Inmunoterapia y cáncer
Juan Jesús Cruz Hernández
Catedrático y Jefe de Servicio de
Oncología Médica
Hospital Universitario de Salamanca
Universidad de Salamanca
El cáncer en España
Aumenta la incidencia, posiblemente por elenvejecimiento
Desde los años 90 por primera vez estadescendiendo la mortalidad al ritmo del 1%anual.
Fundamentalmente por el diagnósticoprecoz y los avances terapéuticos
Y estos han sido posibles por los avancestecnológicos y el conocimiento
SEOM 2017, Globocan 2018
Proliferación Diferenciación Muerte celular
Es una enfermedad genética, por alteraciones de los genes que controlan
¿Qué es el cáncer?
M.J. Bishop y H.E. Varmus,, Premio Nobel de Medicina 1989
Source: Cell , Volume 144, Issue 5, Pages 646-674 (DOI:10.1016/j.cell.2011.02.013)
Pasos en la evolución del cáncer
Figure 4
Avances …que han impactado en la clínicadel cáncer
• El conocimiento molecular del cáncer
• El desarrollo de la tecnología
• El abaratamiento de los procedimientos
Hanahan and Weinberg . Cell 2011
• Estudios de suceptibilidad
• Nuevas clasificaciones tumorales
• Indicadores pronósticos y predictores
• Optimización de uso de fármacos ya existentes
• Las terapias contra dianas moleculares ( mutaciones driver) o medicina de precisión
• Inmunoterapia
Cáncer e inmunidad
• La reacción inflamatoria en los tejidosproporciona un microambiente favorable para laprogresión tumoral
• Factores de crecimiento
• Angiogenesis
• La respuesta inmune puede frenar elcrecimiento del cáncer
Weinberg & Hanahan. Cell 2011
¿Qué es la inmunidad?
• Sistema inmune
Es un sistema de estructuras y procesos biológicos dentro de un organismo que lo protegecontra los agentes patógenos internos y externos, que diferencian las células del individuo y las delos organismos invasores nocivos
• ¿Como actúa? : Respuesta inmune
• Reconocimiento de antígenos y erradicación de antígenos
• ¿Qué son los antígenos?
• Son sustancias (generalmente proteínas) en la superficie de las células, virus, hongos o bacterias.
• El antígeno puede originarse dentro del cuerpo ("propio") o del entorno externo ("no propio").
• Un antígeno es cualquier sustancia que causa la activación del sistema inmune.
1Male et al. Immunology 2006, 7th ed. Mosby Elsevier
Tipos de respuesta inmune
DC = dendritic cell; NK = natural killer.1. Dranoff G. Nat Rev Cancer. 2004;4:11–22; 2. Janeway CA, et al. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 6th ed. New York, NY: Garland Science; 2004.
Innate Immunity(rapid response)
Adaptive Immunity(slow response, memory)
Macrophage DC
Mast cell
γδ T cell
NK (NKT) cell
NK cellBasophil
Complementprotein
Eosinophil
Granulocytes
Neutrophil
B cell
Antibodies
T cell
CD4+ cell CD8+ cell
Sístema inmune innato: involucra proteínas
(quimiocinas y citocinas) y células, se considera
la primera línea de defensa inmune, no tiene
memoria, es inmediata y no genera una
respuesta específica de antígeno
Sistema inmune adaptativo: mediado por las
células B y T es altamente específico y capaz de
generar una respuesta específica de antígeno1.2. La inducción requiere la presentación de
antígenos por las células del sistema inmune
innato. Es lenta
Cáncer e inmunidad
• Antigenicidad tumoral
• Inmunovigilancia e inmunoedición
• Inmunodepresión en el Microambiente tumoral
Antigenicidad tumoral
• Experimentos en sarcomas transplantables inducidos por carcinógenos encepas murinas demuestran la existencia de Ag tumorales que permiten elrechazo
• Evidencias en humanos de la existencia de Ag tumorales reconociblespor el sistema inmune
¿Por qué no se eliminan?
