Download - Kinetika receptor- ligand komplexov
![Page 1: Kinetika receptor- ligand komplexov](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081419/56815aa5550346895dc83919/html5/thumbnails/1.jpg)
Kinetika receptor-ligand komplexov
Mgr. Juraj DobiašKOCH PRIF UK
Yuya, O.; Douglas, R. C.; Naoki, M.; Michiko, T.; Hidehisa, I.; Hiroshi, M.; Akira, Hori; Shinichi, I. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 4714-4729.Pan, A. C.; Borhani, D. W.; Dror, R. O.; Shaw, D. E. Drug Discovery Today 2013, 667-673.
![Page 2: Kinetika receptor- ligand komplexov](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081419/56815aa5550346895dc83919/html5/thumbnails/2.jpg)
Kinetické parametre
![Page 3: Kinetika receptor- ligand komplexov](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081419/56815aa5550346895dc83919/html5/thumbnails/3.jpg)
Prečo kinetika
• Resident time tR = 1/koff často lepšie koreluje s biologickým efektom ako afinita.
• Pomalá kinetika môže spôsobiť nižšiu toxicitu a vyššiu metabolickú stabilitu.
• Pri pomalej kinetike nemusí dôjsť k ustáleniu chemickej rovnováhy
• Rýchla kinetika je nutná pri krátko žijúcich receptoroch.• Selektivita môže byť aj kinetická.• Racionáne predpovedanie kinetických parametrov je
problematické – nestabilné tranzitné stavy, molekulová dynamika.
![Page 4: Kinetika receptor- ligand komplexov](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081419/56815aa5550346895dc83919/html5/thumbnails/4.jpg)
Parametre ovplyvňujúce kinetiku
• Dostupnosť väzbového miesta – open vs buried.• Veľkosť inhibítora – molekulová hmotnosť –
neortogonálnosť KD a koff.• Konformačné preusporiadanie – typ I a II,
rotovateľné väzby.• Elektrostatické interakcie – kon, case sensitive.• Hydrofobicita a voda – vodíkové väzby, suché a
mokré aktívne miesto.
![Page 5: Kinetika receptor- ligand komplexov](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081419/56815aa5550346895dc83919/html5/thumbnails/5.jpg)
Induced fit – príklad enoyl-ACP reduktáza
• Rigidifikácia slučky = pomalá kinetika• Interakcia pridaného metylu so slučkou spomalila kinetiku.
O OH
7.8 nM
![Page 6: Kinetika receptor- ligand komplexov](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081419/56815aa5550346895dc83919/html5/thumbnails/6.jpg)
Rigidita – kinetická selektivita
• Molekulová dynamika• Takmer rovnaká afinita k M2 a M3 muskarínovému receptoru• M3 menej flexibilná slučka – potrebný 10 krát dlhší čas k opusteniu väzbového
miesta
Zelená – M2Červená – M2 slučkaŠedá – M3
![Page 7: Kinetika receptor- ligand komplexov](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081419/56815aa5550346895dc83919/html5/thumbnails/7.jpg)
VEGFR-2 inhibítory s pomalou disociačnou kinetikou
![Page 8: Kinetika receptor- ligand komplexov](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081419/56815aa5550346895dc83919/html5/thumbnails/8.jpg)
![Page 9: Kinetika receptor- ligand komplexov](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081419/56815aa5550346895dc83919/html5/thumbnails/9.jpg)
Mechanizmus cyklizácie na triazolpyrdidín
N
NH
NH
S
EtO
O
NH2HO
N
NH
NH
NH
EtO
O SHHO
N
NH
NO
NH
SHO
H
N
NH
NO
NH
ONN
NH
HNO
O
NN
NH2N
H
NN
NH2N
+ proton transfer
-SH2
-EtOH
-CO2
+H+
-H+
![Page 10: Kinetika receptor- ligand komplexov](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081419/56815aa5550346895dc83919/html5/thumbnails/10.jpg)
Príprava imidazolpyridínov
![Page 11: Kinetika receptor- ligand komplexov](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081419/56815aa5550346895dc83919/html5/thumbnails/11.jpg)
Príprava tiazolpyridinovych skeletov
![Page 12: Kinetika receptor- ligand komplexov](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081419/56815aa5550346895dc83919/html5/thumbnails/12.jpg)
SAR acylov v back pocket
![Page 13: Kinetika receptor- ligand komplexov](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081419/56815aa5550346895dc83919/html5/thumbnails/13.jpg)
Príprava benzotiazolového skeletu
![Page 14: Kinetika receptor- ligand komplexov](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081419/56815aa5550346895dc83919/html5/thumbnails/14.jpg)
Efekt modifikácie základného skeletu
• Nepatrné zmeny = zachovaný väzbový mód.• Rozpustnosť!
![Page 15: Kinetika receptor- ligand komplexov](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081419/56815aa5550346895dc83919/html5/thumbnails/15.jpg)
Kinázová selektivita
• Korelácia – konzervovanosť závesného regiónu.• Ťažko dosiahnuteľná selektivita zmenou v ATP väzbovom
mieste.
![Page 16: Kinetika receptor- ligand komplexov](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081419/56815aa5550346895dc83919/html5/thumbnails/16.jpg)
Modifikácia acylovej skupiny v alosterickom mieste
• Minimálne zmeny pri enzymatických testoch – neinteraguje• Prečo zmeny pri HUVEC?
![Page 17: Kinetika receptor- ligand komplexov](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081419/56815aa5550346895dc83919/html5/thumbnails/17.jpg)
Pomalá kinetika - selektivita
• 60 min preinkubácia = 2.2 –> 0.26 nM.• Lepšia korelácia s HUVEC testom pri pomalej kinetike – 29f.• Acyly priamo neinteragujú, ale ovplynňujú kinetiku. • Pomalá kinetika – pseudoreverzibilné naviazanie – vyššia in
vivo selektivita, metabolicka stabilita – predĺžený účinok...
HN
O
N
NN O
HN
O
NN
F
13d
3VO3 – východisková štruktúra
![Page 18: Kinetika receptor- ligand komplexov](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081419/56815aa5550346895dc83919/html5/thumbnails/18.jpg)
Selektivita
• Selektívna inhibícia rodiny VEGF a PDGF receptorov – synergický efekt.
• Pri testoch na zvieratách neboli pozorované žiadne zrejmé znaky toxicity.
![Page 19: Kinetika receptor- ligand komplexov](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081419/56815aa5550346895dc83919/html5/thumbnails/19.jpg)