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La recherche clinique et l’innovation
à l’hôpital
L’HÔPITAL PROMOTEUR
Atelier pratique Rennes – 24 novembre 2017
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Ethique et droits du patient (1)
Positionnement règlementaire :
étude RBM = RIPH avec médicament phase III
Nécessité de définir ce qui relève du soin et ce qui relève de la recherche
La différenciation joue sur :
• l’évaluation de la charge pour le patient du fait de l’étude
• l’information des parents du nouveau-né (patient),
• l’évaluation de ce qui doit être décompté en surcouts et donc le budget
Concrètement :
• Souscription assurance
• Soumission à un CPP
• Demande d’autorisation à l’ANSM
• + potentiellement CCTIRS puis CNIL (si données sensibles) NA ici
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Nécessité d’une information loyale sur : • les objectifs et la durée de la recherche • la méthodologie, le tirage au sort (randomisation), les groupes comparés • les bénéfices escomptés, les contraintes, les risques prévisibles • les alternatives et modalités thérapeutiques • les modalités de prise en charge en fin d’étude • le droit d’accès aux résultats • la période d’exclusion : 2 ans de suivi après hospitalisation • la prise en charge des frais : NA mais problème pour le suivi à 2 ans (organisations différentes selon les centres) • le droit de sortir de l’étude • les garanties de confidentialité (codage données) • les aspects règlementaires : avis du CPP, attestation d’assurance, autorisation ANSM, CNIL dans un contexte difficile (naissance d’un grand prématuré)
Report de ces droits dans les conventions inter-établissements (assurer confidentialité, droit de retrait, …)
Information du médecin traitant
Ethique et droits du patient (2)
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Ethique et droits du patient (3)
Conséquences budgétaires :
Temps nécessaire :
Conception, rédaction des documents : 1 mois à plus d’un an; nécessité de
solliciter les centres pour évaluer les pratiques, la faisabilité
(protocole, formulaire d’information patient/parents, formulaire recueil consentement,
circuits logistiques …)
Temps de soumission – instruction par les autorités de tutelle (voir groupe 2)
NATURE DE LA
DEPENSE
DETAIL 2010 2011 2012 Total en €
Papeterie Impression questionnaires
et consentements dupliqués
/ enveloppes prétimbrées
2000 2000
Assurances classe III 1417 1417
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Réglementaire et financier (1)
Positionnement règlementaire conditionne démarches (voir dia 1 groupe 1)
• Souscription assurance
• Soumission à un CPP
• Demande d’autorisation à l’ANSM
Achat du médicament à traiter avec la pharmacie centrale (coût élevé,
possible problème en regard d’un marché, possible problème d’accès au traitement
(Orphan Europe SARL a refusé de fournir le Pedea)
Nécessité de faire appel à un prestataire pharmaceutique pour conditionner les UT
en coffrets étiquettés (étude randomisée en aveugle; poids du nouveau né variable
2 coffrets différents) : appel d’offres, marché puis contractualisation
Nécessité de contractualiser avec les centres associés : directions générales,
pharmacies, services investigateurs
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Réglementaire et financier (2)
Pour la constitution du budget prévisionnel :
Etude spécifiquement académique mais coûteuse : 455 K€ demandés au
PHRC 2010 – 172 K€ obtenus ! – plus de 300 K€ prévus à fin 2015
Prise de risque ++ à lancer l’étude avec financement incomplet
Nécessité de pooler différents financements (PHRC + autres fonds)
Si besoin contrat de droit privé avec un industriel en soutien :
peut considérablement retarder le lancement (6 mois à plus d’un an)
Envisager les dépenses de :
- personnels internes :
Non médicaux : chef de projet, moniteur(s), data, méthodologiste,
biostatisticien, TEC, IRC, préparateur
Médicaux : PV, pharmacien, temps médicaux en surcoût (consultations
surnuméraires)
- personnels externes = ceux des centres associés (TEC, IRC, pharmaciens)
- Indemnisation des analyse(s) centralisées (relectures des échographies)
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Réglementaire et financier (3)
