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LES MÉCANISMES MOLÉCULAIRES
DE LA CARCINOGENÈSE
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TOUT D’ABORD UN PETIT HISTORIQUE…
1910: Peyton ROUS découvre le virus qui porte son nom
1976: les oncogènes de certains virus ont une
contrepartie cellulaire
1995 : les produits des gènes src et Abelson
sont des enzymes
Fin des années 90: développement d’un programme
de recherche de molécules antagonistes
2001: Mise sur le marché du premier inhibiteur
de Tyrosine kinase: Imatinib ou Gleevec
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LA CELLULE: UNITÉ DE BASE DANS LA CONSTRUCTION
DES ORGANISMES COMPLEXES
& MACHINE À COMPTER LE TEMPS:
QUEL EST LE BON MOMENT POUR CROITRE,
SE DIVISER ET, MOURIR ?
prolifération & différenciation
ovocyte
adulte
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LES DESTINS CELLULAIRES SONT CONTRÔLÉS
PAR DES SIGNAUX EXTERNES
métastase
proliférationdifférenciation
Matrice extracellulaire
Facteurs de croissance & de survie
interactions intercellulaires
lésions
Motilité
cellulaire
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EN RÉACTION À CES DIVERS STIMULI, LA CELLULE PEUT:
PROLIFÉRER (DIVISION CELLULAIRE)
SE DIFFÉRENCIER (ACQUISITION D’UNE SPÉCIALISATION)
SE DÉPLACER (REMODELAGE TISSULAIRE)
MOURIR (APOPTOSE)
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POUR CONSTRUIRE UN TISSU IL FAUT PROLIFÉRER
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CERTAINES CELLULES PEUVENT SE
DIFFÉRENCIER
Cellule souche indifférenciée
(peut proliférer)
Cellulescardiaques
Cellule différenciée
(ne prolifère plus)
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LA MOTILITÉ CELLULAIRE : UN MÉCANISME
INPORTANT POUR LA CONSTRUCTION DE TISSUS
COMPLEXES
Cellules de
trophoblaste
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PREMIER CONSTAT
LA CELLULE CANCÉREUSE ACQUIERT
DE NOUVELLES PROPRIÉTÉS:
CHANGE SA FORME (CYTOSQUELETTE)
ET SES RAPPORTS À L’ENVIRONNEMENT
(INTÉGRINES, CADHÉRINES)
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LE CYTOSQUELETTE JOUE UN DOUBLE
RÔLE : ARMATURE…….
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LE CYTOSQUELETTE JOUE UN DOUBLE
RÔLE : ARMATURE ET RELAI
Structure dynamique
Traduit les stimuli
périphériques en
informations
intracellulaires
Transporte diversesmolécules et organelles
.
.
.
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UN RÔLE CENTRAL DES CONTACTS CELLULAIRES ET DU
CYTOSQUELETTE AU COURS DE LA TRANSFORMATION
CANCÉREUSE
Fibroblaste Cellule épithéliale
Epithélium
Cellule
cancéreuse
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L’APOPTOSE: UNE MORT PROGRAMMÉE
![Page 14: LES MÉCANISMES MOLÉCULAIRES DE LA CARCINOGENÈSE€¦ · LES MÉCANISMES MOLÉCULAIRES DE LA CARCINOGENÈSE. TOUT D’ABORD UN PETIT HISTORIQUE… 1910: Peyton ROUS découvre le](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022070916/5fb6b8664a4ffa225934c2eb/html5/thumbnails/14.jpg)
Rhabdomyoblastes
Myoblastes
normaux
Microscopie électronique
à balayage F-actine
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LES JONCTIONS INTER-CELLULAIRES :
UN FREIN À LA MIGRATION
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QU’EN EST-IL AU NIVEAU MOLÉCULAIRE ?
