![Page 1: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/1.jpg)
Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet
Gunnar Danielsson Läkemedelsinspektör
![Page 2: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/2.jpg)
Kliniska Prövningar
Agenda:
• Läkemedelsverkets uppdrag vad gäller tillsyn av kliniska prövningar
• Bakgrund till regelverket
• Hur går en inspektion till?
• Vanliga iakttagelser vid inspektioner
![Page 3: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/3.jpg)
Kontakter med Läkemedelsverket i samband med kliniska prövningar
Enheten för
Kliniska prövningar och
licenser
Inspektions enheten
![Page 4: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/4.jpg)
Inspektionsenheten
• Tillser att utveckling, tillverkning, förvaring och distribution av läkemedel bedrivs så att användarna får produkter som uppfyller gällande krav – Inspektion av läkemedelsföretag, partihandlare, blodcentraler,
dialysavdelningar, laboratorier, kliniska prövningar m.m. – Tillsyn av apotek och detaljhandel – Tillsyn av marknadsföring – Tillståndsgivning, certifikat – Dispenser – Reklamationer och indragningar – Delta i utarbetande av nationella och internationella föreskrifter,
guidelines etc.
![Page 5: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/5.jpg)
Helena Lindberg
[email protected] Tel: 018-172639, 072-7453700
GCP Inspektionen
Gunnar Danielsson [email protected] Tel: 018-174664, 070-5173583
Katarina Thor [email protected]
Tel:018-174989, 070-6180086
![Page 6: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/6.jpg)
History of clinical research
On 20 May 1747, on board a ship named Salisbury in the open sea, the Scottish naval surgeon James Lind started comparing six treatments on twelve sailors with scurvy. The patients were similar - they all had putrid gums, spots and lassitude - and they were accommodated in the same room, and shared similar meals. Lind divided the into six groups of two patients each: two patients were given cider, two elixir vitriol, two vinegar, two sea water, two a concoction of spices, garlic, and mustard seeds, and two oranges and lemons. Within six days, one of the patients given oranges and lemons became fit for duty and the other became well enough to be appointed as nurse for the remaining patients.
James Lind reported this experiment in 1753 in ‘A treatise of the scurvy’ (see www.jameslindlibrary.org). Although understanding the efficacy of oranges and lemons in scurvy had to wait until the discovery of vitamins, James Lind had established the foundations of evidence-based medicine, now a cornerstone of health services.
![Page 7: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/7.jpg)
Definition GCP
A standard for the design, conduct, performance, monitoring, auditing, recording, analyses and reporting of clinical trials that provides assurance that the data and reported results are credible and accurate, and that the rights, integrity and confidentiality of trial subjects are protected.
ICH GCP
![Page 8: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/8.jpg)
Etisk bakgrund till GxP
• Sulphanilamide elixir antibiotic(1937) • Sulfathiazole tablets (1941) • Nuremberg Code (1947) • Thalidomide (1961) • Declaration of Helsinki (1964, 1975, 1983,
1989, 1996, 2000, 2002, 2004, 2008)
![Page 9: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/9.jpg)
”Forskning” som bedrevs i de tyska koncentrationslägren
• Att lösa problem av betydelse för krigsföringen: – långvarig nedkylning – syrgasbrist vid flygning på hög höjd
• Att besvara medicinska
frågeställningar – försök att hitta vaccin mot fläcktyfus – nya steriliseringsmetoder
Dr. Joseph Mengele
![Page 10: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/10.jpg)
Nürnbergrättegången - ”läkarrättegången”
• 23 anklagade
• De anklagades försvar: – Många var brottslingar och skulle ändå avrättas – Att försöken var viktiga för de tyska krigs-
ansträngningarna – Att man fick kunskap som kunde rädda livet på andra
människor – Att man hade handlat på direkt order
Prof. Karl Geberhardt President i tyska Röda Korset
![Page 11: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/11.jpg)
Resultatet av rättegången:
• Förutom fällande domar med motiveringen att läkarna hade begått ”war crimes and crimes against humanity”...
