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INHIBIDORES DE LA 5 ALFA REDUCTASA
CURSO UROFARMACOLOGIA 2015
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DHT-complejo del receptor del andrógeno
Factores de crecmiento
Desequilibrio
DHT
T
5AR (1 y 2)
DHT sérico Testosterona sérica (T)
Célula prostática
Crecimiento celularincrementado
Muerte celular
Regulación del crecimiento celular mediante el andrógeno en la próstata
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1. Evitar el deterioro funcionalpreservar la función renalpreservar la capacidad del detrusorevitar otras complicaciones
2. Disminuir la progresión clínicaevitar la RACOevitar la cirugía relacionada a la HPBmejorar los síntomas de vaciado
3. Mejorar la calidad de vida
mejorar los síntomas de llenado – vejiga hiperactivamejorar los síntomas sexuales relacionados a HPB
Objetivos del tratamiento farmacológico de la HPB
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TIPOS DE 5 AR
• Type 1, with minor expression and activity in the prostate but predominant activity in extraprostatic tissues, such as skin and liver.
• Type 2, with predominant expression and activity in the prostate.
• Type 3
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–100
–80
–60
–40
–20
0
0 4 8 12 16 20 24Tiempo en semanas
Cam
bios
en
DH
Tde
sde
el b
asal
(%
)
–62%
–93%
Dutasteride 0.5 mg (n = 12)
Adaptado de Clark RV et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:21792184.
*El beneficio clínico de una completa y consistente supresión de DHT no ha sido establecida. La supresión de la DHT puede variar. En otro estudio finasteride redujo la DHT en un 70%.
P < 0.001
Finasteride 5.0 mg (n = 11)
Desviación Estándar
Estudio ARIA 2001: Efecto de los i5ARObjetivos: comparar el potencial de reducción de DHT con dutasteride un inhibidor dual de la 5AR (isoformas 1 y 2) vs finasteride inhibidor de solo de la isoforma 2
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Dutasteride: Síntomas a los 4 años
Debruyne et al. Eur Urol 2004; 46: 488–94
*p<0.001 between treatment groups - †p<0.001 for differences within treatment groups from Month 24
Doble ciego
-2.5
-5.6
-4.4
-6.5-7
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48Meses de tratamiento
Change in AUA-SI (units)
Estudio abierto
*
Placebo/Dutasteride (n=1152)
Dutasteride/Dutasteride (n=1188)
*†
PSA 1.5-10 ng/mlVol > 30gr
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5 ARI
• AMBAS METABOLIZADAS EN EL HIGADO• EXCRETADA POR HECES• EL TPO DE ELIMINACION PARA DUSTASTERIDE
ES DE 3 A 5 SEMANAS• REDUCCION DE DTH PARA FINASTERIDE 75% Y
PARA DUTASTERIDE 90%• REDUCCION DHT EN PROSTATA ES SIMILAR
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EFICACIA• LOS EFECTOS CLÍNICOS CUANDO SE LOS COMPARA CON PLACEBO SE HACEN EVIDENTES
AL CABO DE 6 A 12 MESES
• DESPUÉS DE 2 A 4 AÑOS DE RECIBIRLOS, LOS HOMBRES CON LUTS POR AGRANDAMIENTO PROSTÁTICO EXPERIMENTAN UNA REDUCCIÓN SINTOMÁTICA DEL 15 AL 30%
• REDUCCIÓN DEL VOLUMEN PROSTÁTICO DEL 18 AL 28%
• UN AUMENTO DEL FLUJO MÁXIMO EN LA UROFLUJOMETRÍA LIBRE DE 1,5 A 2 ML/SEG2.
