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Línea de Investigación
Trombogénesis y TrombofiliasIván Palomo G
Diciembre 2004
Trombogénesis Y
Síndrome Metabólico
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Introducción
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Definir Grupo de EstudioSugerencia de revisores
Acuerdo reunión 7 Diciembre 2004:
Población adulta, >20 Talca: 131.000
C. Astaburuaga: 46.000
Síndrome Metabólico:
• Participación de las 4 líneas de investigación*• Evolución a diferentes ECV
* Otros proyectos con recursos propios
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Fuente: Encuesta Nacional Calidad de Vida, MINSAL 2003
(Parcial: Solo FRECV)
*
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Fuente: Encuesta Nacional Calidad de Vida, Minsal 2003
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FactoresGenéticos
Factores Ambientales: Dieta Sedentarismo
Ac. grasoslibres
Trigliceridos
GlucógenolisisGluconeogénesis
Glicemia
Insulina
Hiperinsulinismo e Insulinorresistencia
Obesidad central
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Síndrome Metabólico (SM)
Criterios diagnósticos (3/5):
• Obesidad central (D. cintura: >88, >102)
• Intolerancia a glucosa (Glicemia >110)
• de Triglicéridos (>150)
• HDL-C (< 40)
• Presión arterial (>135/>80)
También se puede presentar:
• Coagulabilidad• LDL densas y pequeñas• Disfunción endotelial• Vasculopatía
Insulinorresistencia Aterosclerosis
(Base) (Consecuencia)
Trombosis
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Tejido adiposo
• Órgano endocrino• Moléculas (adipoquinas):
• Leptina• Adiponectina • Resistina• TNFα, IL-1, IL-6• PAI-1
• Regulan aspectos:
• Metabólicos• Vasculares• Hemostasis• Inflamatorios, otros
Obesidad central
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Trombogénesis
en el Síndrome Metabólico
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Resumen: Hemostasia primaria Hemostasia secundaria Fibrinolisis
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Hemostasia primaria
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Sistema de la Coagulación
Sistemas de regulación:• ATIII• Sist. PC• IVE• PZ• Anexina V
Fragmento 1,2 de la Protrombina
FibrinopéptidosA y B
Complejos Trombina.-ATIII
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Sistema de la Coagulación in vivo
FT-
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Fibrinógeno, Factor XIII y Fibrina
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Sistema Fibrinolítico
TAFI
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• Familia Serpinas
• Síntesis: Higado, Endotelio. Tejido adiposo
• T1/2 plasma: 6 min
• Remoción hepática
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Propiedades pro/antitrombóticas de las células endoteliales
Protrombóticas Antitrombóticas
Adhesión y agregación plaquetaria Actividad antiplaquetaria Trombina Producción de prostaciclina Factor activador de las plaquetas Óxido nítrico (NO)FvW Formación de trombina en su superficie Actividad anticoagulante Complejo IXa-VIII-X a) Sistema fibrinolítico Formación y unión de Xa Activadores del plasminógeno Producción de factor V b) Anticoagulantes naturales Producción de factor tisular Inhibidor de VE Inhibición de la fibrinolísis Inhibición del activador del plasminógeno(PAI-1, PAI-2)
Sistema ATIII-Heparina Sistema PC-TrombomodulinaSistema PZ-ZPI
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Tendencia a la trombosis
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HemostasiaHemostasia
Hereditarias/Adquiridas
Fact. de coagulación
Plaquetas
Vasos sanguíneos
Hereditarias/Adquiridas
Factores plasmáticos
Plaquetas
Endotelio
Hemorragia Trombosis
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Síndrome Metabólico (SM)
Criterios diagnósticos (3/5):
• Obesidad central (D. cintura: >88, >102)
• Intolerancia a glucosa (Glicemia >110)
• de Triglicéridos (>150)
• HDL-C (< 40)
• Presión arterial (>135/>80)
También se puede presentar:
• Coagulabilidad• LDL densas-pequeñas• Disfunción endotelial• Vasculopatía
Insulinorresistencia Aterosclerosis
(Base) (Consecuencia)
Trombosis
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Alteraciones que favorecen la Trombosis en el SM
Estado protrombótico
Aumento de PAI-1 ……
Disfunción endotelial
Desbalance Vasodilatadores / Vasoconstrictores (NO, ¿Prostaciclina?) (Endotelina 1, angiotensina II, TXA2)
Expresión y liberación de Moléculas de adhesión celular (VCAM-1, E-Selectina, ICAM-1)
Estado proinflamatorio
Aumento de proteínas de fase aguda: PCR, Fibrinógeno (TNFα, IL-6)
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PAI-1
Principal inhibidor de t-PA y u-PA.
Obesidad abdominal se relaciona con aumento de PAI-1 (Ag y funcional)
PAI-1 se expresa en tejido adiposo. Tejido adiposo visceral vs subcutaneo: mayor producción de PAI-1.
