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Leishmanioses
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Leishmania sp.
Classificação:Filo Sarcomastigophora Sub-filo Mastigophora Ordem Kinetoplastida Família Trypanosomatidae
Gênero Leishmania
Características gerais Protozoário flagelado Dois hospedeiros obrigatórios (igual ao T. cruzi /brucei ), heteroxénico Habitat: - Vetor: lúmen do trato digestivo (Subgenus Leishmania: intestino anterior/médio) (Subgenus Viannia: intestino anterior/médio/posterior) - Hospedeiro vertebrado: células do sistema mononuclear fagocitário (SMF), principalmente macrófagos
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• Doença benigna ou mortal, na forma cutânea deixa cicatrizes grandes (“botão do oriente”), doença conhecida na America do Sul antes da chegada dos espanhóis
• Agente etiológico descrito primeiramente por Borovsky em 1898 em um paciente no Usbequistão• Leishman e Donovan (1903) descreveram o parasita independente- mente em um caso de calazar da Índia
• Ross (quem descreveu o cíclo de vida do plasmódio) batizou o
parasita em 1903 Leishmania donovani, e Wright denominou um
parasita vindo de uma criança da Armênia (forma cutânea)
Leishmania tropica
Leishmaniose: Aspectos históricos e sociais
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• Em 1909, Lindenberg, Paranhos & Carini demonstraram a
presença dos parasitos em lesões de pacientes brasileiros,
Gaspar Vianna denominou-os Leishmania braziliensis e detectou
em 1912 a ação curativa do tártaro emético
• Em 1987, Lainson e Shaw sugerem um novo subgênero de
Leishmania: o subgênero Viannia, que inclui espécies das
Americas
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Macrófago com amastigotas
Inseto
•Polimórfico: Promastigota
Paramastigota
Promastigota metacíclico
Amastigota
• Reprodução por divisão binária
Hospedeiro mamífero
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• Organização celular
- Genoma com 36 chromossomos (L. major, Projeto genoma completo), 8305 genes identificados (4/2005) - K(C)inetoplasto, trans-splicing
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Ciclo de vida
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Formas promastigotas metacíclicas regurgitadas por mosquitossão depositadas na dermis, onde são fagocitados por macrófagos
• Vetores (Diptera, Phlebotomidae: Lutzomiya, Phlebotomus), no
território brasileiro: Lutzomiya longipalpis, L. wellcomei e outros
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Promastigotas dentro do fagolisossomo se transformam em amastigotas, que se multiplicam no macrófago. A célulahospedeira é rompida liberando amastigotas que são fagocitadospor outros macrófagos
M
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Macrófagos infectados com Leishmanias do subgênero Viannia (espécies das Américas) contém menos parasitasem vários vacúolos parasitóforos (ajuda no diagnóstico por microscopia)
M M
Subgênero Leishmania Subgênero Viannia
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M
Macrófagos infectados são ingeridos por Lutzomiya
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Membrana peritrófica
Após ingestão, amastigotas se transformam em promastigotase se multiplicam dentro de uma membrana formada pelo vetor
Trato digestivo
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Promastigotas se desenvolvem para paramastigotas que aderem em pontos diferentes no trato digestivo (critério da localização: subgenênero de Leishmania), a proliferação é estimulada se a fêmea ingere sucos vegetais
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Após 3-5 dias, promastigotas metacíclicos migram ativamentepara partes anteriores do tubo digestivo
Somente promastigotas metacíclicos são infecciosos para os hospedeiro vertebrado!
Assim, o parasita parece interferir ativamente com a capacidade de ingestão do hospedeiro mosquito! A saliva do flebotomíneo é muito importante para a infecciosidade da Leishmania
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Patogenia e interação parasita-hospedeiro
C3b
Após deposição de promastigotas na pele complementoliga à superfície do parasita mas a clivagem de C3b em iC3b não permite ligação do complexo lítico
iC3b
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M
Proteína gp63 cliva o fator do complemento C3b para iC3b. Complemento ajuda na aderência das promastigotasnos macrófagos (receptor principal CR3). Interação de LPGse gp63 com fibronectina também ocorre. Esta via de internalizaçãonão leva a produção radicais de oxigênio ou NO (“silent entry”)
Receptor de complemento
CR3
(Mac1
)
iC3b
CR1
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M
Porque uma célula profissional do sistema fagocitário não consegue eliminar um parasita dentro do fagossomo?