• FINASTERIDE REDUCE LOS SÍNTOMAS POR HPB SI EL VOLUMEN PROSTÁTICO AL INICIAR EL TRATAMIENTO ES >40 GRAMOS
• CON DUTASTERIDE EL EFECTO PUEDE APARECER CON VOLÚMENES PROSTÁTICOS >30 GRAMOS
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• EL ALIVIO SINTOMÁTICO CAUSADO POR LOS 5ARI ES MÁS RÁPIDO Y MÁS PRONUNCIADO CUANTO MAYOR ES EL VOLUMEN PROSTÁTICO (O EL VALOR DEL PSA) AL INICIO DEL TRATAMIENTO
• LOS 5ARI REDUCEN EL RIESGO A LARGO PLAZO DE RAO Y NECESIDAD DE UN TRATAMIENTO QUIRÚRGICO DEL ADENOMA
• 5ARI :UNA REDUCCIÓN RELATIVA DEL DIAGNÓSTICO DE CÁNCER DE PRÓSTATA DE 23 A 25% A EXPENSAS DE UNA MENOR INCIDENCIA DE CÁNCER PROSTÁTICO DE BAJO GRADO, ESTE RESULTADO SE ASOCIÓ A UN INCREMENTO ABSOLUTO EN LA INCIDENCIA DE CÁNCERES DE PRÓSTATA DE ALTO GRADO (0,7% CON FINASTERIDE Y 0,5% CON DUTASTERIDE).
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EFECTOS ADVERSOS
1. FUNCIÓN SEXUAL E INCLUYEN DISMINUCIÓN O PÉRDIDA DE LA LIBIDO, DISFUNCIÓN ERÉCTIL Y TRASTORNOS DE LA EYACULACIÓN(EYACULACIÓN RETRÓGRADA O DISMINUCIÓN DEL VOLUMEN DEL SEMEN)
2. FINASTERIDE : 5,9% MÁS HOMBRES CON DISFUNCIÓN ERÉCTIL EN COMPARACIÓN CON EL GRUPO PLACEBO, 5,5% MÁS EN DISMINUCIÓN O PÉRDIDA DE LIBIDO Y 13% MÁS EN DISMINUCIÓN DEL VOLUMEN EYACULATORIO.
3. DUTASTERIDE: DERECTIL: 3,3% MÁS HOMBRES EN COMPARACIÓN CON EL GRUPO PLACEBO, DISMINUCIÓN O PÉRDIDA DE LIBIDO EN 2,3% MÁS Y DISMINUCIÓN DEL VOLUMEN EYACULATORIO EN 1,2% .
4. GINECOMASTIA :1% MÁS DE LOS PACIENTES CON DUTASTERIDE.
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Sexual Dysfunction and BPH Treatment – Drug or Disease?
ELITE 2013
Date of Preparation: January 2013 URCE/DUTT/0001/13
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The prevalence of erectile dysfunction (ED) and ejaculatory dysfunction (EjD) increases with age
Text box behind
6
19
38
64
0
20
40
60
80
40-49 50-59 60-69 ≥70
Prevalence of moderate or severe EDin the European Male Ageing Study (EMAS)1
Age group
1. Adapted from Corona et al. J Sex Med 2010; 7: 1362-80 2. Blanker et al. Urology 2001; 57: 763-8
Ejaculatory dysfunction (EjD) is also more common in older men: In one community-based study, prevalence of severe EjD was 3% in men aged 50-54 years and 35% in men aged 70-78 years2
URCE/DUTT/0001/13
% o
f men
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The incidence of ED also increases with age
Massachusetts Male Aging Study: incidence rate of ED in men aged 40–69 years (n=847)
Adapted from Johannes et al. J Urol 2000; 163: 460-3
URCE/DUTT/0001/13
Inci
denc
e /
1000
0
10
20
30
40
50
40-49 years 50-59 years 60-69 years
hello
hello
12%
30%
46%
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Erectile dysfunction is strongly associated with age and LUTS severity
Adapted from Rosen et al. Eur Urol 2003; 44: 637-49
Text box behind
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100No erection Reduced stiffness
Effect of LUTS severity
Ageeffect
Inci
denc
e (%
)
Effect of LUTS severity
Effect of LUTS severity
50−59 years 60−69 years 70−79 years
LUTS severity
Age group
URCE/DUTT/0001/13
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Sexual dysfunction is not always drug related. Assessment of sexual function should be carried out before treatment initiation
• LUTS have a significant impact on sexual function1
• Male patients with urinary symptoms should be carefully evaluated for the presence of sexual dysfunction2
