LEUCEMIE AIGUE
Alexandra FOURNEL
Interne DES Maladies du sang
CHRU Besançon Jean Minjoz
Soirée thématique soignante régionale Hématologie
SOMMAIRE
DEFINITION et PHYSIOPATHOLOGIE
EPIDEMIOLOGIE
DIAGNOSTIC CLINIQUE ET BIOLOGIQUE
SPECIFICTES DES LAM et LAL
ALLOGREFFE
DEFINITION Prolifération monoclonale d’une cellule anormale à partir d’un
précurseur hématopoïétique = BLASTES
Ensemble des manifestations cliniques et biologiques liées à une infiltration médullaire par plus de 20% de BLASTES
On distingue des blastes MYELOÏDES LYMPHOÏDES
RAREMENT LES 2:
2 clones différents
Marqueurs co exprimés sur les mêmes cellules: blastes biphénotypiques
Rappel hématopoïèse
PHYSIOPATHOLOGIE
• 2 phénomènes essentiels dans la leucémogénèse :
o Blocage de maturation
o Prolifération intense
SOMMAIRE
DEFINITION et PHYSIOPATHOLOGIE
EPIDEMIOLOGIE
DIAGNOSTIC CLINIQUE ET BIOLOGIQUE
SPECIFICTES DES LAM et LAL
ALLOGREFFE
Données épidémiologiques générales sur les
hémopathies
• 35 000 nouveaux cas d’hémopathies malignes estimés en 2012 en France métropolitaine (19 400 hommes et 15 600 femmes).
• 1/10ème des nouveaux cancers en France
• Plus de la moitié des cas d’hémopathies malignes surviennent après 60 ans.
• 4 sous-types représentent 50 % de l’ensemble des hémopathies malignes : o LNH (12000) / le lymphome diffus à grandes cellules B (4 096)
o myélome multiple (4 888 nouveaux cas)
o la leucémie lymphoïde chronique/lymphome lymphocytique (4 464)
o syndromes myélodysplasiques (4 059)
Données InVS 2013
* Incidences entre 1992 et 2001 aux Etats-Unis d’Amérique.
(1) Morton LM et al. Lymphoma incidence patterns by WHO subtype in the United States, 1992-2001 Blood 2006 Jan 1; 107(1): 265-76
Répartition des hémopathies malignes
10
Données épidémiologiques
• Chez l’adulte : l’incidence des leucémies est de l’ordre de 5 pour 100 000 habitants
• Répartition : 70% LAM et 30 % LAL
− plutôt après 50 ans
− plus fréquente chez les Caucasiens
− plutôt dans les « aires urbaines »
• Jemal A, Siegel R, Ward E, Murray T, Xu J, Smigal C, et al. Cancer Statistics, 2006.
CA: A Cancer Journal for Clinicians. 2006;56(2):106-30.
SOMMAIRE
DEFINITION et PHYSIOPATHOLOGIE
EPIDEMIOLOGIE
DIAGNOSTIC CLINIQUE ET BIOLOGIQUE
SPECIFICTES DES LAM et LAL
ALLOGREFFE
DIAGNOSTIC
• Manifestations cliniques évocatrices
• AVANT TOUT BIOLOGIQUE
• MYELOGRAMME: infiltration par 20% de BLASTES
ELEMENTS CLINIQUES
• A rechercher quel que soit le type de leucémie aiguë
• SYNDROME D’INSUFFISANCE MEDULLAIRE
• SYNDROME TUMORAL
SYNDROME D’INSUFFISANCE MEDULLAIRE
• Défini par l’ensemble des manifestations liées aux cytopénies (3 lignées):
o Thrombopénie HEMMORAGIE
o Anémie SYNDROME ANEMIQUE
o Neutropénie INFECTION
THROMBOPENIE = PURPURA, apparition d’hémorragies cutanées ou muqueuses
spontanées
ponctiformes. Phénomène lié à l’extravasation de globules rouges à travers la
paroi vasculaire
‣ signe une atteinte de l’hémostase primaire (hémorragies spontanées en dessous de 20G/L)
PLAQUETTES
PURPURA CUTANE
Formes Pétéchies
Vibices (traînées hémorragiques)
Ecchymoses (placard)
Caractères Apparition spontanée
Éphémère
Ne s’efface pas à la vitropression
Siège Cutané: zones déclives et périorbitaires
Muqueux: voile et face interne des joues
PURPURA MUQUEUX • Estomac
o Gastrite hémorragique
• Cavité buccale
o Bulle hémorragique
Présence de sang à la gastroscopie
HEMORRAGIE VISCERALE
• Hématurie
• Hématome cérébral
• Hémorragie rétinienne
→ le pronostic vital peut être engagé
SYNDROME D’INSUFFISANCE MEDULLAIRE
• Défini par l’ensemble des manifestations liées aux cytopénies (3 lignées):
