Heterogén katalitikus Heterogén katalitikus aszimmetrikus hidrogénezések:aszimmetrikus hidrogénezések:
Kísérletek (S)-prolin és dihidroizoforon Kísérletek (S)-prolin és dihidroizoforon reakciójávalreakciójával
Készítette: Témavezető:
Fodor Mátyás Dr. Tungler Antal Ph.D. hallgató tanszékvezető egyetemi tanár
Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem,
Kémiai Technológia Tanszék
Kutatások céljaKutatások célja
Az enantioszelektív hidrogénezések terén új, hatékony királis módosítók felkutatása
- módosítók hatásának vizsgálata C=C és C=O kötések hidrogénezési reakcióiban
- minták elemzése királis kolonnával felszerelt gázkromatográffal
Szignifikáns (>5%) enantioszelektivitás esetén kísérlet a reakció optimalizálására
- potenciális módosítók szintézise
ModellreakciókModellreakciók Izoforon hidrogénezése
Etil-piruvát hidrogénezése
Tesztreakciók főbb paraméterei:
0,01 mol szubsztrátum, 0,05g katalizátor, 6 óra
10 ml oldószer, módosító : szubsztrátum = 1 : 100
Enantioszelektivitás:
O O
*
H2 / Pd
*
Pt / Al2O3 , H2
OEt
O
O
OEt
HO
O
H
100.(%).
BA
BAee
(Származékkal történő reszolválás analógiájára!)
A prolin bázisú módosítókban a nitrogént alkilezéssel tercier atommá alakítjuk, olyan alkil csoporttal, ami a szubsztrátumban is megvan.
Kérdés:
MunkatervMunkaterv
Javul-e az enantioszelektív hatás?
A hatásos királis módosító szerkezetére vonatkozó tapasztalati kritériumok:
- sztereogén centrum merev környezetben
- kondenzált aromás gyűrű („horgonyzó csoport”)
- bázikus, szekunder, vagy tercier nitrogénatom
A potenciális módosítóA potenciális módosító (S)N
H
COOH
115,13
N
(S)
HOOC *
239,35
*
O
138,21
H2C CH2 OH
172,22
N(S)
O
O
393,56
*
*
„horgonyzó csoport”
Izoforon és (S)-prolin reakciójaIzoforon és (S)-prolin reakciója
A kapott termék N-(3,3,5-trimetil-ciklohexil)-prolin:
Két diasztereomer elegye keletkezett
1 mol ekvivalens hidrogénfogyás után leállítva a reakciót, a reakcióelegyben lévő termékek:
az eredetileg bemért (S)-prolin 50-70%-a dihidroizoforon és izoforon elegye N-alkilezett prolinok elegye
N
HOOC
*
*
ReakciósémaReakcióséma
O
NCOOH
NH
COOH
CHO
-H2O
+H2O
NCOO
C
NCOO
C
Z E
iminium salt
NCOOH
C
enamine
NC
H
C O
O
2R,4S és 2S,4Soxazolidinone
carbinolamine
NCOOH
*
*
2 H2
O
NH
COOH
*
H2 , Pd/C
+H2O
diastereoselective
chemo- and diastereoselective
O
NH
COOH
*
H2 , Pd/C
NCOOH
O
-H2O
H2 , Pd/CN
COOHO
I.II.
II.
I.