![Page 17: LES MÉCANISMES MOLÉCULAIRES DE LA CARCINOGENÈSE€¦ · LES MÉCANISMES MOLÉCULAIRES DE LA CARCINOGENÈSE. TOUT D’ABORD UN PETIT HISTORIQUE… 1910: Peyton ROUS découvre le](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022070916/5fb6b8664a4ffa225934c2eb/html5/thumbnails/17.jpg)
LES MÉCANISMES MOLÉCULAIRES SOUS-JACENTS
Noyau
Cytoplasme
ADN
ARN
ARN
Protéines
Métabolites
Récepteur
Molécule signal
Second messager
Régulation
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LES MÉCANISMES MOLÉCULAIRES SOUS-JACENTS
Noyau
Cytoplasme
ADN
ARN
ARN
Protéines
Métabolites
Récepteur
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COMMENT ÉTUDIER CELA
AU LABORATOIRE ?
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UNE GRANDE RICHESSE DE MODÈLES
![Page 21: LES MÉCANISMES MOLÉCULAIRES DE LA CARCINOGENÈSE€¦ · LES MÉCANISMES MOLÉCULAIRES DE LA CARCINOGENÈSE. TOUT D’ABORD UN PETIT HISTORIQUE… 1910: Peyton ROUS découvre le](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022070916/5fb6b8664a4ffa225934c2eb/html5/thumbnails/21.jpg)
L’INHIBITION DE CONTACT ET LA NOTION
DE TRANSFORMATION
Inhibition de contactprolifération
Fibroblastes
embryonnaires
A
Transformation
B
Agent mutagène,
Virus,
Gène étranger
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UNE BATTERIE DE TESTS SIMPLES….
UN TERME POLYSÉMIQUE
Inhibition de contactprolifération
Fibroblastes
embryonnaires
Absence de
prolifération
Transformation
1 2
Transformation
3
Formation de tumeur
in vivo ?
4
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COMMENT NOTRE VISION DE CES
PROCESSUS CANCÉREUX A-T-ELLE
ÉVOLUÉE ?
LES ACQUIS DU PASSÉ: UNE SAGA EN
TROIS ACTES ET UNE VISION
ESSENTIELLEMENT CELLULAIRE
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LES CHANGEMENTS QUE REFLÈTE LA CELLULE
CANCÉREUSE SONT VRAISEMBLABLEMENT
SOUS LA DÉPENDANCE DE GÈNES QUI :
SUBISSENT DES MUTATIONS
ONT UNE EXPRESSION DÉRÈGLÉE
CONFÈRENT UNE CAPACITÉ ACCRUE À PROLIFÉRER
LA NOTION D’ONCOGÈNE
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OUI, MAIS CE N’EST PAS AUSSI SIMPLE :
CETTE CAPACITÉ ACCRUE À PROLIFÉRER PEUT
TOUT AUSSI BIEN ETRE DUE À DES GÈNES DONT
C’EST L’INACTIVATION QUI EST IMPORTANTE
LA NOTION DE GÈNE SUPPRESSEUR
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LA CONVERSION PROTO-ONCOGÈNE EN
ONCOGÈNE VUE COMME UNE PERVERSION DES
VOIES DE SIGNALISATION
ACTE 1 :
LA VISION MOLÉCULAIRE: DES PROTO-
ONCOGÈNES AUX GÈNES SUPPRESSEURS DE
TUMEURS
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facteur de
transcription
P
LES ONCOGÈNES SONT DES FORMES MUTÉES OU DÉRÉGLÉES DE
GÈNES QUI PARTICIPENT A LA SIGNALISATION INTRACELLULAIRE
ERK
Shc
Grb2
Sos
Src
ligand
noyau
Récepteurs tyrosine kinase
PROLIFÉRATION
Grb2
Sos
ShcRelais
Intégration & reprogrammation
MEK
Raf-1
Ras
1
2
3
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ACTE 2 :
OUI, MAIS ALORS IL FAUT DES MUTATIONS !