Inmunovigilancia
• Estudios epidemiológicos en pacientes con inmunodeficienciasprimarias o secundarios mayor predisposición a neoplasias
Inmunovigilancia
• Estudios experimentales : tumores inducidos por carcinógenosquímicos, mas o menos progresión dependiendo si los ratones eran ono inmunodeficientes.
Inmunovigilancia
• En tumores humanos infiltración por linfocitos T efectoresactivados
aAnalysis conducted using surgical specimens.
1. Erdag G, et al. Cancer Res. 2012;72:1070–1080; 2. Ruffini E, et al. Ann Thorac Surg. 2009;87:356–372.
Survival in
Metastatic Melanom a1,a
L = Low (lower than the median) numbers of CD8+ cellsH = High (greater than the median) numbers of CD8+ cells
Years4 62 8 100
P = 0.03
TILs were almost exclusively CD8+ in this study0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
CumulativeProportionSurvival
TIL (–): n = 415
TIL (+): n = 134
Survival in Squam ous
Cell Lung Cancer 2,a
P = 0.0001HR = 2.09
TILs were CD8+ in this study
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0 12 24 36 48 60
ProportionAlive
Time (mo)
TIL Low
TIL High
Patients at Risk
72
73
53
39
43
25
32
14
23
11
20
8
Patients at Risk
415
134
228
81
150
51
77
23
49
17
31
12
TIL(-)
TIL(+)
TIL(L)
TIL(H)
18
-Paul Ehrlich (1909) el cáncer ocurría de forma espontánea in vivo y el sistema inmune era capaz de de reconocerlo y protegernos frente a el.
-Thomas y Burnet (1957) introdujeron la teoría de la inmunovigilancia:
Dr. F. M. Burnet
( 1899-1985 )
Premio Nobel 1960
Inmunidad y cáncer
Prof. Paul Elhrlich( 1854-1915 )Premio Nobel 1908
Inmunovigilancia e Inmunoedición
Eliminación
• Efectivo proceso de presentacióny reconocimiento de Ag
• Efectiva activación de celulasefectoras
• eg, activación de cels T, sin señalesde co- Inhibición
Cancer Immunovigilancia
Equilibrio
• Inestabilidad genética
• Heterogenicidad tumoral
• Inmunidad seleccionada
Cancer Dormido
Escape
• Tumores pueden evitar laeliminación por el sistema inmunea través de las células del tumory el microambiente que puedesuprimir, interrumpir o "escapar"del sistema inmune
Cancer Progresión
Vesely MD, et al. Ann Rev Immunol. 2011;29:235–271.
Tumor Cell
CD8+
T cell
CD4+ T cell NK cell
Normal Cells
Treg
EL OBJETIVO DE LA INMUNOTERAPIA FRENTE AL CÁNCER
Para que la respuesta inmune conlleve la eliminacióneficaz de células cancerígenas, se han de iniciar unaserie de procesos graduales (7 pasos) que debencontinuarse y ampliarse de forma repetida
Es iniciar o reiniciar un ciclo autososteniblede inmunidad frente al cáncer, permitiendoque se amplíe y propague, pero no comopara generar respuestas inflamatoriasautoinmunes desenfrenadas.
Inmunidad del cáncer: proceso cíclico que puede autopropagarse, derivandoen una acumulación de factores estimulantes del sistema inmune que debenamplificar las respuestas a los Linfocitos T. El ciclo también se caracteriza porfactores inhibitorios que conducen a mecanismos de retroalimentaciónreguladora inmune, que pueden frenar el desarrollo o limitar la inmunidad.
APC: células presentadoras de antígeno; CTLs: Linfocitos T citotóxicos.