• Sexual adverse event rates reported in clinical trials of BPH medications (both alpha blockers and 5ARIs) generally range from 1 to 10%. 3,4 Evidence from the CombAT study suggests the likelihood of sexual AEs with treatment decreases after year 1.5
• The so called ‘nocebo’ effect may magnify the reported incidence of sexual side effects6
• The physician relationship with their patients is fundamental to achieving good results in terms of low incidence of sexual side effects6
1. Rosen et al. Eur Urol 2003; 44: 637-49, 2. Mirone et al. Int J Clin Pract 2011; 1-9 , 3. Roehrborn CG. Rev Urol 2009; 11 (Suppl 1): S1-S8, 4. Nickel JC and al 2011 BJU Int, 5. Duodart European Summary of Product Characteristics February 2012, 6. Mondaini et al. J Sex Med 2007; 4: 1708-12
URCE/DUTT/0001/13
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REDUCE: drug-related adverse events occurring in ≥1% subjects in either treatment group
Andriole GL et al. N Engl J Med 2010;362:1192–1202.
Dutasteride(n=4105)
Placebo(n=4126)
Decreased libido 3.3% 1.6%
Loss of libido 1.9% 1.3%
Erectile dysfunction 9.0% 5.7%
Decreased semen volume 1.4% 0.2%
Gynecomastia 1.9% 1.0%
P <0.05 for all between-treatment group comparisons
Most frequent adverse event was erectile dysfunction
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REDUCE: numerically more biopsy-detectable Gleason 8–10 prostate cancers with dutasteride versus placebo at
4 years
Adapted from Andriole GL et al. N Engl J Med 2010;362:1192–1202.
18.1%
6.8%
0.6%
13.2%
6.7%
0.9%0%
5%
10%
15%
20%
25%
≤6 7–10 8–10
Placebo group (n=3407) Dutasteride group (n=3299)
P =0.81
P =0.15
P <0.001
No tumours of Gleason score <5
n=220n=233 n=29n=19n=437n=617
Gleason score
Num
ber o
f bio
psy-
dete
ctab
le
pros
tate
can
cers
(%)
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• Study Design artifact
• Prostate Volume artifact
• Dutasteride preferentially suppresses low-grade pattern 3 tumors
Possible explanations for more Gleason 8-10 on second REDUCE biopsy
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Dutasteride preferentially suppresses low-grade cancer
• It is possible that 5ARI treatment results in a selective inhibition of low-grade cancers in men whose prostates contain both low- and high-grade cancer1
• Such inhibition could enhance the relative proportion of high to low-grade cancers such that the high-grade tumours would be more likely detected by needle biopsy1,2
• Smaller high-grade tumours that were missed in a previous biopsy might be detected at a later biopsy1
1. Lucia MS et al. J Natl Cancer Inst 2007;99:1375–1383; 2. Oncology Drugs Advisory Committee Briefing Document NDA 21-319; Supplement S-024 http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/OncologicDrugsAdvisoryCommittee/UCM234936.pdf. Accessed March 2012.
![Page 24: Inhibidores 5-alfa-reductasa](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022082310/55c7bc53bb61eb7f698b4767/html5/thumbnails/24.jpg)
EAU : GUIDELINES
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CONCLUSIONES
• LOS 5ARI PUEDEN SER OFRECIDOS A LOS HOMBRES QUE TIENEN LUTS MODERADOS A SEVEROS Y AGRANDAMIENTO PROSTÁTICO.
• ESTOS FÁRMACOS SON CAPACES DE PREVENIR LA PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD CON RESPECTO A LA RETENCIÓN AGUDA DE ORINA Y LA NECESIDAD DE UN TRATAMIENTO QUIRÚRGICO.
NE 1B. GR A.