DU PHÉNOTYPE MUTATEUR A L’INSTABILITÉ
CHROMOSOMIQUE
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EXEMPLE : DANS 50% DES CANCERS COLIQUES
NON POLYPOSIQUES MUTATIONS PONCTUELLES
ET MICRODÉLÉTIONS
(INSTABILITÉ DES MICROSATELLITES, MIN)
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NOTRE GÉNOME SOUS HAUTE SURVEILLANCE
RAD50
BLM
ATM
BRCA1
RFC
MLH1
ADN
incorporation incorrecte
d’une base
altération chimique
d’une base
ajout ou élimination
d’une base
cassure
ARRÊT DUPLICATION ADN POUR RÉPARATION
SI UNE ERREUR OU UNE
LÉSION APPARAÎT
MSH6MSH2
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REMANIEMENTS CHROMOSOMIQUES
Exemples:
Leucémie myéloïde chronique (fusion BCR-ABL)
Translocation (9;22)
Lymphomes de Burkitt (c-myc-gènes d’Igg)
Translocations (8;2), (8;14), (8;22)
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ACTE 3 :
VERS UNE VISION PLUS CELLULAIRE
RÔLE CROISSANT JOUÉ PAR LES ACTEURS DU
CYCLE DE DIVISION CELLULAIRE
INSTABILITÉ CHROMOSOMIQUE (CIN) OBSERVÉE
DANS UN GRAND NOMBRE DE CAS TOUS TYPES
DE CANCERS CONFONDUS
(ANEUPLOÏDIE)
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LE CYCLE CELLULAIRE
DEUX TRANSITIONS ESSENTIELLES:
LA DUPLICATION DE L’ADN (PHASE S)
LA SÉGRÉGATION CORRECTE DES DEUX LOTS
DE CHROMOSOMES (MITOSE OU PHASE M)
![Page 34: LES MÉCANISMES MOLÉCULAIRES DE LA CARCINOGENÈSE€¦ · LES MÉCANISMES MOLÉCULAIRES DE LA CARCINOGENÈSE. TOUT D’ABORD UN PETIT HISTORIQUE… 1910: Peyton ROUS découvre le](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022070916/5fb6b8664a4ffa225934c2eb/html5/thumbnails/34.jpg)
LA MITOSE: UN BALLET BIEN ORDONNÉ
![Page 35: LES MÉCANISMES MOLÉCULAIRES DE LA CARCINOGENÈSE€¦ · LES MÉCANISMES MOLÉCULAIRES DE LA CARCINOGENÈSE. TOUT D’ABORD UN PETIT HISTORIQUE… 1910: Peyton ROUS découvre le](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022070916/5fb6b8664a4ffa225934c2eb/html5/thumbnails/35.jpg)
![Page 36: LES MÉCANISMES MOLÉCULAIRES DE LA CARCINOGENÈSE€¦ · LES MÉCANISMES MOLÉCULAIRES DE LA CARCINOGENÈSE. TOUT D’ABORD UN PETIT HISTORIQUE… 1910: Peyton ROUS découvre le](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022070916/5fb6b8664a4ffa225934c2eb/html5/thumbnails/36.jpg)
![Page 37: LES MÉCANISMES MOLÉCULAIRES DE LA CARCINOGENÈSE€¦ · LES MÉCANISMES MOLÉCULAIRES DE LA CARCINOGENÈSE. TOUT D’ABORD UN PETIT HISTORIQUE… 1910: Peyton ROUS découvre le](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022070916/5fb6b8664a4ffa225934c2eb/html5/thumbnails/37.jpg)
![Page 38: LES MÉCANISMES MOLÉCULAIRES DE LA CARCINOGENÈSE€¦ · LES MÉCANISMES MOLÉCULAIRES DE LA CARCINOGENÈSE. TOUT D’ABORD UN PETIT HISTORIQUE… 1910: Peyton ROUS découvre le](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022070916/5fb6b8664a4ffa225934c2eb/html5/thumbnails/38.jpg)
![Page 39: LES MÉCANISMES MOLÉCULAIRES DE LA CARCINOGENÈSE€¦ · LES MÉCANISMES MOLÉCULAIRES DE LA CARCINOGENÈSE. TOUT D’ABORD UN PETIT HISTORIQUE… 1910: Peyton ROUS découvre le](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022070916/5fb6b8664a4ffa225934c2eb/html5/thumbnails/39.jpg)
