencia/intolerancia
Barosi et al, Blood. 2013 ;121(23):4778-81.
Criterios de respuesta ELN/IWG de 2013
11
a≥12 semanas bReducción ≥10 puntos en el MPN-SAF TSS.
*Modificado de Barosi et al, 2010 McMullin & Harrison, British Journal of Haematology, 2016, 172, 337–349
Definición modificada de resistencia/ intolerancia a hidroxiurea en pacientes con PV • Necesidad de flebotomías para mantener hematocrito <45% tras 3
meses de HU (dosis máxima 2g/día o DMT)
• Mieloproliferación incontrolada
• Fallo en reducción del 50% de esplenomegalia papable
• Trombopenias relacionadas con la HU para mantener dosis óptimas de hematocrito
• Fallo control de los síntomas
• Trombosis o hemorragias
• Presencia de úlceras u otras toxicidades extrahematológicas
12
13
Razones para el inicio con HU Razones de la discontinuación
N % N %
Edad>60 años 513 57.6 Toxicidad 104 49.8
Trombosis 151 17.0 Falta de eficacia 19 9.1
Trombocitosis extrema 84 9.4 Transformación
hematológica 17 8.1
Síntomas microvasculares 58 6.5 Malignidad secundaria 8 3.8
Sangrado 14 1.6 Temor a un efecto
leucemogénico potencial 5 2.4
Otros 31 3.5 Otros 29 13.9
Inespecíficos 39 4.4 Inespecíficos 27 12.9
Total 890 100 209 100
Razones de inicio y discontinuación de HU en PV
Registro español de PV (n=980)
HU: hidroxiurea
Álvarez-Larrán et al., Br J Haematol. 2016 Mar;172(5):786-93.
Pati
en
ts (
%)
Resistencia/intolerancia a Hidroxiurea N 144 (16,2%)
Mediana seguimiento: 4 años
¿Cómo es de frecuente la intolerancia/resitencia al tratamiento?
Alvarez Larran; Br J Haematol. 2016 Mar;172(5)
Implicaciones de la resistencia al tratamiento
Pati
en
ts (
%)
Resistencia/intolerancia a Hidroxiurea N 144 (16,2%)
Mediana seguimiento: 4 años
¿Cómo es de frecuente la intolerancia/resitencia al tratamiento?
Alvarez Larran; Br J Haematol. 2016 Mar;172(5)
Toxicidad hematológica en pts tratados con HU
• A prospective non-interventional study conducted in Germany found HU treatment to be associated with skin toxicity in patients with MPNs (ET, n = 55; PV, n = 55; MF, n = 41)1
• 43% of patients exposed to HU presented with skin abnormalities , (median exposure 46 months)
• In non-HU treated patients (median cumulative treatment exposure, 24 months), skin events included skin ulcers (n = 2), allergic reaction (n = 2), and basal cell carcinoma (n = 1) with anagrelide; local reaction after subcutaneous injection (n = 3) and actinic keratosis (n = 1) with IFNa, and none with ruxolitinib
• Overall, 13% of patients discontinued HU due to skin toxicity, including skin ulcers (n = 6), phototoxicity/erythrodermia (n = 5), actinic keratoses (n = 3), dry skin/xerostomia (n = 2)
• Only 2% of non-HU treated patients discontinued due to skin toxicities
• 4 malignant skin diseases were reported with HU therapy (basal cell carcinoma, n = 3; malignant melanoma, n = 1)
• The authors concluded that skin alterations and discontinuations due to skin toxicity occurred more frequently with HU than with non-HU treatment
• Skin alterations: 52/120 (43%) vs 9/126 (7%); P = .0001
• Discontinuations: 16/120 (13%) vs. 3/126 (2%); P = .014 Stegelmann F, et al. EHA 2017. Abstract E1335.