o Thrombopénie HEMMORAGIE
o Anémie SYNDROME ANEMIQUE
o Neutropénie INFECTION
ANEMIE • Signes fonctionnels
o Dyspnée
o Douleur thoracique
o Asthénie
o Palpitations
o Céphalées, vertiges, acouphènes
• Signes cliniques
o Pâleur
o Tachycardie
o Souffle systolique de pointe
SYNDROME D’INSUFFISANCE MEDULLAIRE
• Défini par l’ensemble des manifestations liées aux cytopénies (3 lignées):
o Thrombopénie HEMMORAGIE
o Anémie SYNDROME ANEMIQUE
o Neutropénie INFECTION
NEUTROPENIE • Signes fonctionnels = dominés par des complications infectieuses d’origine - virale - bactérienne - fongique - parasitaire
• Fièvre au premier plan ou hypothermie (signe de gravité) associée à d’autres symptômes orientant une porte d’entrée éventuelle o Symptomatologie ORL (rhinite, sinusite) o Digestive (diarrhée, vomissements) o Urinaire: brûlures mictionnelles o Bronchique ou pulmonaire: toux, crachats, dyspnée
SIGNES CLINIQUES
• Examen minutieux:
o Peau et muqueuses
o Organe par organe
• Exemples:
o Infection à Candida: Muguet
o Staphylococcie maligne de la face
o Aspergillose pulmonaire
Muguet
Staphylococcie de la face
Aspergillose pulmonaire
ELEMENTS CLINIQUES
• A rechercher quel que soit le type de leucémie aiguë
• SYNDROME D’INSUFFISANCE MEDULLAIRE
• SYNDROME TUMORAL
SYNDROME TUMORAL
• Ensemble des manifestations liées à l’infiltration par des cellules tumorales
• Peut toucher tous les organes
• Sites privilégiés
SYNDROME TUMORAL
Signes fonctionnels Liés à l’infiltration tumorale Peut toucher tous les organes
Douleurs Osseuses Spléniques
Lésions cutanées (leucémides)
Troubles neurologiques (paires crâniennes: PF, anesthésie de la houppe du menton)
Masse: adénopathie, tuméfaction testiculaire, hypertrophie gingivale
Chloromes: masse tumorale pouvant atteindre tout organe mais prédomine à la face (orbites, maxillaire)
Syndrome d’hyperviscosité (leucostase+++)
SIGNES CLINIQUES
• Lésions cutanées: nodules peu
spécifiques
• Hypertrophie gingivale
• Atteinte neurologique: atteinte des paires crâniennes
Paralysie faciale droite
SYNDROME D’HYPERVISCOSITE OU LEUCOSTASE
• Ensembles des manifestations liées à une augmentation de la viscosité sanguine par des blastes de grande taille et en grand nombre (> 100 G/L)
• Signes respiratoires (dyspnée)
• Signes neurologiques (confusion, céphalées, convulsions)
leucaphérèse
DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE
• L’ensemble de ces signes peuvent évoquer le diagnostic de leucémie aigue
• Et impose la réalisation d’examens
o Hémogramme: NFS, plaquettes
o bilan de coagulation complet
o Puis myélogramme
HEMOGRAMME
CYTOPENIES (insuffisance médullaire) d’intensité variable Neutropénie: taux < 1.5 G/L Anémie: taux d’Hb < 12 g/dL chez la femme et 13 g/dL chez
l’homme Thrombopénie: taux < 150 G/L
HYPERLEUCOCYTOSE
Taux de GB> 30 G/L
CIVD (coagulation) TP abaissé, TCA allongé, fibrinogène effondré
Physiopathologie
Moelle
osseuse
Sang
Ganglions
Rate
SNC
Peau
Viscères
Insuffisance médullaire:
-Neutropénie
-Anémie
-Thrombopénie
leucostase:
-poumons
-SNC
Sd de lyse
CIVD
MYELOGRAMME
• Technique
• Geste propre mais non stérile
• Peut se faire sous Protoxyde d’azote
• sites: o Sternal (faisable même si troubles
de coagulation) o Iliaque (enfant, non faisable si
troubles de coagulation )
Matériel
Site sternal
Site iliaque
Bilan initial
• Examen clinique +++
• Constantes vitales
• Bilan biologique « standard »
o NF-plaquettes, Iono-créatinine, uricémie
o Bilirubine, transaminases, LDH
o TP, TCA, Fb, cofacteurs, D-dimères
o Sérologies virales
• +/- Typage HLA