![Page 40: LES MÉCANISMES MOLÉCULAIRES DE LA CARCINOGENÈSE€¦ · LES MÉCANISMES MOLÉCULAIRES DE LA CARCINOGENÈSE. TOUT D’ABORD UN PETIT HISTORIQUE… 1910: Peyton ROUS découvre le](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022070916/5fb6b8664a4ffa225934c2eb/html5/thumbnails/40.jpg)
G1
COORDINATION ET CONTRÔLES DE QUALITÉ
M
Arrêt
mitotique
S
Duplication
de l’ADN
mutation
Arrêt pour réparation
G2
Formation
des
chromosomes
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ANOMALIES DE LA MITOSE : INSTABILITÉS
CHROMOSOMIQUES
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UN PORTRAIT ROBOT
LA PROGRESSION VERS UN PHÉNOTYPE TUMORAL
AGRESSIF PASSE PAR L’ACQUISITION D’AU MOINS
SIX PROPRIÉTÉS:
INDÉPENDANCE AUX SIGNAUX DE PROLIFÉRATION
INSENSIBILITÉ AUX SIGNAUX D’ARRÊT
ABOLITION DE L’APOPTOSE
CAPACITÉ À PROLIFÉRER DE FAÇON ILLIMITÉE
ACQUISITION D’UN POUVOIR INVASIF
CAPACITÉ À SUSCITER L’ANGIOGENÈSE
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ACTE 4:
LE POINT DE VUE CELLULAIRE EST LOIN
DE TOUT EXPLIQUER:
VERS UNE VISION PLUS SYSTÉMIQUE
LA TUMEUR VUE COMME UN QUASI ORGANE
RÔLE DU STROMA
LA NOTION DE CELLULE SOUCHE
L’ANGIOGENÈSE
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LA MITOSE : C’EST AUSSI LA DESTINÉE
CELLULAIRE
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Cellules
épithéliales
Membrane
basale
Cellule souche
DIVISION CELLULAIRE AU SEIN D’UN TISSU:
SYMÉTRIQUE OU ASYMÉTRIQUE ?
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DIVISION SYMÉTRIQUE
cellule souche
cellule souche
cellule souche
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DIVISION ASYMÉTRIQUE
cellule qui va se différencier
cellule souche
cellule souche
cellule différenciéecellule souche
cellule souche
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PERTE D’ADHÉRENCE
cellule mobile
cellule souche
cellule adhérente
mort cellulaire
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LA CELLULE : ÉLÉMENT D’UNE STRUCTURE PLUS
COMPLEXE : TISSU, ORGANE
Fibroblastes
Cellules
épithéliales
Membrane
basale
Macrophage Lymphocyte T
Cellule souche
Matrice
extracellulaire
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RÉPARATION D’UNE BLESSURE
Agression
Perte cellulaire
Membrane basale altérée
Lésion
Signaux de prolifération
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RÉPARATION D’UNE BLESSURE
Cellule souche
Activée
prolifération
Réparation
membrane basale
Signaux d’arrêt
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PROLIFÉRATION COMPENSATOIRE CONTRÔLÉE
Normalisation de
la structure :
Différenciation cellulaire
Contacts intercellulaires
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ÉLIMINATION DES CELLULES DÉVIANTES
Apoptose
Intervention
du système immunitaire :
Macrophages, Lymphocytes T
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INFLAMMATION ET CANCER
Inflammation
chronique
Altération permanente
matrice extracellulaire
Signaux de
prolifération et de
