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Facoltà di PsicologiaCorso di “Genetica Sociale”
a.a. 2010/2011
LA GENETICA DELL’AGGRESSIVITA’
E DEL SUICIDIO
DOTT. MARCO D’[email protected]
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AGGRESSIVITA’• Comportamento teso a
danneggiare un altro essere
• Impulso o istinto che si attua in risposta a un pericolo per soddisfare obiettivi primari:– Cibo– Territorio– Riproduzione
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• Inclinazione a manifestare comportamenti allo scopo di causare danno o dolore ad altro da sé– Fisico– Verbale– Intenzione
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SUICIDIO• Atto con cui un individuo
procura a sé stesso volontariamente la morte– Tentativo– Atto compiuto
• Forma di aggressivitàautodiretta
• Comportamento tipicamente umano non riscontrabile nel mondo animale
• Causa di morte più frequente a livello mondiale nella fascia d’età compresa tra i 15 e i 45 anni (O.M.S.)
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TRATTO COMPLESSO
• Fattori ambientali– Condizioni di vita– Socialità– Esperienze
pregresse– Abuso di sostanze
• Fattori genetici– polimorfismi
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ENDOFENOTIPO• Carattere intermedio• Invisibile all’occhio non allenato• Quantitativo• Link causale tra genotipo e fenotipo
L’endofenotipo descrive unaprecisa caratteristica misurabile
di un individuo indipendentementedalla presenza in fase attiva di un tratto
patologico
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• Semplice da studiare– Step intermedi limitati– Numero di fattori limitati
• Meccanismo biochimico• Circuito neuronale
• Fattore di suscettibilità– Rischio
• Interazione tra i vari endofenotipi risulta nel fenotipo finale
• Distinzione delle basi di patologie complesse che presentano caratteristiche simili
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1. Ereditabile2. Causale3. Necessario ma non sufficiente4. Tratto quantitativo continuo5. Misurabile6. Comune a disordini geneticamente
correlati
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Le mutazioni geniche portanoalla formazione di nuove forme geniche,
ovvero di nuovi alleli, detti appunto alleli mutanti.Queste forme sono rare nella popolazione sana
(<1%) e si differenzianodagli alleli più diffusi detti invece wild type.
Esistono però degli alleli mutanti detti morfi.I morfi sono due o più alleli di uno stesso gene con frequenza superiore all'1% nella popolazione sana e rappresentano il rischio di sviluppare una certa
patologia ma non ne sono l’unica causa.
POLIMORFISMO
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TEST PSICOLOGICI
• BGLHA (aggressività)• BDHI (ostilità)• BIS (impulsività)• EPQ (personalità)• CTQ (trauma infantile)• CD-RISC (resilienza)• HDRS (depressione)
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• Indolamina
• Modulatore SNC
• Inibitorio
• Apparato gastrointestinale
• Melatonina ghiandola pineale
• Tiroide
• Polmoni
• Piastrine
LA SEROTONINA 5-HT
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SINTESI E METABOLISMO
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VIE SEROTONINERGICHE
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RECETTORE ACCOPPIATO A PROTEINA G
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Recettore Funzione Localizzazione Agonisti Antagonisti
5-HT1A
dipendenza, aggressione, ansia, appetito, pressione sanguigna,
funzione cardiovascolare, emesi, frequenza cardiaca, impulsività, memoria, stato d’animo, nausea, nocicezione, erezione del pene,
dilatazione delle pupille, respirazione, comportamento sessuale, sonno, socievolezza,
termoregolazione, vasocostrizione
ippocampo, SNC, nuclei del rafe del midollo allungato,
vasi sanguigni
5-CT, 8-OH-DPAT, Aripiprazolo, Buspirone, Cannabidiolo, Clozapina,