– sju dömdes till döden och åtta fick långa fängelsestraff
• … fanns även den s.k Nürnbergkoden med i domen vilken slog fast att experiment får göras om de är ”for the good of the society” men då skulle en rad krav uppfyllas...
![Page 12: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/12.jpg)
Bakgrund
• År 1943 var tandstatusen i Sverige urusel: – Endast 1 av 100 barn var kariesfri när de började skolan – Endast 1 av 1000 värnpliktig var kariesfri
• År 1939 gav Kungl. Maj:ts i uppdrag åt
Medicinalstyrelsen att utreda frågan
![Page 13: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/13.jpg)
Vipeholmsundersökningarna
• ”Sjukhuset är avsett för vård av svårskötta
obildbara sinnesslöa samt dementa
epileptiker”
Medicinalstyrelsens rapport (1947)
• Det var totalt 659 patienter som deltog i
studierna
![Page 14: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/14.jpg)
Kolhydratstudien på Vipeholm
• Patienterna delades in i sju grupper – Inget extra tillägg av kolhydrater (kontrollgrupp) – Sockerlösning (dryck) – Sötat bröd – Chokladgrupp – Kolagrupp (24 stycken/dag) – Toffeegrupp (8 stycken/dag) – Toffeegrupp (24 stycken/dag)
![Page 15: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/15.jpg)
Vipeholmskaramellen
• ”Det bör också ihågkommas att den toffee, som använts i undersökningarna, är av en typ, som ej förekommer i handeln utan har speciellt komponerats för att framkalla stark retention av sockret på tänderna”
![Page 16: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/16.jpg)
Resultat av studien
• Desto mer socker desto flera hål. Gruppen som fick 24 Vipeholmskarameller/dag fick fyra ”extra” hål i tänderna/år (medelvärde) jämfört med kontrollgruppen
• På basis av studien drog man igång en stor folkhälsokampanj. Och ordet lördagsgodis lanserades
![Page 17: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/17.jpg)
Legal bakgrund
Thalidomide – tidigt 60-tal
USA England
⇓ ⇓
1962 1968
Drug Amendments Act Medicines Act
IND
![Page 18: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/18.jpg)
Introduktion av GCP
FDA inspektioner av prövare
1972-1974
⇓
FDA 1977 – Krav på sponsor och monitorer – Krav på prövare
![Page 19: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/19.jpg)
GCP riktlinjer och regelverk
USA 1977 Europa 1991
Frankrike 1987, 1990 Australien 1991
Tyskland 1987 Italien 1992
Irland 1987 Spanien 1993
England 1988 Nederländerna 1993
Norden 1989 WHO 1995
Japan 1989 ICH 1996
Canada 1989 EU 2004
![Page 20: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/20.jpg)
20
Good Clinical Practice
A set of responsibilities • Shared responsibilities • Individual responsibilities
‘a process that makes all parties to a study responsible for patient safety and study
quality’
![Page 21: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/21.jpg)
ICH GCP Guidelines (CPMP/ICH/135/95)
En gemensam kvalitets standard för EU, Japan och USA för att skapa acceptans sinsemellan av kliniska data som produceras inom dessa områden.
ICH= International Conference on Harmonization
![Page 22: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/22.jpg)
22
Dimensions of GCP
General Frameworks • WHO GCP • ICH GCP Regional/Applied Frameworks • EU GCP • US CFR National/Applied GCP Guidelines • India, China, Russia, Singapore,
Malaysia, Indonesia, South America, South Africa, Turkey
![Page 23: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/23.jpg)
ICH GCP 13 huvudprinciper ICH GCP Guidelines (CPMP/ICH/135/95)
1. Declaration of Helsinki
2. benefits must outweighed risks
3. rights, safety, and well-being
4. non clinical and clinical information investigational should be adequate
5. scientifically sound, clear and detailed protocol
6. conducted in compliance with the protocol that has received prior IRB/IEC approval/favourable opinion.