Envisager les dépenses de
biologie hors routine (études ancillaires)
Achats de médicaments + frais de conditionnement et étiquetage
Achat de fournitures diverses (pour préparation des classeurs
investigateurs, DVD pour récupération des échographies)
Frais d’impression (formulaires info et recueil consentement dupliqués,
ASQ)
Frais de mission pour le monitoring
Transports médicaments, échantillons biologiques (pour étude ancillaire)
Assurance
Réunions investigateurs +/- CIS
Nota : transport patients pour visite de fin à 2 ans non pris en compte mais
s’avère un problème
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Budget prévisionnel initial étude TRIOCAPI
NATURE DE LA DEPENSE 2010 2011 2012 Total en €
DEPENSES DE PERSONNEL
Personnel médical Pharmaco-vigilance 12716 12717 12717 38150
Personnel non médical Chef de projet 9744 7308 3451 20503
ARC de monitoring 3147 10353 3248 16748
TEC ou IRC 51562 103327 51562 206451
Data-Management 7000 0 0 7000
Biostatistiques (dont
randomisation électronique)
2635 6509 9144
Neuropsychologue 0 5902 5901 11803
Pharmacien 1042 1042 0 2084
DEPENSES MEDICALES
Pharmacie Pedea (fourniture par le CHU) 34973 34974 0 69947
Sous-traitance à caractère
médical
LC2 (conditionnement en double
aveugle)
11400 11400 22800
DEPENSES HOTELIERES ET GENERALES
Papeterie Impression questionnaires et
consentements dupliqués /
enveloppes prétimbrées
2000 2000
Petit matériel CD roms et étiquettes 1000 1000
Assurances classe III 1417 1417
Missions Déplacement ARC + réunion
investigateurs
8734 9737 4867 23338
Frais de gestion (5% du
montant alloué)
7756 10356 4645 22757
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Temps nécessaire :
Contractualisation avec partenaire financier : 3 mois à plus d’un an
Assurance : dans la semaine
CPP : envoi dossier complet 3 semaines à 1 mois avant la date de session;
35 jours de délais à recevabilité (souvent dans la semaine qui suit la
réception); possible re-soumission si réserves à lever
ANSM : 60 jours d’instruction à recevabilité (parfois plusieurs semaines de
délai)
CCTIRS : 1 mois après réception mais parfois plus si saturation
CNIL : théoriquement 2 x 2 mois mais non respecté
Contractualisation avec centres associés : très variable (1 mois à …)
Préparation du matériel = voir groupe 3 logistique
Recrutements éventuels en promotion, en coordination, dans les centres
associés = groupe 4 RH
Réglementaire et financier (4)
Note ces délais étaient ceux applicables à une RBM avant passage à la loi Jardé fin 2016
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Logistique (1)
Côté clinique :
Nécessaire formation complémentaire en échographie pour les médecins
participants (s’assurer de l’homogénéité des mesures)
Nécessité d’une équipe parfaitement formée/informée car tout se joue
dans les 6 à 12h après la naissance
Nécessité de maîtriser l’heure de réalisation de l’échographie car
l’algorithme de classement dans les groupes « petit canal » ou « large
canal » dépend de l’âge postnatal exprimé en heures
Analyse de la faisabilité dans les différents centres car organisations et
pratiques diffèrent : prise en charge initiale peut être faite par des
services différents n’ayant pas tous la capacité à gérer les échographies
et la logistique de cette étude (urgences pédiatriques, néonatalogie). Le
suivi à 2 ans peut devenir problématique selon patientèle (réseau Grandir
Ensemble dans l’ouest rend la visite des 2 ans assez simple; très
complexe dans d’autres régions)
Visite du patient à 2 ans convocation suivi ++ frais
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Logistique (2)
Côté pharmaceutique :
Accès au médicament :
le laboratoire Orphan Europe SARL n’a pas accepté de fournir le Pedea;
nécessité de l’acheter = implication des acheteurs de la pharmacie
Rupture d’approvisionnement en cours d’étude
Adaptation de la dose au poids de l’enfant = nécessité de fabriquer des
coffrets de 3 et de 4 ampoules avec le risque de ne pas équilibrer entre les 2
types de coffrets
Prolongation de l’étude d’où péremption des produits nécessitant de
nouvelles campagnes d’achats puis de conditionnement
Disparités de recrutement imposant des réallocations