3 Cebadoy activación
2 Presentación de antígenos cancerosos
GANGLIOLINFÁTICO
MICROAMBIENTETUMORAL
VASOSSANGUÍNEOS
7 Muerte de las células cancerígenas
4 Circulación de los Linfocitos T hacia los tumores
Infiltración de los Linfocitos T en las células cancerígenas
5
6
Reconocimiento de células cancerígenas por parte de los Linfocitos T
Liberaciónde antígenosde células cancerígenas
1
Pasos del proceso de eliminación del tumor por el s. inmune
3
2
4
5
6
Escape tumoral a la inmunidad
Hanahan & Weinberg . Cell 2011
Chen & Mellman . Inmunity .2013
Tumores poco inmunógenos
Muerte células sin salida de antígenos
Silenciamiento epigenético de los antígenos
Silenciamento epigenético del CMH
Pérdida de la Antigenicidad
Escape tumoral a la inmunidad
Hanahan & Weinberg . Cell 2011
Chen & Mellman . Inmunity .2013
Inmunodepresión del microambiente tumoral
Inmunodepresión
• Sistema inmune tiene mecanismos de control ( checkpoint ) con elfin de evitar respuestas exacerbadas a nuestros propios antígenos
( tolerancia inmunológica )
•Antigeno de linfocitos T citotoxico-4 ( CLTA 4)
•PD 1 ( muerte programada 1 ) y PD L 1 ( ligando )
T cell
TCR
CD28
CTLA4
APC
MHC
CD28
B7
Paso 3 : Cebado y activación del linfocito T
Adapted from Lebbé et al. ESMO 2008
T cell
TCR
CD28
CTLA4
APC
MHC B7
Molécula que se expresa en los linfocitos T activados , compite con una glicoproteina CD 28 para
unirse a los ligandos de la cels presentadoras de AG
Paso 3 y 7: Reconocimiento y muerte celular
PD1 está en los linfocitos T, si se une a su ligando PDL1 es muerte del Linfocito.
PDL 1 lo pueden sintetizar las células tumorales
Inmunidad y cáncer
Premios Nobel 2018 de Medicina
El estadounidense James P.
Allison, desde el MD Anderson
Center en Texas, y el japonés
Tasuku Honjo, de la Universidad de
Kyoto, compartieron el galardón por
sus estudios en paralelo sobre
proteínas que debilitan el sistema
inmunológico, y la posibilidad de
bloquearlas para permitir que éste
se lance más rápida y
eficientemente sobre los tumores.
Inmunoterapia
Utilización del sistema inmunitario y de sus productospara controlar, dañar o destruir células malignas en los enfermos neoplásicos
31
En 1884 se había observado cierta relaciónentre la infección por erisipela y la remisiónde ciertos tumores y se dice que AntonChekhov recogió datos sobre esa relación. Sinembargo fue W. Coley el que lo aplico enclínica en 1891
Evolución de la Inmunoterapia
Evolución de la inmunoterapia
BCG = Bacillus Calmette-Guérin; MAGE = melanoma-associated antigen.
1. Adapted from Kirkwood JM, et al. Ca J Clin. 2012;62:309–335; 2. George S, et al. JNCCN. 2011;9:1011–1018; 3. Garbe C, et al. The Oncologist. 2011;16:2–24; 4. Cheever MA, et al. Clin Cancer Res. 2011;17:3520–3526; 5. Kantoff PW, et al. N Engl J Med. 2010;363:411–422; 6. Mansh M. Yale J Biol Med. 2011;84:381–389; 7. Hodi FS, et al. N Engl J Med. 2010;363:711–723; 8. Aldousari S, et al. CUAJ. 2010;4:56–64.