![Page 24: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/24.jpg)
ICH GCP 13 huvudprinciper ICH GCP Guidelines (CPMP/ICH/135/95)
7.the medical care and medical decisions should
always be the responsibility of a qualified physician
8.study staff to be qualified 9. freely given informed consent 10.documentation recorded, handled, stored and
reported accurately 11. confidentiality of records 12. GMP 13. systems of quality
![Page 25: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/25.jpg)
THE PRINCIPLES OF ICH GCP 2.3
• The rights, safety, and well-being of the trial subjects are the most important considerations and should prevail over interests of science and society.
![Page 26: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/26.jpg)
THE PRINCIPLES OF ICH GCP 2.13
• Systems with procedures that assure the quality of every aspect of the trial should be implemented.
![Page 27: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/27.jpg)
27
Good Clinical Practice
Beskriver ansvarsområden för • Prövare • Sponsor • Etikkommittéer
Är en process som tydligt gör alla
ansvariga för sin del för att värna patientens säkerhet och kvaliteten på data.
![Page 28: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/28.jpg)
Kvalitetssäkring är ett delat ansvar
• Prövare – Protokollföljsamhet – Korrekt dokumentation
• Sponsor – manualer och instruktioner – Identifierade problem följs upp
• Monitor – verifikation av studiens genomförande med speciell
kontroll av patientens integritet och säkerhet samt data kvalité
![Page 29: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/29.jpg)
Kliniska prövningar utförda i enlighet med GCP ger allmänheten garanti:
• att försökspersonens rättigheter, säkerhet och omhändertagande är skyddad
• att den insamlade kliniska dokumentationen är trovärdig
![Page 30: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/30.jpg)
Försökspersonen
• Informerat samtycke
• Helsingforsdeklarationen
• Etikprövningsnämnd godkännande
• Sekretess och konfidentialitet
• Medicinskt omhändertagande och beslut av kompetent läkare
• Säkerhetsrapportering
• Läkemedelshantering
![Page 31: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/31.jpg)
Data
• Kan vi lita på att data är trovärdiga
• Ansökan till myndighet för tillstånd att starta en klinisk prövning
• Klinisk prövningsrapport
• Ansökan till myndighet för att registrera produkten (marknadstillstånd)
![Page 32: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/32.jpg)
Regulatorisk bakgrund
• Helsingforsdeklarationen • CIOMS International Ethical Guidelines for
Biomedical Research Involving Human Subjects
• GCP (ICH, WHO eller annan) • Lokala lagar och förordningar
– Kliniska prövningar – Etikprövningslagen – Medicinskt omhändertagande och dokumentation – Sekretess och konfidentialitet
![Page 33: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/33.jpg)
Vilka lagar gäller vid klinisk prövning?
• Läkemedelslag
• Läkemedelsförordning
• Etikprövningslag
• Patientdatalag
• Offentlighets- och Sekretesslag
• Patientskadelag
• Biobankslag
• Arkivlag
• Arkivförordning
• Personuppgiftslag
• Personuppgiftsförordning
• LVFS 2011:19
• ICH GCP
• Helsingforsdeklarationen
• Directive 2001/20/EC
• Directive 2005/28/EC
• Detailed guidance – SUSAR – Eudravigilance – EUDRACT – Application EC & RA
![Page 34: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/34.jpg)
Syfte med GCP: Att bestämma att
1. rättigheter och välbefinnande för de personer som ingår i kliniska prövningar beaktas.
2. registrerade och rapporterade data erhålls vetenskapligt korrekt och att det finns godtagbara system och procedurer som garanterar att prövningen utförs och data registreras enligt GCP.
3. krav och procedurer fullföljs enligt regelverket.
4. nödvändiga följdriktiga åtgärder vidtas och initiera nödvändig uppföljning.
![Page 35: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/35.jpg)
Typer av inspektioner
• Rutin – Prövningar väljs ut för inspektion baserat på en
risk-nytta värdering inom LV.