Diidroergotamina, Eltoprazina, Ergotamina, Flesinoxan, Flibanserin, Gepirone,
Ipsapirone, Metisergide, Quetiapina, RU 24969, Tandospirone, Urapidil, Xaliproden, Yohimbina,
Ziprasidone
Alprenolol, Asenapine, BMY 7378, Cyanopindolol,
Iodocyanopindolol, Lecozotan, Methiothepin, NAN-190, Oxprenololo, Pindololo,
Propranololo, Robalzotan, S15535, Spiperone, UH-301,
WAY-100,135, WAY-100,635
5-HT1B
dipendenza, aggressione, ansia, apprendimento, locomozione,
memoria, stato d’animo, erezione del pene, comportamento sessuale, vasocostrizione
subiculum, sostanza nera, SNC, vasi sanguigni
5-CT, CP-93,129, CP-94,253, Diidroergotamina, Eltoprazina, Ergotamina, Metisergide, RU
24969, TFMPP, Triptani(Zolmitriptan, Eletriptan,
Sumatriptan)
Alprenolol, AR-A000002, Asenapine, Cyanopindolol, GR
127935, Iodocyanopindolol, Isamoltane, Metergoline,
Methiothepin, Oxprenololo, Pindololo, Propranololo, SB-
216,641, Yohimbina
5-HT1Dansia, locomozione,
vasocostrizione
terminali assonici, vasi sanguigni cranici, sostanza nera,
gangli della base
5-CT, Diidroergotamina, Ergotamina, Metisergide,
Triptani (Almotriptan, Frovatriptan, Naratriptan, Rizatriptan, Zolmitriptan, Eletriptan, Sumatriptan),
Yohimbina
BRL-15,572, GR 127935, Ketanserin, Metergoline,
Methiothepin, Rauwolscine, Ritanserin
5-HT1Ecorteccia cerebrale, striato, SNC,
vasi sanguigniEletriptan, Metisergide,
Triptamine Methiothepin
5-HT1F vasocostrizione cervello, sistema nervoso periferico, vasi sanguigni
Eletriptan, Naratriptan, Sumatriptan Methiothepin
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5-HT2A
dipendenza, ansia, appetito, cognizione, immaginazione,
apprendimento, memoria, stato d’animo, percezione,
comportamento sessuale, sonno, termoregolazione,
vasocostrizione
SNC, assoni serotoninergici, corteccia cerebrale prefrontale,
claustro, muscolatura liscia, piastrine, vasi sanguigni
2C-B, 5-MEO-DMT, Benzilpiperazina, Bufotenina,
Dimetiltriptamina (DMT), DOM, Ergometrina, Lisuride, LSD, Mescalina, Miristicina,
Psilocibina, Psilocina, TFMPP, Yohimbina
Aripiprazolo, Asenapina, Clozapina, Cyproheptadina, Eplivanserin, Etoperidone,
Iloperidone, Ketanserin, Metisergide, Mianserin,
Mirtazapina, Nefazodone, Olanzapina, Pimavanserin,
Pizotifene, Quetiapina, Risperidone, Ritanserin, Trazodone, Ziprasidone
5-HT2Bansia, appetito, funzione cardiovascolare, sonno,
vasocostrizionestomaco, SNC
BW-723C86, Fenfluramina, MDMA, Norfenfluramina,
Ro60-0175
Agomelatina, Asenapina, Benzilpiperazina, Ketanserin,
Metisergide, Ritanserin, Tegaserod, Yohimbina
5-HT2C
tossicodipendenze, ansia, appetito, locomozione, stato d'animo, erezione del pene,
comportamento sessuale, sonno, termoregolazione,
vasocostrizione
plesso corioideo
A-372,159, AL-38022A, Aripiprazolo, Ergometrina,
Lorcaserin, Ro60-0175, TFMPP, Trazodone, YM-348
Agomelatine, Asenapina, Clozapina, Cyproheptadina, Latrepirdina, Eltoprazine, Etoperidone, Fluoxetina, Iloperidone, Ketanserin,
Lisuride, Metisergide, Mianserin, Mirtazapina, Nefazodone, Olanzapina, Risperidone, Ritanserin, Trazodone,
Ziprasidone
Recettore Funzione Localizzazione Agonisti Antagonisti
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5-HT4ansia, appetito, apprendimento,
memoria, stato d’animo, respirazione
sono ampiamente diffusi in tutto il corpo, particolarmente sui
neuroni, muscoli lisci,cellule secretorie, SNC
5-MT, BIMU8, Cinitapride, Cisapride, Dazopride,
Metoclopramide, Mosapride, Prucalopride, RS-67,333, Renzapride, Tegaserod,
Zacopride
Lisina, Piboserod
5-HT5 locomozione, sonno SNC 5-CT, Ergotamina, Acido valerico
Asenapina, Latrepirdina, Metitepina, Ritanserin, SB-
699,551, SB-699,551-A
5-HT6ansia, cognizione,
apprendimento, memoria, stato d’animo
SNC EMD-386,088, EMDT
Aripiprazolo, Asenapina, Clozapina, Latrepirdine, EGIS-12,233, Iloperidone, MS-245,
Olanzapina
5-HT7
ansia, memoria, stato d’animo, respirazione, sonno, termoregolazione,