Inmunoterapia en cáncer
vacunasMejorar la
función de las cels inmunes
AdoptivaAntitumor
mAbs
RituximabTrastuzumabCetuximab
Trasferencia de celsadaptadas(including
CARs)
Modular función cels T
BCGCitoquinas
(IL-2, IFN-α, IL-21, IL-15)
Anti-KIRsInhibidores de IDO
Sipuleucel-TGSK1572932A
TG4010Belagenpumatucel-LTergenpumatucel-L
Racotumomab
CTLA-4 inhibicionPD-1 inhibicionPD-L1 inhibicionPD-L2 inhibicionLAG-3 inhibicionCD137 agonistasCD40 agonistasOX-40 agonistas
Pasiva
(Adoptiva)
ActivaAcciones para que el mismo SI se active
Inmunoterapia
Inmunoterapia en cáncer
vacunasMejorar la
función de las cels inmunes
AdoptivaAntitumor
mAbs
RituximabTrastuzumabCetuximab
Trasferencia de celsadaptadas(incluyendo
CARs)
Modular función cels T
BCGCitoquinas
(IL-2, IFN-α, IL-21, IL-15)
Anti-KIRsInhibidores de IDO
Sipuleucel-TGSK1572932A
TG4010Belagenpumatucel-LTergenpumatucel-L
Racotumomab
CTLA-4 inhibicionPD-1 inhibicionPD-L1 inhibicionPD-L2 inhibicionLAG-3 inhibicionCD137 agonistasCD40 agonistasOX-40 agonistas
Pasiva
(Adoptiva)
ActivaAcciones para que el mismo SI se active
Inmunoterapia
Inmunoterapia en cáncer
vacunasMejorar la
función de las cels inmunes
AdoptivaAntitumor
mAbs
RituximabTrastuzumabCetuximab
Trasferencia de celsadaptadas(including
CARs)
Modular función cels T
BCGCitoquinas
(IL-2, IFN-α, IL-21, IL-15)
Anti-KIRsInhibidores de IDO
Sipuleucel-TGSK1572932A
TG4010Belagenpumatucel-LTergenpumatucel-L
Racotumomab
CTLA-4 inhibicionPD-1 inhibicionPD-L1 inhibicionPD-L2 inhibicionLAG-3 inhibicionCD137 agonistasCD40 agonistasOX-40 agonistas
Pasiva
(Adoptiva)
ActivaAcciones para que el mismo SI se active
Inmunoterapia
Inmunoterapia en cáncer
vacunasMejorar la
función de las cels inmunes
AdoptivaAntitumor
mAbs
RituximabTrastuzumabCetuximab
Trasferencia de celsadaptadas(including
CARs)
Modular función cels T
BCGCitoquinas
(IL-2, IFN-α, IL-21, IL-15)
Anti-KIRsInhibidores de IDO
Sipuleucel-TGSK1572932A
TG4010Belagenpumatucel-LTergenpumatucel-L
Racotumomab
CTLA-4 inhibicionPD-1 inhibicionPD-L1 inhibicionPD-L2 inhibicionLAG-3 inhibicionCD137 agonistasCD40 agonistasOX-40 agonistas
Pasiva
(Adoptiva)
ActivaAcciones para que el mismo SI se active
Inmunoterapia
Inmunoterapia en cáncer
vacunasMejorar la
función de las cels inmunes
AdoptivaAntitumor
mAbs
RituximabTrastuzumabCetuximab
Trasferencia de celsadaptadas(including
CARs)
Modular función cels T
BCGCitoquinas
(IL-2, IFN-α, IL-21, IL-15)
Anti-KIRsInhibidores de IDO
Sipuleucel-TGSK1572932A
TG4010Belagenpumatucel-LTergenpumatucel-L
Racotumomab
CTLA-4 inhibicionPD-1 inhibicionPD-L1 inhibicionPD-L2 inhibicionLAG-3 inhibicionCD137 agonistasCD40 agonistasOX-40 agonistas
Pasiva
(Adoptiva)
ActivaAcciones para que el mismo SI se active
Inmunoterapia
Estimular el sistema inmune
Prof. G. Mathe
BCG en leucemias. G. Mathe. 1977
BCG intravesical, A. Morales 1986Mecanismo: estimulación inespecífica
Indicaciones : c. superficial de vejiga
InterferonesMecanismo : Directo impide la proliferación celular, indirecto estimula la
expresión antígenos de superficie
Indicaciones : Leucemias, Enf Hodgkin, S. Kaposis, melanoma , c. riñon
InterleukinaMecanismo : estimula el crecimiento del cels inmunitarias y citokinas
Indicaciones : Melanoma y cels renal
Inmunoterapia en cáncer
vacunasMejorar la
función de las cels inmunes
AdoptivaAntitumor
mAbs
RituximabTrastuzumabCetuximab
Trasferencia de celsadaptadas(including
CARs)
Modular función cels T
BCGCitoquinas
(IL-2, IFN-α, IL-21, IL-15)
Anti-KIRsInhibidores de IDO
Sipuleucel-TGSK1572932A
TG4010Belagenpumatucel-LTergenpumatucel-L
Racotumomab
CTLA-4 inhibicionPD-1 inhibicionPD-L1 inhibicionPD-L2 inhibicionLAG-3 inhibicionCD137 agonistasCD40 agonistasOX-40 agonistas