• Riktade – Indikation på att något inte optimalt i studien. – Förslaget kan komma från
• LV (Läkemedelsverket) • EMA (European Medicines Agency) • Sponsorföretaget (LVFS 2011:19 8 kap 11§) • Klinikchef eller annan på kliniken
![Page 36: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/36.jpg)
Var och när inspekterar vi?
I Sverige • Oftast pågående studier
• Rutinmässigt eller riktat
• Initieras av LV
Internationellt • Avslutade studier där
rapporten är en del i en ansökan om marknadsgodkännande.
• Rutinmässigt eller riktat
• Initieras av EMA.
![Page 37: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/37.jpg)
Internationellt samarbete
• Väl utvecklat samarbete mellan GCP inspektörer vid EUs läkemedelsmyndigheter
• EUs läkemedelsmyndighet European Medicines Agency (EMA) i London samordnar behov av internationella inspektioner
• Ett samarbete finns mellan EMA och FDA vad gäller GCP inspektioner,
37
![Page 38: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/38.jpg)
![Page 39: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/39.jpg)
![Page 40: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/40.jpg)
![Page 41: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/41.jpg)
![Page 42: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/42.jpg)
Number of inspections by year and region
Number of Inspections 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 Total Region Australia/NZ 2 2 4 Eastern Europe (non EU) 1 1 1 1 1 3 8
Africa 2 2 1 3 4 1 13 Canada 4 3 4 5 16 CIS 3 3 2 2 1 2 7 20 South/Central America 2 4 4 6 2 9 27 Middle East/Asia/Pacific 1 2 3 4 11 7 8 7 43 USA 9 5 2 4 1 1 5 5 12 11 13 7 75 EU/EEA/EFTA 16 13 3 7 9 2 17 31 10 33 17 22 180 Grand Total 9 21 15 10 8 16 5 32 52 45 69 46 58 386
![Page 43: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/43.jpg)
Vad inspekteras?
• Enskilda studier – prövningsplatsen/kliniken – läkemedelsföretaget – CRO (Clinical Research Organisation)
• System inspektioner – prövningsplatsen/kliniken – läkemedelsföretaget – CRO (Clinical Research Organisation) – Fas 1 Enheter (FiH)
• Alla typer av prövningar – fas I-IV – företagssponsrade eller akademiska – bioekvivalens studier
![Page 44: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/44.jpg)
Hur stor är risken/chansen att råka ut för en inspektion?
• Ca 300-400 kliniska prövningar startas varje år i Sverige. Dessa utförs på ca 2000 kliniker.
• 15-20 inspektioner genomförs varje år.
![Page 45: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/45.jpg)
Ansökningar om klinisk prövning 2002 - 2012
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012
![Page 46: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/46.jpg)
Hur går en inspektion till?
![Page 47: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/47.jpg)
Hur går en inspektion till?
• Före inspektionen
• Under inspektionen
• Efter inspektionen
![Page 48: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/48.jpg)
Hur går en inspektion till - före?
• Objektet väljs ut
• Telefonkontakt med sponsorn
• Direktkontakt med prövaren om riktad inspektion
• Överenskommelse om tid och plats
• Verifiering av inspektion via brev, med begäran om viss förberedande dokumentation
![Page 49: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/49.jpg)
Hur går en inspektion till - under?
• Vanligtvis två dagar
• Inledande möte med prövare, sköterskor och monitor
• Genomgång av prövningsdokument
• Genomgång av källdata
• Besök på avdelningen, apoteket, lab.
• Avslutande sammanfattningsmöte
![Page 50: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/50.jpg)
Hur går en inspektion till - under? Följande granskas:
• Organisation och personal
• Kontakter med LV och etikprövningsnämnd
• Genomförande av prövningen
• Biverkningsrapportering
• Läkemedelshantering
• Laboratorieinformation
• Informerat samtycke
• Källdatagranskning
• Kvalitetssäkring
![Page 51: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/51.jpg)
Hur går en inspektion till - efter?