1. A sinalização para ativação do macrófago está impedido por ação de LPG: Tradução de sinais, mobilização de cálcio, ativação de Proteina kinase C.
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M
2. Indução de resposta disfuncional: inibição da produção de radicais de OH e NOFalha na apresentação em MHC2 após estimulação com IFN Fosfoglicanos bloqueiam produção de IL-12
IFN ?
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3. Proteina tirosina quinases também são bloqueados
M
Secreção de EF1 da Leishmania para o citossol
Ativação de SHP-1(uma Phosphotirosina fosfatase)
Inativação da Fosfotirosinaquinase:reação atenuada a IFN
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A espécie infectante é importante para o fenótipo dapatologia desenvolvida em indivíduos imunocompetentes
A expressão diferencial ou presença/ausência de genes provavelmente causa as diferenças nas patologias observadas
(Leishmanias que ocorrem no Brasil)
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Os diferentes tipos de Leishmaniose na clínica • Visceral ou Calazar (L. donovani, L. infantum, no Brasil causada por L. chagasi ):
- Enfermidade crônica
- Caracterizada por:
• febre irregular e de longa duração
• hepatoesplenomegalia
• linfoadenopatia
• Anemia com leucopenia
• Hipergamaglobulinemia
• Emagrecimento
• Edema
• Caquexia e morte se não for tratado, dentro de 2 anos
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- Formas clínicas calazar: assintomática, oligossintomática, aguda e crônica
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•Tegumentaria:
a) Cutânea:
- Infecção confinada na derme, com epidermis ulcerada
- Velho mundo, L. tropica, L. major e L. aethiopica
- Novo mundo, leishmanias do complexo mexicana e braziliensis
- no Brasil: L. braziliensis, L. guyanensis
L. chagasi, L. lainsoni
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Leishmaniose cutânea (“oriental sore” “botão do oriente”, “Úlcera de Bauru”
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b) Muco-cutânea:
- Infecção na derme (ulceras), invasão de mucosa e
destruição da cartilagem
- No novo mundo: L. braziliensis, L. guyanensis, L. mexicana (“espundia”), no Sudão/Etiópia L. major, L. tropica
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c) Cutânea difusa:
- Infecção confinada na derme, formando nódulos não
ulcerados. Disseminação por todo o corpo
- Associado a deficiência imunológica do paciente
- Novo mundo, L. pifanoi, L. amazonensis
- Velho mundo, L. aethiopica
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Responsável pela patologia é o estado imunológico do hospedeiropredominância de resposta celular (Th1) leva a imunidade e cura,resposta humoral (Th2) leva às formas crônicas
M
I
II
Th1
Th2
IFN, TNF, IL-2
IL 4-6, IL-10, TGFindução da atividade policlonal de células B
MHC
Células T helper
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No modelo L. major e camundongo
Br Med Bull. 2006 Jul 17;75-76:115-30
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Quais são os motivos para tanta diversidade da patologia da infecção?
- Na forma cutânea, há uma inflamação ativa. Células dentríticas apresentam antígenos em MHC2 e expressam ICAM-1. Ativação de Th1 por IFN e TNF resulta no recrutamento de células T CD8+ para a região infectada. Cura.
- Na forma mucocutânea, pouco envolvimento ou destruição de células Langerhans, mas há apresentação em MHC2 e células com ICAM1, mas TH1 e Th2 estão ativados. IL10 promove o decréscimo da apresentação de antígenos e de produção de IFN. Pode ter hiperprodução de IL1, TNF e ICAM1, resultado é um estado pró-inflamatório e destruição sucessiva de tecido.