Pasiva
(Adoptiva)
ActivaAcciones para que el mismo SI se active
Inmunoterapia
Inmunoterapia activa. Vacunas : Sipuleucel T
Drake, Nat Rev Immunol ogy10.Prostate cancer as a model for tumour immunotherapy
Inmunoterapia en cáncer
vacunasMejorar la
función de las cels inmunes
AdoptivaAntitumor
mAbs
RituximabTrastuzumabCetuximab
Trasferencia de celsadaptadas(including
CARs)
Modular función cels T
BCGCitoquinas
(IL-2, IFN-α, IL-21, IL-15)
Anti-KIRsInhibidores de IDO
Sipuleucel-TGSK1572932A
TG4010Belagenpumatucel-LTergenpumatucel-L
Racotumomab
CTLA-4 inhibicionPD-1 inhibicionPD-L1 inhibicionPD-L2 inhibicionLAG-3 inhibicionCD137 agonistasCD40 agonistasOX-40 agonistas
Pasiva
(Adoptiva)
ActivaAcciones para que el mismo SI se active
Inmunoterapia
EL OBJETIVO DE LA INMUNOTERAPIA FRENTE AL CÁNCER
Para que la respuesta inmune conlleve la eliminacióneficaz de células cancerígenas, se han de iniciar unaserie de procesos graduales (7 pasos) que debencontinuarse y ampliarse de forma repetida
Es iniciar o reiniciar un ciclo autososteniblede inmunidad frente al cáncer, permitiendoque se amplíe y propague, pero no comopara generar respuestas inflamatoriasautoinmunes desenfrenadas.
Inmunidad del cáncer: proceso cíclico que puede autopropagarse, derivandoen una acumulación de factores estimulantes del sistema inmune que debenamplificar las respuestas a los Linfocitos T. El ciclo también se caracteriza porfactores inhibitorios que conducen a mecanismos de retroalimentaciónreguladora inmune, que pueden frenar el desarrollo o limitar la inmunidad.
APC: células presentadoras de antígeno; CTLs: Linfocitos T citotóxicos.
3 Cebadoy activación
2 Presentación de antígenos cancerosos
GANGLIOLINFÁTICO
MICROAMBIENTETUMORAL
VASOSSANGUÍNEOS
7 Muerte de las células cancerígenas
4 Circulación de los Linfocitos T hacia los tumores
Infiltración de los Linfocitos T en las células cancerígenas
5
6
Reconocimiento de células cancerígenas por parte de los Linfocitos T
Liberaciónde antígenosde células cancerígenas
1
Checkpoint o dianas de la inmunoterapia
3. CEBADO Y ACTIVACIÓNDE LOS LINFOCITOS T
Este paso se produce dentro del ganglio linfático; los Linfocitos T efectores se ceban y activan contra los antígenos específicosde tumor. La activación de los Linfocitos T supone la intervención de múltiples receptores en los Linfocitos T que reconocen ligandos en CPA.
3.1 FACTORES ESTIMULANTES
• CD28/B7.1• CD137/CD137L• OX40/OX40L• CD27/CD70
3.2 FACTORES INHIBIDORES
• CTLA/B7.1• PD-L1/B7.1s
• HVEM• GITR• IL-2• IL-12
3 Cebadoy activación
• PD-L1/PD-1• Prostaglandinas
IL: interleuquina; FNT: factor de necrosis tumoral; IFN: interferón; DNC: dinucleótido cíclico; ATP: adenosina -trifosfato; HMGB1: proteína de alta movilidad del grupo de caja 1; TLR: receptor tipo Toll; HVEM: mediador de la entrada del virus del herpes; GITR: gen relacionado con la familia TNFR inducido por glucocorticoides; CTLA4: antígeno-4 asociado al linfocito T citotóxico; PD-L1: muerte programada-ligando 1; CXCL/CCL: ligandos con motivo quimioquina; LFA1: antígeno-1 asociado a función linfocitaria; ICAM1: molécula 1 de adhesión intercelular; VEGF: factor de crecimiento endotelial vascular; IDO: indolamina 2,3-dioxigenasa; TGF: factor de crecimiento transformante; BTLA: atenuador de linfocitos B y T; VISTA: supresor Ig de; dominio V de la activación de células T; LAG-3: proteína del gen 3 de activación de linfocitos; MIC: proteína de secuencia relacionada con el polipéptido de clase I del CMH; CMH: Complejo Mayor de Histocompatibilidad; TIM-3: dominio de inmunoglobulina y mucina de células T que contienen proteína-3.