• Radio thoracique, écho cœur (mesure FEVG)
• Myélogramme avec analyse cytologique, immuno-phénotypique
cytogénétique et moléculaire, congélation matériel tumoral
• Ponction lombaire (souvent différée)
• Cryopréservation de sperme
• Bilan prétransfusionnel
DIAGNOSTIC DE LA • Le myélogramme permet de poser le diagnostic de leucémie
aigue:
o Soit myéloblastique
o Soit lymphoblastique
Complications
Syndrome de lyse :
K+
Acide urique
H+ spontanée ou
induite par les agents cytotoxiques
Lyse cellulaire
Complications
syndrome de lyse :
• Facteurs de risque: o Temps de doublement rapide o Forte masse tumorale / hyperleucocytose o Mise en route de la chimiothérapie +++
• Diagnostic:
o Hyperuricémie, hyperkaliémie, acidose métabolique o Insuffisance rénale aiguë o LDH augmentées
• Traitement:
o Hypo-uricémiants o Hyperhydratation
Complications Leucostase
• Accumulation de blastes dans les micro vaisseaux avec formation
de thrombi
• Organes:
o Poumons
o Cerveau
• Manifestations:
o Pneumopathie hypoxémiante
o Troubles de la conscience
Complications Infectieuses
o Fréquence++
o Infection pulmonaire surtout
o Favorisée par leucostase
o Risque de décompensation rapide
Complications Autres
• Rénales: o Syndrome de lyse o Tubulopathies au lysozyme o Infiltration blastique
• Cardiaques o Anémie o Infiltration blastique: péricardique, myocardique, coronarienne
• Neurologiques o Localisation méningées o Infections o leucostase
Complications
oLa présence de complication au diagnostic:
oMORTALITE < J 35 dans environ 15 à 20% des cas
Facteurs Pronostiques
• Age
• Cytogénétique
• Biologie moléculaire
• LAM secondaires
• PS
• GB initiaux
• Age
• Immunophénotype
• Cytogénétique
• GB initiaux
• Rapidité d’obtention de la RC
LAM LAL
Leucémies Aiguës: Traitements
• Chimiothérapie:
- Induction
- Consolidation ± entretien (ex LAM 3)
• Allogreffe:
- Si possible en RC
- Conditionnement
- greffe
Cure de Chimiothérapie
Hospitalisation
Chimiothérapie Aplasie
J1 J7 J28
Bilan d’entrée
Flux laminaire
Bilan d’évaluation
Consentement éclairé
J15
Myélogramme
Evolution d’une leucémie aiguë
Maladie Résiduelle
Maladie Perceptible
mois0
3
6
9
12
15
10
nc
ell
ule
s
Induction
Rémission
complète (RC)
Traitement d’entretien
Consolidation
Guérison
Rechute
Résistance
SOMMAIRE
DEFINITION et PHYSIOPATHOLOGIE
EPIDEMIOLOGIE
DIAGNOSTIC CLINIQUE ET BIOLOGIQUE
SPECIFICTES DES LAM et LAL
ALLOGREFFE
Introduction générale LAM • Leucémie aigue myéloblastique :
o Amélioration du pronostique chez les sujets jeunes (<60 ans)
• TTT de support (EPO, GCSF, antibiothérapie)
• TTT antitumoraux (Vesanoid, Arsenic, Mylotarg)
• Amélioration des techniques d’allogreffe (sujets plus agés, donneurs alternatifs)
o TTT de référence : 3+7 : anthracycline + cytarabine (posologies différentes) puis conso +/- allogreffe
o Importance de la génétique pour indication pronostique, indication de chimio seule ou allogreffe
EPIDEMIOLOGIE
• Incidence: 3 à 4 nouveaux cas par an pour 100 000 habitants en France
• Age moyen: 65 ans
• Représente 80% des LA du sujet âgé
Données étiologiques
Facteurs de risque établis :
• exposition aux radiations ionisantes à forte dose
• les chimiothérapies anti‐cancéreuses (alkylants, inhibiteurs de topo‐isomérases)
• certains syndromes génétiques (Li‐Fraumeni, neurofibromatose, ataxie‐télangiectasie, Fanconi, trisomie 21)
Facteurs suspectés :
• infections virales, les radiations à faible dose, exposition à des facteurs chimiques (tabac, pollution, pesticides et prédisposition génétique)
CLASSIFICATIONS