![Page 32: Leishmanioses. Leishmania sp. Classificação: Filo Sarcomastigophora Sub-filo Mastigophora Ordem Kinetoplastida FamíliaTrypanosomatidae Gênero Leishmania](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062303/552fc15f497959413d8e7fb0/html5/thumbnails/32.jpg)
- Na forma visceral, não há resposta Th1 e nem aumento de atividade Th2. Fatores parecem ser do próprio macrófago infectado. Possivelmente, lipofosfoglicanos da Leishmania estão envolvidos.
![Page 33: Leishmanioses. Leishmania sp. Classificação: Filo Sarcomastigophora Sub-filo Mastigophora Ordem Kinetoplastida FamíliaTrypanosomatidae Gênero Leishmania](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062303/552fc15f497959413d8e7fb0/html5/thumbnails/33.jpg)
Diagnóstico:As Leishmanias são vistas nas formas amastigotas
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• Clínico
Caraterísticas da lesão e dados epidemiológicos
• Laboratorial
- Exame direto de esfregaços corados (Romanowsky, Giemsa ou Leishman)
- Exame histológico
- Cultura
- Inóculo em animais
- PCR (reação em cadeia da polimerase, permite a identificação da espécie infectante)
• Importante para exclusão de tuberculose cutânea, hanseníase,
infecções por fungos, úlcera tropical, neoplasmas
Diagnóstico Leishmaniose Tegumentaria
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• Imunológicos
- Teste de Montenegro (teste da resposta contra formas promastigostas mortas do parasita, resposta celular)
- Reação de imunofluorescência indireta (RIFI) (resposta humoral)
- Hemaglutinação indireta
Diagnóstico Leishmaniose Tegumentaria
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Diagnóstico Leishmaniose visceral
(Calazar)• Clínico: sintomas- Febre baixa recorrente, envolvimento linfohepático,
esplenomegalia, caquexia e dados epidemiológicos
• Laboratorial:
1. Exames Parasitológicos
a) Demonstração direta do parasita
Esfregaços corados com Giemsa ou Leishman de:
-Material obtido por punção de medula óssea, fígado ou baço - Biopsia (menos eficiente ~ 50%)
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- Fase aguda 80-90% de positividade
- Fase sub-clínica 10%
- Co-infectados com HIV recomendado exame de medula óssea
- Aspirado esplênico 100 %, sangue periférica 30%
b) Isolamento em cultivo in vitro
Aspirado ou biopsia
LIT, MEM, Schneider’s e Evans (Meio monofásico) a 26ºC
Exame microscópico ( 2x semana/4 semanas)
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c ) Isolamento em cultivo in vivo
• Inoculação em animais
- Hamsters ou camundongos isogênicos (BALB/c)
- Cepas dermatotrópicas: pata ou tocinho dos animais (positivo após 2 a 4 semanas)
- Cepas vicerotrópicas via intraperitoneal (positivo após 6 meses)
- Recomendado para o isolamento do parasita nas formas sub- clínicas
• Xenodiagnóstico
- Flebótomos - Usado em pacientes com AIDS portadores de
Leishmaniose visceral
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2. Testes Imunológicos
a) Teste de Montenegro
b) Testes serológicos
•Antígenos (parasitas inteiros, inativados)
- Reação de aglutinação direta
Cave: Reatividade cruzada com Chagas e tuberculose
Visualiza títulos até de 1:51.200Leishmaniose visceral título > 1:1.600 (sensibilidade
100%) no Brasil o título > 1:6.400
c) Detecção do antigeno rK39 na urina
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3. Análise do DNA de material recolhido
a) Por reação em cadeia da polimerase (PCR)
Usa oligonucleotídeos espécie-específicos do DNA dos minicírculos do DNA do cinetoplasto
100% sensível e mais específico que sorologia
b) Possibilita discriminação de espécies
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Tratamento Leishmaniose Tegumentaria
1. Quimioterapia
• Antimoniais
Tártaro emético
antimonial trivalente
Glucantime (antimoniato de N-metil-glucamina)
antimonial pentavalente
Pentostan (estibogluconato de sodio) - antimonial pentavalente - inibe glicolise e síntese - administração intramuscular ou intravenosa absorção rápida
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- Excreção rápida e pela urina, vida media 24 horas