Nécessité de faire un appel d’offres pour le choix du prestataire pour
préparation des ampoules placebo et mise en aveugle, conditionnement,
étiquetage; négocier à marché avec tranches conditionnelles pour ne pas
avoir de souci en cas de nouvelle(s) campagne(s) de production
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Logistique (3)
Autres points logistiques :
Achat et livraison dans les centres de CD Rom pour enregistrement des
échographies
Transport des médicaments
Constitution d’une base de données en réseau pour les différents centres
(data-management)
Accès aux dossiers patients pour les moniteurs = procédures mises en place
par les DSI dans les différents hôpitaux du fait de l’informatisation des
dossiers patients
Côté ressources humaines :
Voir dia du groupe RH
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Ressources humaines (1)
Equipe promotion :
Chef de projet
ARC moniteurs
Méthodologiste – biostatisticien
Data-manager
Personne en charge de la vigilance
+/- qualiticien, juriste, secrétaire
Interlocuteurs sur les plateaux techniques : biologie, pharmacie
Interlocuteurs dans les différents directions (finance, gestion, ressources
humaines, achat, informatique, …)
Equipes d’investigation :
Investigateurs
Neuropsychologues Centre coordonnateur
CEC / TEC / IRC & centres associés
Interim – sous-traitance
CIS
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Ressources humaines (2)
Contraintes et risques éventuels :
Nécessaire formation complémentaire en échographie pour les médecins
participants (s’assurer de l’homogénéité des mesures)
Nécessité d’une équipe parfaitement formée/informée car tout se joue
dans les 12h après la naissance
Du fait du secteur (néonatalogie), les infirmières puéricultrices sont
nécessairement impliquées (différent d’autres études où IRC possibles)
Nécessité de maîtriser l’heure de réalisation de l’échographie car
l’algorithme de classement dans les groupes « petit canal » ou « large
canal » dépend de l’âge postnatal exprimé en heures
Les temps homme/mois nécessaires ne génèrent qu’un équivalent de
temps partiel et vos ressources sont peut-être saturées = difficile
d’obtenir ce temps même s’il est financé
Le temps TEC prévu dans les centres associés représente un 0,1 ou 0,2
ETP ce qui ne permet pas un recrutement spécifique, or le personnel en
poste est en charge maximale : nécessité de verser un « fond
d’amorçage »
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Ressources humaines (3)
Dix études arrivent simultanément à votre DRCI dans la phase de
lancement; votre équipe (notamment chefs de projets et data-managers)
va devoir prioriser
Décalages de calendrier (ex. vous planifiez le lancement sous 4 mois,
recrutez les ARC nécessaires mais les négociations contractuelles
s’éternisent, l’ANSM demande le retrait du dossier pour obtenir des
données complémentaires nécessitant du temps, …)
Le recrutement est beaucoup plus difficile que prévu; la DGOS ne verse
pas les crédits des tranches suivantes; or vous continuez à rémunérer
certains personnels (TEC, préparateur en pharmacie, …) et le chef de
projet, en lien avec l’investigateur coordonnateur, a une charge
importante de stimulation des centres, de recherche de solutions etc
Le suivi à 2 ans s’avère plus complexe que prévu : nécessité d’impliquer
plus avant les moniteurs, le chef de projet et de créer un poste de TEC
en central
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Calendrier (très théorique)
Recherche
financement
(PHRC +
privé) OK financement
> 2 ans
travail
préparatoire autorisations
lancement
mises en
place
dernier
suivi/dernier
patient
CP contractualisations
Méthodo/biostat revue/finalisation analyse intermédiaire Analyses Rapport final
data
construction base -
e-CRF
nettoyage
base
PV revue/finalisation gestion des EIG, EI, SUSAR - rédaction des RAS - gestion des comités de surveillance
réconciliation
bases
données et
safety Rapport final
ARC préparation MEP MEP
clôtures
traitement
des derniers
queries
TEC/IRC préparation MEP
2-3 mois 1 an et plus
Gestion / suivi étude / amendements
Gestion base, contrôle qualité, queries
screening, inclusions, suivi patients
suivi des centres, visites de monitoring
6 mois à > 1 an théorique = 4,5 ans - réel >>