vasocostrizione
vasi sanguigni, SNC 5-CT, AS-19, 8-OH-DPAT
Aripiprazolo, Asenapina, Clozapina, EGIS-12233, Iloperidone, Ketanserin, Olanzapina, Ritanserin
5-HT3dipendenza, ansia, emesi,
apprendimento, memoria, nausea
2-Methyl-5-HT, Benzilpiperazina, Quipazina, RS-
56812
Alosetron, Antiemetici (Dolasetron, Ondansetron, Granisetron, Tropisetron),
Clozapina, Memantina, Metoclopramide, Mianserin,
Mirtazapina, Olanzapina,
Recettore Funzione Localizzazione Agonisti Antagonisti
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FARMACOLOGIA• Antiemetici
– Ondasetron• Antiemicrania
– Sumatriptan• SSRI
– Fluoxetina– Paroxetina– Citalopram
• IMAO– pargilina– maclobemide
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TOSSICOLOGIA• Claviceps purpurea
– Ergotamina– LSD– Sindrome
Serotoninergica• Mescalina• Ecstasy• NMDA• Allucinazioni• Euforia• Stati psicotici
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TPH 1/2Triptofano idrossilasi 2• 12q21.1 • Identificazione recente • Gene più complesso • mutazione funzionale
missenso– Arg441His – Sindromi depressive
Triptofano idrossilasi 1• 11p15.3• Introne 7
– A779C – A218C
• Promotore– A6526G – G5806T
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5-HT1a• 5q12.3• C1019G • linkage disequilibrium• minore espressione• minore funzionalità• depressione• comportamento sessuale• comportamento
alimentare
5-HT1b• 5-HT1d• presinaptici• 6q13• C129T • G861C • Fl124C • ridotta capacità di binding• alcolismo• abuso di sostanze
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5-HT2a• 13q14• distribuzione• disordini affettivi e
comportamentali• promotore
– A1438G– T102C– linkage disequilibrium
• altri poco comuni• disturbi alimentari• depressione
5-HT2c• Xq24 • SNC• promotore
– C759C • funzionale
– Cys23Ser • disturbi psicotici• disturbi alimentari• disturbi di personalità
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5-HT6• 1p35-36 • regioni limbiche• alta affinità per alcuni antipsicotici e antidepressivi • promotore
– GCC2/3 (polimorfismo di ripetizione trinucleotiduca)• funzionale
– C267T • disturbi umore• disturbi comportamentali
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5-HTT (SERT)• 17q11.1-12• promotore
– inserzione/delezione di 44 paia di basi – Short/Long
• trascrizione meno efficiente • abusi infantili • disturbi depressivi• disturbi d’ansia• SSRI
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MAO-A• Xp11.3-p11.4• promotore
– VNTR – 5 alleli– bassa o alta attività trascrizionale
• modelli murini knock-out• carattere• comportamento• disturbi psichiatrici• inibitori selettivi MAO-A reversibili
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BDNF(brain-derivated neurotrophic factor)
• neurotrofina• regolatore sistema serotoninergico• modulatore della trasmissione sinaptica e della
plasticità cerebrale – memoria– apprendimento– adattamento allo stress
• depressione• disordini bipolari• recettore B della tirosin-chinasi
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BDNF(brain-derivated neurotrophic factor)
• 11p13-14 • polimorfismo funzionale
– Met66Val • processazione della proteina • difetto rilascio• depressione• ansia• schizofrenia• abuso di sostanze
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Il sistema Il sistema serotoninergicoserotoninergico rappresentarappresentaun un markermarker biologico per i disturbi biologico per i disturbi
comportamentali come aggressivitcomportamentali come aggressivitàà e suicidioe suicidio
Comprensione delle interazioneComprensione delle interazionetra fattori genetici e ambientalitra fattori genetici e ambientali
EndofenotipoEndofenotipo per diagnosi eper diagnosi etrattamenti altamente specificitrattamenti altamente specifici
Medicina predittiva personalizzataMedicina predittiva personalizzata
Regime farmacologico individualeRegime farmacologico individuale