• 2 types de classification (FAB et OMS)
• critères:
o Cytologie (myélogramme), cytochimie (estérases, peroxydases)
o Immunophénotypage (=marqueurs de surface et intracytoplasmiques)
o Anomalies caryotypiques (cytogénétique)
o Anomalies moléculaires (biologie moléculaire)
LAM avec translocations
chromosomiques récurrentes :
-t(8;21) -Inv C16 -t(15;17) -11q23
23 %
LAM avec dysplasie
multilignée
17 %
LAM secondaire
10 %
4 catégories de LAM (OMS 2008)
LAM autres 50 %
Classification
FAB
Classification LAM
• M0 (indifférenciée)
• M1 (myéloblastique sans maturation)
• M2 (myéloblastique avec maturation)
• M3 (promyélocytaire)
• M4 (Myélomonocytaire)
• M5 (Monocytaire)
• M6 (Erythroblastique)
• M7 (Mégacaryoblastique)
• LAM avec anomalie génétique récurrente: t(8;21), inv(16), t(15;17), 11q23
• LAM avec dysplasie multilignée
• LAM et MDS secondaires aux traitements
• Autres LAM
FAB WHO
LAM: Anomalies Chromosomiques
0 2 4 6 8 10
Survie (années)
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Pro
bab
ilit
é d
e S
urv
ie
S urvie selon Caryotype
t(15;17),t(8;21) ou Inv(16)
Caryotype Normal
Autres Anomalies Chromosomiques
• Caryotypes favorables:
t(15;17), t(8;21), anomalies du chromosome 16.
• Caryotypes intermédiaires:
caryotypes normaux.
• Caryotypes défavorables:
autres anomalies dont caryotypes complexes, -7, anomalies du 3, délétion du 5.
PRISE EN CHARGE GLOBALE
• Urgence thérapeutique
• Hospitalisation en soins intensifs d’hématologie, secteur protégé
• Bilan biologique complet avec myélogramme et analyses de cytogénétique et biologie moléculaire
• Bilan préthérapeutique: o Cardiaque (fonction ventriculaire gauche) o Prélèvement de sperme (ovaire: non faisable car urgence)
PRISE EN CHARGE GLOBALE
• Pose d’un cathéter central (chimiothérapie, transfusions)
• Projet thérapeutique:
o Chimiothérapie seule
o Chimiothérapie puis intensification thérapeutique (autogreffe
de CSP ou greffe allogénique)
CHIMIOTHERAPIE
• D’induction (de la réponse)
• De consolidation (de la
réponse)
• Hospitalisations prolongées
à haut risque infectieux
(chambre à flux laminaire)
Chambre « stérile »
Aplasie prolongée > 20 jours
LAM: Traitement d’induction
• Réduire la masse tumorale et rétablir une hématopoïèse normale.
• Schéma « 3 + 7 »: Aracytine x 7 jours et anthracycline x 3 jours
o ? Meilleure anthracycline
o ? Intensification avec HD aracytine ou etoposide
o Chimiothérapie séquentielle
Myélogramme de réévaluation à J15
MESURES D’HYGIENE
Alimentation
Préparation des repas dans le service, couverts, verre, bol stérilisés
Linge de lit et du patient: stérilisés tous les jours
Personnel équipé de masque, surchausses, blouse et callot, gants
Visites limitées à 2 par jour d’une heure avec le même habillage que les soignants
Plateau repas
Service de stérilisation
SURVEILLANCE
• Clinique: passage médical biquotidien et y compris la nuit si problème
• Biologie quotidienne voire biquotidienne
• « RP systématique 1 fois par semaine (au lit) »
• Sortie du malade évitée au maximum: risque infectieux de la « rupture de flux » sauf urgence médicale (avec blouse, masque et callot)
SURVEILLANCE INFIRMIERE
Constantes / 4h00 (TA, t°, pouls)
Diurèse des 24h00, poids x 2/ jour
Alimentation (anorexie fréquente)
Douleurs (mucite fréquente), saignements
Matériel dans la chambre: balance, stéthoscope, tensiomètre,
lampe de poche
CONCLUSION LAM
Projet thérapeutique de 6 mois, adapté en fonction de la réponse sur le myélogramme, les analyses chromosomiques
Allogreffe souvent proposée selon des critères précis: o Facteurs de mauvais pronostic initiaux (atteinte méningée,