Síntesis de PAI-1 en adipositos humanos: Estimulada por: insulina, glucocorticoides, angiotensina II, algunos ácidos grasos y citoquinas (TNFα, TGFβ). Inhibida por: Catecolaminas.
Reducción de PAI-1: Fármacos : Thiazolidinedionas, Metmorfina, Antagonistas de receptor AT(1). Reducción del IMC y circunferencia de cintura.
a) Estado protrombótico
Publicaciones relevantes, 2000-2004
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PAI-1 (cont)
Serpina. Inhibe la activación del plasminógeno. …Frena la Fibrinolisis: en el plasma y tejidos.
- Modificaciones genéticas en ratones: asociación con trombosis y aterosclerosis.
- Participación en otros procesos independientes de fibrinolisis (?)
- Factor de riesgo de IAM (asociado con SM). - En SM el acelerado proceso aterotrombótico:
- Alteraciones metabólicas - Estado inflamatorio específico que conduce a aumento de PAI-1 - Citoquinas proinflamatorias pueden tener un importante rol en la sobreexpresión de PAI-1, sobre todo en tejido adiposo.
- Farmacoterapia: Inhibidores de PAI-1 - Nuevo campo de investigación - Podría revelar el verdadero rol de PAI-1 en aterosclerosis e insulinoresistencia
a) Estado protrombótico
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Citoquinas proinflamatorias, pueden tener importante rol en la sobreexpresión de PAI-1, especialmente en el tejido adiposo.
Inhibidores de PAI-1?
Ejercicio reduce nivel de PAI-1 en obesos.
PAI-1: SM= 24.2 U/mL vs N=14.6 U/mL; P=0.001 Programas de intervención para prevenir aterosclerosis y alteración de Fibrinolisis.
Es probable que, además de aumento de PAI-1, otras alteraciones de la hemostasia justifiquen la ECV asociada a SM.
a) Estado protrombótico (cont.)
PAI-1 (cont)
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5 SNPs: * Conocidas: -765 4G/5G y -844 A>G (en el promotor. * Nuevas : Ala15Thr, Val17Ile y Asn195Ile.
Los polimorfismos de PAI-1 probablemente interactúen con otros factores de riesgo (hiperglicemia crónica, obesidad, etc.) para inducir un más severo SM
SNPs (single nucleotide insertion/deletion : 4G/5G) (región del promotor)Asociación entre SNP y nivel sérico de PAI-1
PAI-1 (polimorfismos)
a) Estado protrombótico (cont.)
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Dieta mediterránea reduce prevalencia de SMIncluyó estudios de Agregación plaquetaria
SM estado de hipercoagulabilidad= Aumento : Reactividad de plaquetas, del Sistema de la Coagulación.Disminución: Sistema fibrinolítico
Polimorfismo FXIII Val34LeuAumento de concentración Concentración de subunidad B del FXIII se correlacionó con SM.
Obesos (respecto a no obesos): niveles más altos de fibrinógeno, factor VII, FVW, PAI-1 Pérdida de peso: Disminución significativa de PAI-1
PAI-1 se relaciona con SMFibrinógeno se relaciona con la cantidad de tejido adiposo.Leve aumento de TAFI en obesosmRNA de TAFI (plasma thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor) - SI en higado - No en tejido adiposo ni células endoteliales Aumemto de TAFI en obesos no está independientemente asociado con SM
a) Estado protrombótico (cont)
Plaquetas, FXIII, FVIII, FVW, TAFI
![Page 27: Línea de Investigación Trombogénesis y Trombofilias Iván Palomo G](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062421/56812a9d550346895d8e5a8a/html5/thumbnails/27.jpg)
•Investigar FT soluble en obesidad clínica y SM. •Pre y post (14 meses) gastroplastía •Reducción significativa: FT sérico, FVII, Fragmento 1,2 de PT.•Disminución de FT puede disminuir riesgo CV.
•Micropartículas derivadas de células son importantes en Coagulación e Inflamación, …. Involucradas en aterosclerosis.•Origen de micropartículas estudiadas: LTh, granulocitos y plaquetas.•Correlación entre número de micropartículas-FT: IMC, glicemia, insulinemia, TNFα y HDL-C•In vitro micropartículas-FT generan pequeñas cantidades de trombina.•In vivo no se asocia con: fragmento 1,2 de PT y complejos T-ATIII•Micropartículas-FT se asocia con compomentes del SM pero no con coagulación.
a) Estado protrombótico (cont)
FT
![Page 28: Línea de Investigación Trombogénesis y Trombofilias Iván Palomo G](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062421/56812a9d550346895d8e5a8a/html5/thumbnails/28.jpg)
b) Disfunción endotelial
Medición de sE-selectin, sICAM-1 y sVCAM-1 Aumento de sE-SelectinaNo se encontró relación entre nivel de moléculas de adhesión solubles, y presencia y extensión de (pAD) Aumento de sE-Selectina Activación endotelial Participación en proceso de aterogénesis que caracteriza a SM (de diabetes)
ICAM-1 juega rol importante en el reclutamiento de células del SI durante el desarrollo de la placa aterosclerótica y es un marcador de inflamación.Estudiaron correlación entre nivel de sICAM-1 y 17 fenotipos de SM.Encontraron correlación con varios fenotipos.