- Droga recomendada para os três tipos de leishmaniose
Glucose
Glucose 6-phosphate Pentose
Phosphate Pathway Fructose 6-phosphate
Fructose 1,6-bisphosphate
Glyceraldehyde 3-phosphate Dihydroxyacetone
Phosphate 1,3-Diphosphoglycerate
3-Phosphoglycerate
2- Phosphoglycerate
Phophoenolpyruvate * PK Antimoniais Pyruvate
Acetyl- CoA
Krebs Cycle
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• Pentamidina
- liga ao DNA, inibindo a replicação
- Inibe a dihidrofolate reductase, interfere
com o metabolismo de poliaminas
- Administração intramuscular
- Excretado lentamente, é seqüestrado nos
tecidos (tem uso profilático contra tripanossomiase)
- Produz hipo- ou hiperglicemia
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•Anfotericina B
- lipofílico
- Liga a esterois (ergosterol) da membrana formando poros. Funciona como um
ionóforo
- 2-5% excretado na urina
- 90% ligado a proteínas do plasma
- Meia vida 18 horas
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Continuação tratamento Leishmaniose Tegumentaria
2. Imunoterapia
Leishvacin seriado
Leishvacin associado ao BCG
Leishvacin seriado associado ao BCG
Leishvacin associado ao BCG com Glucantime
Interferon gamma humano recombinante (Rhifn-)
anti-IL10-receptor
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Tratamento Leishmaniose visceral
1. Quimioterapia
• Antimoniais
Tártaro emético
Glucantime
• Pentamidina
• Anfotericina B
• Miltefosin2. Imunoterapia
Interferon gamma recombinante (Rhifn-)
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Br Med Bull. 2006 Jul 17;75-76:115-30
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Medidas de prevenção
• Identificação de focos de Leishmania (animais infectados em proximidade a domicílios: silvestres e domésticos: erradicação • Imunização em massa de cachorros (Leishvaccin)
• Vacinas para seres humanos?
• Componentes da saliva de Phlebotomíneos como vacina?
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Ecologia dos Phlebotomíneos: Desenvolvimento e comportamento
• 40-70 ovos por desova, agrupados em lugares humidos, eclodem depois 6-17 dias• Larvas se nutrem de matéria orgânica por mais 15-70 dias, depois pupa (7-14 dias)• Adultos são ativos no crepúsculo ou a noite, durante o dia permanecem em lugares tranquilos: tocas, arvores ocas, currais, moradias• Não sobrevivem bem em ambientes que não tenham pelo menos um mes T acima de 20°C
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fêmea macho
“Mosquito palha”
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•Uso de repelentes, telas de proteção
•Borrifação frequente de ambientes
•Tratamento de sintomáticos e assintomáticos em regiões com alta incidência de flebotomíneos
•Tratamento/exterminação de animais domesticos infectados
Medidas de prevenção
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Dentistas:
Atenção na hora do tratamento de pacientes em área endêmica: eventuais lesões na boca
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Med. oral patol. oral cir.bucal (Internet) v.12 n.4 Madrid ago. 2007
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Literatura:
L. Rey: ParasitologiaMarkell´s & Voge´s Medical Parasitology
Links interessantes:http://www.hhmi.ucla.edu/parasite_course/Default.htm http://www.genedb.org/genedb/leish/index.jsp http://www.leishmaniasis.info/
Br Med Bull. 2006 Jul 17;75-76:115-30
Uma revisão muito interessante:
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1. Cita uma espécie de cada Leishmania causadora para leishmaniose cutânea, mucocutânea e visceral, que ocorre no Brasil.
2. Associe as formas amastigota, paramastigota e promastigota metacíclico de Leishmania aos seus habitats (célula/tecido) de ocorrência.
3. No humano, em qual tipo de célula ocorre a proliferação de Leishmania?
4. Explique as diferenças morfológicas entre o processos da infecção do humano por Anopheles/Plasmodium e Flebotomíneo/Leishmania
5. O que é necessário para se infectar acidentalmente no tratamento odontológico de um portador de Leishmania braziliensis com lesão nos lábios?