T cell
TCR
CD28
CTLA4
APC
MHC B7
ipilimumab
Primer Check point : CTLA 4
7. MUERTE DE LAS CÉLULAS CANCERÍGENAS
Las células tumorales son destruidas por los Linfocitos Ty las células asesinas naturales (NK).
La muerte de la célula cancerígena libera antígenos adicionalesasociados con el tumor (paso 1 de nuevo) para aumentarla amplitud y profundidad de respuesta en posterioresrevoluciones del ciclo.
En pacientes con cáncer, el ciclo inmune del cáncerno funciona de forma óptima.
7.1 FACTORES ESTIMULANTES
• IFN-ϒ• Contenido granular linfocito
7.2 FACTORES INHIBIDORES
• PD-L1/B7.1• PD-L1/PD-1• IDO• Arginasa
• MICA-MICB• LAG-3• B7-H4• VISTA
• TGFß• BTLA• TIM-3/fosfolípidos
7
Muertede las célulascancerígenas
MHC
PD-L1
PD-1 PD-1
PD-1 PD-1
PD1 Receptor Blocking Ab
PD L1 Ligand Blocking Ab
Recogn ition of tum ou r by T cell th rough MHC/ an tigen in teraction m ediates I FNγ release
an d PD- L1 / 2 upregu lation on tu m our
PrimingandactivationofTcellsthroughMHC/antigenandCD28/B7interactionswithantigen-presentingcells
T-cellreceptor
T cellreceptor
PD-L1PD-L2
PD-L2
MHC
CD2 8 B7
T cell
NFκB
Other
PI 3 KDendritic
cellTumourcell
I FNγI FNγR
Sh p- 2
Sh p- 2
Segundo Check point :PD 1 y PDL 1
MHC
PD-L1
PD-1 PD-1
PD-1 PD-1
PD1 Receptor Blocking Ab
PD L1 Ligand Blocking Ab
Recognition of tumour by T cell through MHC/antigen interaction mediates IFNγ release
and PD-L1/2 upregulation on tumour
Priming and activation of T cells through MHC/antigen and CD28/B7 interactions with antigen-presenting cells
T-cellreceptor
T cellreceptor
PD-L1PD-L2
PD-L2
MHC
CD28 B7
T cell
NFκB
Other
PI3KDendritic
cellTumour cell
IFNγIFNγR
Shp-2
Shp-2
Segundo Check point :PD 1 y PDL 1
1.- Al activar el sistema inmune adaptativo, posibilidad de mantener la
respuesta en el tiempo y por tanto largo supervivientes
¿Qué posibilidades aportan estas terapias?
Robert C,. Et alThe New England journal of medicine. 2014.
2.- Su respuesta es independiente de la histología y de la localización, es un
pan-pratamiento
¿Qué posibilidades aportan estas terapias?
Anti- PD -1 :
Nivolumab : Melanoma metastásico, C. pulmon no microcitico, C. renal, TTCC, Enf . de Hodgkin
y c.urotelial
Pembrolizumab: Melanoma metastásico, c. de pulmón no microcitico, Enfermedad de Hodgkin y
c. uroteliales
Anti- PD-L1:
Atezolizumab : Tumores uroteliales y cáncer de pulmón no microcítico
Avelumab : Tumor de Merkel
Durvalumab : C. Pulmón
ESTRATEGIAS PARA ABORDAR LA VÍA PD-L1/PD-1
3.- Puede combinarse con otras terapias por sinergismo preclinicos
¿Qué posibilidades aportan estas terapias?