Non-HU treated
HU-treated
1804057586
Toxicidad Hematológica en pacientes tratados con HU
• A prospective study assessed the incidence of cutaneous AEs in ET (n = 74) and PV patients (n = 36) treated with HU
Besses C, et al. ASH 2017. Abstract 4208.
Category Baseline n (%)
During Follow-Up
n (%) Events, n
Actinic keratoses 13 (11.8) 32 (29) 102
Aphthous ulcers and mucositis - 24 (21.8) 26
Alopecia - 15 (13.6) 15
Hyperpigmentation of skin and nails - 10 (9.1) 11
Nonmelanoma skin cancer
Squamous cell carcinoma 3 (2.7) 8 (7.3) 15
Basal cell carcinoma 8 (7.3) 9 (8.2) 9
Leg ulcers 4 (3.6) 7 (6.4) 8
Cancerization field 2 (1.8) 13 (11.8) 13
Others - 7 (6.4) 8 Median follow-up, 43 months. Median time to first cutaneous AE, 21 months (95% CI, 11-32). Actinic keratoses, leg ulcers, squamous cell carcinoma, and cancerization field were considered as serious cutaneous AEs
• Overall, 60% of patients (66/110) presented a cutaneous AE
– 36/66 patients with CAE (54%) developed serious CAE
– At 48 months, the cumulative incidence was 70% for any cutaneous AE and 38% for any serious cutaneous AE
• The existence of previous dermatologic lesions,
specifically actinic damage, increased the risk of new
actinic-based lesions (actinic keratoses and squamous
cell carcinoma)
Cumulative incidence of actinic keratoses, squamous cell carcinoma and cancerization field by previous
actinic damage
Cutaneous AEs
1804057586
www.thelancet.com/oncology Vol 18 January 2017
Pati
en
ts (
%)
Resistencia/intolerancia a Hidroxiurea N 144 (16,2%)
Mediana seguimiento: 4 años
¿Cómo es de frecuente la intolerancia/resitencia al tratamiento?
Alvarez Larran; Br J Haematol. 2016 Mar;172(5)
SG en función en pacientes tratados con HU
Alvarez Larran; Br J Haematol. 2016 Mar;172(5)
SG en función de la aparición de Citopenias
Cytopenias*
Remainder of patients
* Neutrophils <1x10⁹/L, hemoglobin <100g/L or platelet count <100x10⁹/L at the lowest dose of HU required to achieve a PR or CR
Multivariate analysis of risk factors affecting survival
HR 95% CI p
Age 1,1 1,07-1,12 <0,001
Male sex 1,5 1,01-2,4 0,04
Thrombosis at diagnosis 1,5 0,9-2,7 0,1
WBC >10x10⁹/L 1,7 1,1-2,7 0,02
Cytopenias 3,5 1,5-8,3 0,003
p= 0,026
Alvarez Larran; Br J Haematol. 2016 Mar;172(5)
Transformación a Leucemia Aguda
P< 0,001
HR: 20,3 (95% CI: 5,4-76,5) p=0,001*
* Corrected by age, leukocytosis at diagnosis and treatment with busulphan, P32, pipobroman or melphalán
Cytopenia N.º of events Prob at 10 years
Yes 3/15 28%
No 3/875 4%
Alvarez Larran; Br J Haematol. 2016 Mar;172(5)
Pati
en
ts (
%)
Resistencia/intolerancia a Hidroxiurea N 144 (16,2%)
Mediana seguimiento: 4 años
¿Cómo es de frecuente la intolerancia/resitencia al tratamiento?
Alvarez Larran; Br J Haematol. 2016 Mar;172(5)
¿Cómo evaluamos a nuestros pacientes?