survie en condition
de stress
Maintien d’un pool
de cellules souches
activées
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INFLAMMATION ET CANCER
Prolifération accrue
Signaux bloquant
l’activation des
cellules du système
immunitaire
Cellule insensible aux
signaux d’arret
Mutation
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LA COMMUTATION ANGIOGÉNIQUE
Les cellules au centre
de la tumeur manquent
d’oxygène
Production de signaux
pro-angiogéniques
Co-optation des
cellules endothéliales
des vaisseaux voisins
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LA TUMEUR : UN QUASI ORGANE
Formation de
vaisseaux sanguins
Remodelage actif de
la matrice extracellulaire
Cooptation des cellules
du système immunitaire
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ACQUISITION DU POUVOIR MÉTASTATIQUE
La membrane basale
n’est plus une barrière:
le tissu sous-jacent est
envahi
La circulation
sanguine est utilisée
pour la dissémination
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LES DÉVELOPPEMENTS EN COURS
VERS UNE CARTE D’IDENTITÉ DES TUMEURS
![Page 60: LES MÉCANISMES MOLÉCULAIRES DE LA CARCINOGENÈSE€¦ · LES MÉCANISMES MOLÉCULAIRES DE LA CARCINOGENÈSE. TOUT D’ABORD UN PETIT HISTORIQUE… 1910: Peyton ROUS découvre le](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022070916/5fb6b8664a4ffa225934c2eb/html5/thumbnails/60.jpg)
VERS UNE ANALYSE GLOBALE DE
L’EXPRESSION DU GÉNOME
CARTE D’IDENTITÉ DES PATHOLOGIES
UNE PATHOLOGIE DOIT POUVOIR ÊTRE
CARACTÉRISÉE PAR UNE SIGNATURE
FONCTIONNELLE
IL EXISTE UN PATRON POUR
CHAQUE ORGANE
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LE GÉNOME HUMAIN EN CHIFFRES
3 000 000 000 PAIRES DE BASES
23 000 GÈNES
300 000-600 000 PROTÉINES
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VERS UNE ANALYSE GLOBALE DE
L’EXPRESSION DU GÉNOME
Noyau
Cytoplasme
ADN
ARN
ARN
Protéines
Métabolites
Transcriptome
Protéome
génome
Métabolome
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UN DÉFI COLOSSAL: LA GESTION DES DONNÉES
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DÉVELOPPEMENTS RÉCENTS:
CELLULES TUMORALES ET ADN CIRCULANTS
NOTION DE BIOPSIE LIQUIDE
thérapie
tumeur
Cellules circulantes
ADN circulant
Cellules circulantes
ADN circulant
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UNE DIFFICULTÉ:
LES TUMEURS SONT TRÈS HÉTÉROGÈNES
NÉCESSITÉ DE DÉVELOPPER DES TECHNIQUES
OPÉRANT SUR DES CELLULES UNIQUES
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CONCLUSION: LE CANCER UTILISE LA
COMPLEXITÉ DU VIVANT
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MERCI
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Eyrolles à Paris
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STROMA & DESTIN CELLULAIRE: UNE RELATION TROUBLE
Fibroblastes
Micropatterns
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DE NOUVEAUXACTEURS ENTRENT
DANS LA COURSE:
LES MODIFICATIONS ÉPIGÉNÉTIQUES
LES ARN NON CODANTS
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EPIGÉNÉTIQUE ?