Estudiar la prevalencia del SM e identificar otros hallazgos clínicos. WHO= 34.1% National Cholesterol Education Program-Adult Treatment Panel III (NCEP-ATPIII)= 17,8%WHO o ATPIII:Altos niveles de: LDL oxidada, apolipoprotein B, urato, leptina, GOT, gamma-GT Fibrinogen, leucocitos, VHS, MAC solubles: E-selectin, VCAM-1, ICAM-1 Bajos niveles de Apolipoprotein A SM: Más frecuente: 40-79 años Alteraciones metabólicas y no metabólicas … .riesgo CV
![Page 29: Línea de Investigación Trombogénesis y Trombofilias Iván Palomo G](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062421/56812a9d550346895d8e5a8a/html5/thumbnails/29.jpg)
sVAM-1 y sP-Selectina en pacientes hipertensos compensados (HC) y no compensados (HNC), y controles normotensos (N).
cut-off (promedio + 3DS): 710.9 ng/mLl
400
500
600
700
800
900
1000
1100
1200
ng
/mL
N HC HNC
(p<0.00001)sVCAM-1
0
20
40
60
80
100
120
140
ng
/mL
HC HNCN
(p<0.00001)
cut-off (promedio + 3DS): 89.1 ng/mL
Palomo I., Marín P., Alarcón M., GubelinG., Villambre X., Mora E., Icaza G.Patients with essential hypertension present higher levels of sE-selectin and sVCAM-1 than normotensive volunteers. Clin Exp Hypertens. 2003 Nov;25(8):517-23.
sE-Selectina
![Page 30: Línea de Investigación Trombogénesis y Trombofilias Iván Palomo G](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062421/56812a9d550346895d8e5a8a/html5/thumbnails/30.jpg)
Correlaciones entre las presiones sistólica y diastólica, y los niveles de sE-Selectina y sVCAM-1.
![Page 31: Línea de Investigación Trombogénesis y Trombofilias Iván Palomo G](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062421/56812a9d550346895d8e5a8a/html5/thumbnails/31.jpg)
ECV y aterosclerosis: componente microinflamatorio A menudo se presenta leve aumento de marcadores de inflamación.
PCR, Fibrinógeno
Proceso inflamatorio es complejo: Coagulación, Fibrinolisis, activación del Complemento, antioxidación, respuesta inmune y regulación hormonal (eje Hipotálamo-Pituitaria-Adrenal).
Variaciones genéticas pueden influir en la respuesta inflamatoria.Relación entre Inflamación, SM y aterosclerosis en compleja.PCR: marcada relación con ECVObesidad visceral ejerce influencia sobre el estado inflamatorio.
Fármacos que modifican aterosclerosis, en parte es por efecto sobre inflamación (ej. Estatinas)
c) Estado proinflamatorio
![Page 32: Línea de Investigación Trombogénesis y Trombofilias Iván Palomo G](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062421/56812a9d550346895d8e5a8a/html5/thumbnails/32.jpg)
Estudio con PIFRECV (2005)(Comisión)
Temas a desarrollar (Comisión y encargados de líneas de investigación)
• FONIS*• FONDECYT*
• Servicio de Salud
* 2005 Presentar proyectos
![Page 33: Línea de Investigación Trombogénesis y Trombofilias Iván Palomo G](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062421/56812a9d550346895d8e5a8a/html5/thumbnails/33.jpg)
Después de estudio basal (PIFRECV)DemográficosPerfil lipídicoGlicemia(Guardar DNA, suero, plasma)
Fondecyt, Fonis, FNDR, S. Salud…..
• SM• Normales• ¿Estadios intermedios (alteraciones aisladas)?
Estudiar en dichos grupos:- Factores procoagulantes (I, VII, …)- Anticoagulantes naturales- Estudios de Hemostasia primaria- PAI-1*- MAC solubles*- Micropartículas plaq, plaq-leuc, - Polimorfismos: FV Leiden,….
* Ensayos: mRNA, Factores de transcripción.
- Intervención (ejercicio, dieta,….)- Seguimiento (ECV)
![Page 34: Línea de Investigación Trombogénesis y Trombofilias Iván Palomo G](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062421/56812a9d550346895d8e5a8a/html5/thumbnails/34.jpg)
Productos bioactivos (Programa de Investigación)
¿Disminución de PAI-1?
¿Otros efectos?Anticoagulante?Antiagregante plaquetario?
Vino y anti-Trombogénesis (Centro tecnológico: CTVV)
Efecto de diferentes cepas (tipos y conc. flavonoides) sobre:- La hemostasia- Oxidación de LDL, ….