APM = antigen processing machinery; TAA = tumor-associated antigen.1. Adapted from Hodge JW. Semin Oncol. 2012;39:323–339; 2. Drake CG. Ann Oncol. 2012;23(suppl 8):viii41–viii46; 3. Ménard C, et al. Cancer ImmunolImmunother. 2008;57:1579–1587; 4. Hannani D, et al. Cancer J. 2011;17:351–358; 5. Ribas A at al. Curr Opin Immunol. 2013:25:291–296.
CD8 T cellAdhesion molecules (CAM-1) and death receptors (FAS)
Peptide pools
Vascular normalisationT-cell initiation
Cytokine release
CD8 T cellsT-cell function
MDSC
Tregs
Activation of apoptosisBlockage of cell cycle
TAAUpregulates MHCIAdhesion molecules/death receptorsAPM
CD8 T-cells(homeostatic peripheral expansion)
MDSC
Tregs
M2 macrophages
TAA cross-presentation
CD8 T-cells
Effector immune infiltrate
Release of tumor antigens (cascade)
Translocation of calreticulin
Radiation
Chemotherapy Targeted therapies
DC
Upregulation of MHCI
Uploading of APM
3.- Puede combinarse con otras terapias. ESTUDIOS CLÍNICOS
¿Qué posibilidades aportan estas terapias?
3.- Puede combinarse con otras terapias. Datos clínicos
¿Qué posibilidades aportan estas terapias?
Estudio Pacific
CNMP estadio III
NEJM 2017
No todos los pacientes que se administra inmunoterapia responden
Se han buscado Biomarcadores
PDL 1 el mas usado
Dependiendo de fármaco y de tumor su valor predictivo es diferente
Diferentes técnicas de determinación y en diferentes sitios
Componente inflamatorio
Carga mutacional
Inestabilidad de microsatélites
ESTRATEGIAS PARA ABORDAR EL TRATAMIENTO
Respuestas tumorales diferidas e incluso pseudo-progresiones
ESTRATEGIAS PARA ABORDAR EL TRATAMIENTO
Reflexiones finales
La inmunoterapia es el último hito en el tratamiento médico del cáncer
NUESTRAS PROPIAS CÉLULAS NOS ATACAN NUESTRAS PROPIAS CÉLULAS NOS DEFIENDEN
Melero I, Nat Rev Cancer 2015
Reflexiones finales
Este no es es el
final, no es ni
siquiera el principio
del final. Puede ser,
más bien, el final del
principio.”
W. Churchill. 1942
The Potential of Immuno-Oncology Therapies
MOA = mechanism of action.1. Finn OJ. Ann Oncol. 2012;23(suppl 8):viii6–viii9; 2. Eggermont AM. Ann Oncol. 2012;23(suppl 8):viii53–viii57; 3. Hodi FS, et al. N Engl J Med. 2010;363:711–723; 4. Kantoff PW, et al. N Engl J Med. 2010;363:411–422; 5. Brahmer JR, et al. IASCL 15th WCLC 2013;abstract MO18.03; 6. Hamid O, et al. N Eng J Med 2013;369:134–144; 7. Drake CG. Ann Oncol. 2012;23(suppl 8):viii41–viii46; 8. Janeway CA, et al. Immunobiology. 2008.
Potential to Improve Clinical
Outcome
Targeting the immune system, not the tumor,
offers the potential for activity across multiple tumor types2
Unique MoA of I-O therapies offers the opportunity for combination7
Immune adaptability, and memory offers the potential for long-term
survival1,2,8
Mercury No: ONCES15NP00693-01
Pan-Tumor Potential• I-O therapiesa are being studied for the potential for activity in many
different types of cancer, irrespective of mutated genes or tumor histology
aSelected therapies and tumor types are shown.
www.clinicaltrials.gov. accessed 19 August 2013.