Kalibrációs vizsgálatKalibrációs vizsgálat
Líneáris összefüggés, de nagyon érzékeny napi kontrol
0-0.005 mmol/ml tartományban megbízható
Továbbra is kérdéses, vizsgálat közben mennyire bomlik az
N-alkilezett prolin
Kalibrációs vizsgálat
y = 21715x
0
50
100
150
200
250
300
0 0,005 0,01 0,015
mintakoncentráció, mmol/ml
19 PSI, 110°C-ról 5°C/min 165°C-ra, 5 min 165°C-on
DHIF jel
DHIF:S-Pro=2:1 osz.:MeOH p = 9 bar T = 25°C
DHIF, mol Pd/C, g o.sz., ml V, ml előkeverés.,h DHIF**,% e.e.***,%
0.010* 0.100 10 25 0 50 0.0
0.200* 0,5+0,3 0 500 0 100 0.0
0.010 0.100 10 25 0 50 33.1
0.005 0.025 10 25 16 50 24.8
0.005 0.025 10 40 16 >90 20.5
0.010 0.050 20 100 16 >90 18.0
0.005 0.025 10 25 44 >90 72.1
0.005 0.025 10 40 44 >90 19.2
0.010 0.050 20 100 44 >90 35.8
0.005 0.025 10 25 8 60 20.7
0.005 0.025 10 40 8 60 52.9
0.010 0.050 20 100 8 70 21.6
0.030 0.100 50 100 8 60 31.3
0.030 0.100 50 750 8 80 29.7
* telítettlen izoforon került bemérésre, prolint nem tartalmazott a reakcióelegy
** a hidrogénfogyás megálltakor korrigált összes dihidroizoforon
*** (S) dihidroizoforon enantiomerfeleslege a termékelegyben
Reakciókörülmények:0.03 mol DHIF, 0.03 mol (S)-prolin, 0.1 g 10% Pd/C, 50 ml MeOH, 9 bar, 25°C, n = 500 / min, V = 250 ml, előkevertetés: 45 h
Jellemző görbék a konverzió függvényében
0
20
40
60
80
100
120
140
160
0 20 40 60 80 100
konverzió, %
e.e.(S), % absz. szabad TMCH, %dp/dt, Pa/sabsz. szabad (S)-TMCH, %absz. szabad (R)-TMCH, %
Sebességi vizsgálat
-3
-2,5
-2
-1,5
-1
-0,5
0
0 20 40 60 80 100
(S) enantiomerfelesleg, %
d(e
na
ntio
me
r)/d
w,
%/%
(R)-TMCH
(S)-TMCH
Reakciókörülmények:0.03 mol DHIF, 0.03 mol (S)-prolin, 0.1 g 10% Pd/C, 0.1 g K2CO3, 50 ml MeOH, 9 bar, 25°C, n = 500 / min, V = 250 ml, előkevertetés: 63 h
Jellemző görbék a konverzió függvényében
0
20
40
60
80
100
0 20 40 60 80 100konverzió, %
e.e.(S), % dp/dt, Pa/s
Izoforon hidrogénezése
Reakciókörülmények:0.03 mol DHIF, 0.03 mol (S)-prolin, 0.1 g 10% Pd/C, 0.1 g K2CO3, 50 ml MeOH, 9 bar, 25°C, n = 500 / min, V = 250 ml, előkevertetés: 63 h
0
0,005
0,01
0,015
0,02
0,025
0,03
0,035
0,0 1,0 2,0 3,0
reakcióidő, h
Hidrogén fogyasztás, mol izoforon, mol
GC-MS vizsgálatok a szerves maradékonGC-MS vizsgálatok a szerves maradékon
konverzió konverzió ~ 30% ~ 30%
~100% ~100%
ÖsszefoglalásÖsszefoglalás
Dihidroizoforon és (S)-prolin 1:1 arányú elegye az optimális Az előkevertetés bizonyos idő eltelte után már nem befolyásolta
a reakció kimenetelét Az optimális hozam 50-60%-os konverziónál érhető el Kálium-karbonát hozzáadása a kinetikus reszolválást nem
befolyásolta, a reakció lassult GC analízis meghatározott feltételek közt alkalmas lehet a
mennyiségi elemzésre
É. Sípos, Ph.D. Értekezés (2003) T. Tarnai, „Műszaki Doktori Értekezés”
É. Sípos, A. Tungler, I. Bitter, J. Mol. Catal A 198 (2003) É. Sípos, A. Tungler, I. Bitter, M. Kubinyi, J. Mol. Catal A 186 (2002)
A. I. McIntosh, D. J. Watson, J. W. Burton, R. M. Lambert, J. Am. Chem. Soc. (2006)
Irodalomjegyzék:
Köszönöm a Köszönöm a figyelmet!figyelmet!