« Etude des changements d’expression des gènes
héritables au niveau somatique ou méïotique
qui ne peuvent s’expliquer par un changement
de la séquence de l’ ADN »
Riggs, Martienssen, Russo,
CSHL Press, 1996
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PASSAGE DU GÉNOTYPE AU PHÉNOTYPE:
LA DIFFÉRENCIATION CELLULAIRE OU
LA MATÉRIALISATION DE L’INFORMATION
~200 types cellulaires
différents
ÉPIGÉNOMES
Cellule
soucheCellule
commise
Cellule A
Cellule B
Cellule C
Premières étapes
stochastiquesAcquisition d’un
déterminisme
Facteurs intrinsèques
& stimuli externes
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DU CONTRÔLE DE L’ORGANISATION DE LA
CHROMATINE À CELUI DE LA PRODUCTION
DES PROTÉINES
NoyauCytoplasme
ADN
miARN
mARN
Protéines
Inhibition
traduction
piARN
lcARN mARN
miARN
dégradation
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LA TRADUCTION : ARN > PROTÉINE
MÉCANISME D’INTERFÉRENCE
Ribosome
Peptide naissant
ARN
modifications
Inhibition
dégradation
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LE TRANSCRIPTOME
Analyse
A B
Cellule saine
ARN
sonde
Puce à ADN
A
Cellule cancéreuse
ARN
sonde
B
Chambre à
hybridation
Détection
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LE PROTÉOME
Analyse électrophorétique Prélèvement des spots
individuels
Analyse physicochimique
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SÉQUENCAGE DU GÉNOME:
DES PROGRÈS FULGURANTS
![Page 78: LES MÉCANISMES MOLÉCULAIRES DE LA CARCINOGENÈSE€¦ · LES MÉCANISMES MOLÉCULAIRES DE LA CARCINOGENÈSE. TOUT D’ABORD UN PETIT HISTORIQUE… 1910: Peyton ROUS découvre le](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022070916/5fb6b8664a4ffa225934c2eb/html5/thumbnails/78.jpg)
UN EXEMPLE TRÈS INSTRUCTIF
LA RECHERCHE D’UN TRAITEMENT DU MÉLANOME
LES INHIBITEURS DE TYROSINE KINASES
PRÉSENTENT PLUSIEURS DÉSAVANTAGES:
SPÉCIFICITÉ LARGE (Sorafenib, PD184352)
CIBLENT LA CELLULE CANCÉREUSE
AUSSI BIEN QUE LA CELLULE SAINE
PROBLÈMES DE TOXICITÉ
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TUMEUR TRÈS AGRESSIVE À CAUSE
DE SON CARACTÈRE MÉTASTATIQUE
50% DES TUMEURS PRÉSENTENT LA
MÊME MUTATION SUR LE GÈNE B-RAF
V600E
L’INHIBITION DE B-RAF IN VITRO
BLOQUE LA PROLIFÉRATION DES
CELLULES ISSUES DE CES TUMEURS
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RECHERCHE IN SILICO D’UN INHIBITEUR SÉLECTIF
MODÉLISATION DU SITE ACTIF (FIXATION DE L’ATP)
PLX4720
sociétés Roche et Plexxikon
![Page 81: LES MÉCANISMES MOLÉCULAIRES DE LA CARCINOGENÈSE€¦ · LES MÉCANISMES MOLÉCULAIRES DE LA CARCINOGENÈSE. TOUT D’ABORD UN PETIT HISTORIQUE… 1910: Peyton ROUS découvre le](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022070916/5fb6b8664a4ffa225934c2eb/html5/thumbnails/81.jpg)
PLX BLOQUE UNIQUEMENT LA CROISSANCE
DE TUMEURS ISSUES DE CELLULES
AVEC LA MUTATION V600E
(XÉNOGREFFES)
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APRÈS 14 JOURS LES PATIENTS TRAITÉS
PAR PLX PRÉSENTENT UNE
FORTE DIMINUTION DES MÉTASTASES
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TOUTEFOIS, RECHUTE APRÈS 7 MOIS
CHEZ CERTAINS PATIENTS
PRÉSENCE MUTATIONS DANS
RAS, C RAF & PDGFR
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UNE COMPLICATION !
3 RAS (H RAS, N RAS & K RAS)
3 RAF (A RAF, B RAF & C RAF)
2 MEK (MEK1 & MEK2)
2 ERK (ERK1 & ERK2)
TRÈS NOMBREUX SUBSTRATS
facteur de
transcription
P
ERK
Shc
Grb2
Sos
Src
ligand
noyau
Grb2
Sos
Shc
MEK
Raf-1
Ras