Mercury No: ONCES15NP00693-01
Multiple mechanisms of potential synergy between the different treatment modalities
Rationale for Investigating Opportunities to Combine Immunotherapy With Other
Therapeutic Modalities
CD8 T cellAdhesion molecules (CAM-1) and death receptors (FAS)
Peptide pools
Vascular normalisationT-cell initiation
Cytokine release
CD8 T cellsT-cell function
MDSC
Tregs
Activation of apoptosisBlockage of cell cycle
TAAUpregulates MHCIAdhesion molecules/death receptorsAPM
CD8 T-cells(homeostatic peripheral expansion)
MDSC
Tregs
M2 macrophages
TAA cross-presentation
CD8 T-cells
Effector immune infiltrate
Release of tumor antigens (cascade)
Translocation of calreticulin
Radiation
Chemotherapy Targeted therapies
DC
Upregulation of MHCI
Uploading of APM
APM = antigen processing machinery; TAA = tumor-associated antigen.1. Adapted from Hodge JW. Semin Oncol. 2012;39:323–339; 2. Drake CG. Ann Oncol. 2012;23(suppl 8):viii41–viii46; 3. Ménard C, et al. Cancer ImmunolImmunother. 2008;57:1579–1587; 4. Hannani D, et al. Cancer J. 2011;17:351–358; 5. Ribas A at al. Curr Opin Immunol. 2013:25:291–296.
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Different spectrum of AEs with each modality
Tolerability of Oncology Therapies
ChemotherapyTarget: rapidly dividing tumor and normal cells AEs: diverse due to non-specific nature of therapy
Targeted therapiesTarget: specific molecules involved in tumor growth and progressionAEs: reflect targeted nature
I-O therapies Target: immune system AEs: unique events can occur as a result of immune-system activity
Some AEs with I-O may present like those with other therapies
Require different management strategies
BUT – AEs may have different etiologies(eg, diarrhea/colitis, fatigue, rash/pruritus, endocrinopathies)
1. American Cancer Society. Treatment types. http://www.cancer.org/; 2. Topalian SL, et al. N Eng J Med. 2012;366:2443–2454 and oral presentation at ASCO 2013: J Clin Oncol. 2013;31(15 suppl):abstract 3002; 3. Hamid O, et al. N Eng J Med. 2013;369:134–144; 4. Dendreon. PROVENGE® prescribing information; 5. YERVOY (ipilimumab) REMS and prescribing information. http://www.yervoy.com.
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Organ Systems Often Affected by I-O Therapy-Related AEs
I-O therapy-associated AEs target certain organ systems1
Skin1–6
Endocrine system2,4,6,7–10
Liver2,6,11–12
Gastrointestinal tract2,6,9,13
Nervous system6,10,14,15
Eyes1,4,16–18
Respiratory system1,5,6,10,15,19
Hematopoietic cells6,9,12,20–22
1. Amos SM, et al. Blood. 2011;118:499–509; 2. Phan GQ, et al. PNAS. 2003;100:8372–8377; 3. Rosenberg SA. J Immunother Emphasis Tumor Immunol. 1996;19:81–84; 4. Chianese-Bullock KA, et al. J Immunother. 2005;28:412–419; 5. Harris J, et al. Med Pediatr Oncol. 1994;22:103–106; 6. Chow LQ. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2013:280–285; 7. Bendle GM, et al. Nat Med. 2010;16:565–570; 8. Soni N, et al. Cancer Immunol Immunother. 1996;43:59–62; 9. Ronnblom LE, et al. Ann Intern Med. 1991;115:178–183; 10. Fraenkel PG, et al. J Immunother. 2002;25:373–378; 11. Lamers CH, et al. J Clin Oncol. 2006;24:e20–e22; 12. Roskrow MA, et al. Leuk Res. 1999;23:549–557; 13. Parkhurst MR, et al. Mol Ther. 2011;19:620–626; 14. Pellkofer H, et al. Brain. 2004;127:1822–1830; 15. Smalley RV, et al. Blood. 1991;78:3133–3141; 16. Dudley ME, et al. J Clin Oncol. 2008;26:5233–5239; 17. Yeh S, et al. Ophthalmology. 2009;116:981–989; 18. Robinson MR, et al. J Immunother. 2004;27:478–479; 19. Morgan RA, et al. Mol Ther. 2010;18:843–851; 20. Kochenderfer JN, et al. Blood. 2010;116:4099–4102; 21. Lin TS, et al. J Clin Oncol. 2010;28:4500–4506; 22. Herishanu Y, et al. Leuk Lymphoma. 2003;44:2103–2108.
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