DEFINITION OF RESISTANCE/INTOLERANCE
IN PV AFTER 3 M ONTHS OF AT LEAST 2 G/DAY OF HYDROXYUREA
1. Need for phlebotomy to keep haematocrit <45% OR
2. Uncontrolled myeloproliferation, i.e. platelet count >400 × 109/l AND white blood cell count >10 × 109/l OR
3. Failure to reduce massive splenomegaly by more than 50%
as measured by palpation, OR failure to completely relieve
symptoms related to splenomegaly,
4. Absolute neutrophil count <1.0 × 109/ l OR platelet count
<100 × 109/ l or haemoglobin <100 g/l at the lowest dose of
Hydroxycarbamide required to achieve a complete or
partial clinico-haematological response†, OR
5. Presence of leg ulcers or other unacceptable Hydroxycarbamide-related non-haematological toxicities, such
as mucocutaneous manifestations, gastrointestinal symptoms,
pneumonitis or fever at any dose of Hydroxyurea
Adapted from Barosi, G. et al. Br J Haemat. (2009) 148, 948-963
Variable HR (95%CI) p
Need for Phlebotomies HR 1,2 (95% IC: 0,2-9,2) p=0,8
Uncontrolled mieloproliferation
HR 0,2 (95% IC: 0,02-2,2) p=0,2
Extrahematological toxicity HR 1,6 (95%: 0,7-3,6) p=0,2
Massive splenomegaly HR 9,1 (95% IC: 2,3-35,9) p=0,002
Cytopenia HR 5,1 (95% IC: 1,9-13,7) p=0,001
Massive splenomegaly
Remainder
Cytopenia
Remainder
Transformación a Mielofibrosis
p= 0,003
p< 0,001
Alvarez Larran; Br J Haematol. 2016 Mar;172(5)
Influencia esplenomegalia en profilaxis ECV secundaria
V De Stefano Blood Cancer J. 2016 Nov
Thromboembolic Adverse Events
Exposure, Patient-Years
Ruxolitinib (n=110)
227.7
n (exp adjusted rate)
BAT (n=111*)
73.6
n (exp adjusted rate)
All Grades Grade 3 or 4 All Grades Grade 3 or 4
All thromboembolic events 4 (1.8) 2 (0.9) 6 (8.2)† 2 (2.7)
Portal vein thrombosis 1 (0.4) 1 (0.4) 0 0
Cerebral infarction 1 (0.4) 1 (0.4) 0 0
Ischemic stroke 1 (0.4) 0 0 0
Retinal vascular thrombosis 1 (0.4) 0 0 0
Myocardial infarction 0 0 1 (1.4) 1 (1.4)
Deep vein thrombosis 0 0 2 (2.7) 1 (1.4)
Pulmonary embolism 0 0 1 (1.4) 1 (1.4)
Splenic infarction 0 0 1 (1.4) 0
Thrombophlebitis 0 0 1 (1.4) 0
Thrombosis 0 0 1 (1.4) 0
*1 patient was randomized to BAT but did not receive study treatment †1 patient in the BAT arm had both pulmonary embolism and deep vein thrombosis
• At the Week 80 analysis, the rates of thromboembolic events per 100 patient-years of exposure were 1.8 in the ruxolitinib arm vs 8.2 in the BAT arm
NP4: 1507036306
Pati
en
ts (
%)
Resistencia/intolerancia a Hidroxiurea N 144 (16,2%)
Mediana seguimiento: 4 años
¿Cómo es de frecuente la intolerancia/resitencia al tratamiento?