hyperleucocytose, cytogénétique) o Facteurs acquis: chimiorésistance (échec au myélogramme ou
marqueurs cytogénétiques toujours présents)
Survie médiane de 50% à 5 ans (en amélioration) Indication essentielle d’inclusion dans des protocoles de
recherche clinique : sujets jeunes et âgés
EPIDEMIOLOGIE
• Incidence :
• Plus fréquente chez l’enfant
• Âge > 60 ans (20% des LA de l’adulte)
• Etiologies:
o Exposition à des radiations
o Exposition à des agents de chimiothérapie
o Forme familiale
CLASSIFICATION
• Phénotype B
• Phénotype T
• Présentation clinique identique (/LAM) mais souvent syndrome tumoral plus parlant
CLASSIFICATION
• Aspect au microscope: classification FAB
Blastes de LAL3
CLASSIFICATION
• Immunophénotypage (expression des marqueurs T, B ou les 2)
• Score lymphoïde établi, lignée B ou T
CLASSIFICATION
• Sous groupes le la lignée B • Sous groupes le la lignée T
Rôle prépondérant du biologiste pour le diagnostic
CLASSIFICATION
• Addition des informations de caryotype
o t (9, 22)
o t (1,19)
o t (12,21)
o t (8,14)
• Addition des informations de biologie moléculaire: réarrangement BCR et TCT (pvt envoyés à Paris, utilisés comme marquer de maladie résiduelle)
PRESENTATION CLINIQUE SPECIFIQUE
• Dominée par la présence d’un syndrome tumoral
• Élargissement médiastinal
• Adénopathies, atteinte testiculaire
Gros médiastin
Adénopathies cervicales
Facteurs pronostiques liés à la maladie
1) La leucocytose
• Leucocytes augmentés = forte masse tumorale
• Le cut-off pour les LAL de haut-risque est :
30 G/L pour les LAL B
100 G/L pour les LAL T
2) Le phénotype B ou T
• LAL Pro-B (EGIL B-I) sont de pronostic le plus mauvais (surtout si associé à t(4;11)
• LAL pro/pre-T (EGIL T-I et II) et T mature (EGIL T-IV) semblent altérer le pronostic
PRISE EN CHARGE
Initiale, identique que pour LAM
Bilan préthérapeutique: identique
Schéma thérapeutique Établi selon des critères pronostiques initiaux Projet d’allogreffe inclus rapidement selon la présentation
initiale et la chimiorésistance (importance de la maladie résiduelle)
Schéma allant de 6 mois à 3 ans de traitement Protocoles de recherche clinique: sujets jeunes et âgés
Survie globale: 30% à 5 ans
-CD19 Antibody
-CD3 Antibody
VH
VL
VH
VL
BiTE®
Tumor Cell
Target Antigen CD19
T Cell CD3
MT103
Redirected Lysis
Blinatumomab (MT103), a Bispecific T Cell Engaging Single-chain BiTE® Antibody
ALLOGREFFE
Greffe de cellules souches hématopoïétiques de donneur étranger HLA compatible
Objectif o Destruction d’une moelle osseuse malade: LA o Rôle anti leucémie des lymphocytes du donneur
Donneurs:
o parfois difficiles à trouver o donneur adulte dans la fratrie ou sur fichier o sang de cordon
Conditionnement
o Standard: myéloablatif (agressif) o Atténué: non myéloablatif (peu agressif)
ALLOGREFFE
• Procédure toxique au décours: mortalité générale de 20% (conditionnement myélo ablatif)
• Âge limite: 50 ans pour les standards et 65 ans pour les atténuées
• Risque infectieux majeur à court et long terme:
o Viral
o Bactérien
o Fongique
o Parasitaire
Intérêt d’une prophylaxie prolongée
Immunosuppression médicamenteuse transitoire
TYPE DE DON
• Don sous AG par prélèvement de 20mL/kg de receveur de moelle
• Don de cellules souches périphériques à 4 jours de stimulation par des facteurs de croissance
• Don de sang de cordon à la naissance sans danger pour le fœtus, maternité agréée
• URGENCE MEDICALE
• HOSPITALISATION EN HEMATOLOGIE
• PRONOSTIC RESTANT SEVERE MALGRE LES PROGRES
• INTERET DES PROTOCOLES DE RECHERCHE CLINIQUE