Alvarez Larran; Br J Haematol. 2016 Mar;172(5)
Characteristics of patients requiring > 3 PHL per year
• Younger age (65 versus 70 years old, p=0.02)
• Higher Htc before HU start (55% versus 51%, p<0.0001)
• Similar rate of cardiovascular risk factors or history of thrombosis before HU
• No significant differences in leukocyte or platelet count
• Similar JAK2V617F allele burden
• Treated with significantly higher dose of HU
• Poor Htc control
• Higher rate of intolerance to HU
Inadequate dose of HU according to disease
proliferation
Alvarez-Larrán et al, Haematologica 2017
Dosis de HU según los requerimientos de flebotomías en 533 pacientes con PV
1804057586
Alvarez-Larrán et al, Haematologica 2017
Desarrollo de resistencia/intolerancia a HU en los primeros 5 años
p= 0,0001
Total N=533
Flebotomías 8 (1.5%)
Mieloproliferación 3 (0.6%)
Esplenomegalia -
Citopenias 6 (1.1%)
Tox. extrahematologica 35 (6,6%)
Probabilidad a 3 años
HU + FLE 19%
HU 7%
Alvarez-Larrán et al, Haematologica 2017
Evolución Septiembre-Enero 2016: Hydrea 1g/12 horas
Probabilidad de trombosis en 533 pacientes tratados con HU
HU + FLE
HU
p< 0,0001
Probabilidad a 3 años
HU + FLE 20%
HU 5%
1804057586
Alvarez-Larrán et al, Haematologica 2017
PV y SINTOMATOLOGIA (Calidad de vida)
EORTC QLQ-C30
PV RESPONSE Baseline Rux Arm
(n=110)
MF COMFORT-I Baseline
(N=309)1 MF
(N=96)2
CML (N=73)3
Breast (N=2782)4
Recurrent/ Metastatic
Cancers (N=4812)4
Global Health Status/QoL 59.9 52.8 59.9 70.2 61.8 56.3
Functional Subscales
Physical Functioning 79.8 68.4 74.9 78.0 78.4 75.8
Role Functioning 77.8 63.9 68.8 78.1 70.9 60.7
Emotional Functioning 76.3 74.4 76.5 78.8 68.6 68.7
Cognitive Functioning 77.6 80.4 77.0 86.1 81.5 80.5
Social Functioning 81.7 67.1 74.9 84.3 77.0 70.5
Symptom Scales/Single Items
Fatigue 37.9 52.4 41.0 29.8 33.3 41.8
Pain 24.7 29.6 22.6 10.1 28.7 33.7
Dyspnea 21.2 36.9 29.8 15.5 18.1 23.4
Insomnia 26.6 39.0 33.7 26.9 29.8 33.6
Appetite loss 12.3 33.1 15.1 13.7 18.5 28.2
NOTE: Scores are calculated on a 100-point normalized scale with lower scores indicating poorer QoL for functioning subscales and Global Health Status/QoL, and higher scores indicating more severe symptoms on symptom scales CML=chronic myeloid leukemia; MF=myelofibrosis
Hig
her
sco
re =
m
ore
sev
ere
sym
pto
ms
Low
er s
core
=
wo
rse
Qo
L
Mesa et al., ASH 2014 (oral presentation).
1804057586
Síntomas en pacientes de PV
Mesa RA, et al. Cancer. 2007;109(1):68-76.
1804057586
*Modificado de Barosi et al, 2010 McMullin & Harrison, British Journal of Haematology, 2016, 172, 337–349
Definición modificada de resistencia/ intolerancia a hidroxiurea en pacientes con PV • Necesidad de flebotomías para mantener hematocrito <45% tras 3
meses de HU (dosis máxima 2g/día o DMT)
• Mieloproliferación incontrolada
• Fallo en reducción del 50% de esplenomegalia papable
• Trombopenias relacionadas con la HU para mantener dosis óptimas de hematocrito
• Fallo control de los síntomas
• Trombosis o hemorragias
• Presencia de úlceras u otras toxicidades extrahematológicas
37
Conclusiones
• La amplia mayoría de pacientes (afortunadamente) se controlarán adecuadamente con los algoritmos ”clásicos”
• Es de gran importancia IDENTIFICAR a pts resistentes o intolerantes a HU ya que en éstos se concentrarán la mayoría de los eventos
• Los EEAA cutáneos tras HU son frecuentes
• Las citopenias/esplenomegalia suponen más pronóstico para los pacientes y serán dificilmente controlados con HU
• La necesidad de control de hematocrito añadiendo flebotomías a HU debe considerarse como fallo de tratamiento teniendo importantes repercusiones
MUCHAS GRACIAS