• Rapport skickas till prövare och sponsor – vanligtvis inom 30 dagar
• Svar/ åtgärdsplan efterfrågas från prövare och sponsor – vanligtvis inom 30 dagar
• Ärendet stängs
![Page 52: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/52.jpg)
Gradering av avvikelser
• Kritiska avvikelser
• Större avvikelser
• Avvikelser
• Observationer
Graderingen av avvikelser är beroende av i vilken utsträckning avvikelsen påverkar patientens rättigheter och säkerhet samt tillförlitligheten av data.
![Page 53: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/53.jpg)
Kvalitetskrav i akademiska respektive företagssponsrade studier?
Kvalitén på kliniska prövningar i Sverige är mycket bra, speciellt är lägsta kvalitén hög. Samma regelverk och kvalitets guidelines gäller. LVFS 2011:19 och ICH GCP gäller men skall tolkas förnuftigt.
ICH GCP ger tydliga riktlinjer för ansvarsområden för sponsor resp. prövare. I akademiska studier är sponsor och prövare ofta samma person
![Page 54: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/54.jpg)
GCP myt
• Även om man uppfyller de svenska regulatoriska kraven måste man arbeta med högre kvalité för att uppfylla de amerikanska kraven (FDA kräver)
![Page 55: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/55.jpg)
FDA 21 CFR 312.120 • (a) Introduction. FDA will accept as support for an IND or application for
marketing approval a well-designed and well-conducted foreign clinical study not conducted under an IND, if the following conditions are met: The study was conducted in accordance with good clinical practice (GCP). For the purposes of this section, GCP is defined as a standard for the design, conduct, performance, monitoring, auditing, recording, analysis, and reporting of clinical trials in a way that provides assurance that the data and reported results are credible and accurate and that the rights, safety, and well-being of trial subjects are protected. GCP includes review and approval (or provision of a favorable opinion) by an independent ethics committee (IEC) before initiating a study, continuing review of an ongoing study by an IEC, and obtaining and documenting the freely given informed consent of the subject (or a subject's legally authorized representative, if the subject is unable to provide informed consent) before initiating a study.
![Page 56: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/56.jpg)
Kvalitetskrav – akademisk vs företag
• Organisation och personal - samma
• Kontakter med LV och EPN - samma
• Genomförande av prövningen - samma
• Biverkningsrapportering - samma
• Läkemedelshantering – lägre dokumentationskrav
• Laboratorieinformation - lägre dokumentationskrav
• Informerat samtycke – samma
• Kvalitetssäkring – praktisk nivå
• Källdatagranskning – praktisk nivå
![Page 57: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/57.jpg)
Organisation och personal
• Prövarens ansvar – Kompetens – Information – Behörighet – Resurser – Delegation
• Sponsors ansvar – Val av prövare
• Monitorn verifierar – Personal, kompetens och resurser
![Page 58: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/58.jpg)
Organisation och personal
• CV innehåller ej alla uppgifter – Ingen tidigare erfarenhet av kliniska prövningar – GCP utbildning saknas
Ska styrka att rätt kompetens finns för de uppgifter som personen har i den kliniska prövningen.
CV skall vara aktuellt när studie startar, och behöver inte uppdateras varje år under studiens gång. Erhålles ytterligare erfarenhet som ger nya arbetsuppgifter under studiens gång, ska CV uppdateras.
![Page 59: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/59.jpg)
Organisation och personal
• Delegering ofullständig – Alla inblandade ej namngivna – Arbetsuppgifterna ej preciserade – Arbetsuppgifter ej i överensstämmelse med
praktiskt genomförande på kliniken
![Page 60: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/60.jpg)
Signatur- och delegeringslista
![Page 61: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/61.jpg)
LVs hemsida
• Kliniska prövningar genomförs för att behandla patienter och för att utveckla nya läkemedel eller behandlingsstrategier, inte för att fylla i så många papper som möjligt.
• Genom att koncentrera arbetet på ”fel” saker så påverkas både kvalitén och patientsäkerheten i en klinisk prövning negativt.
![Page 62: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/62.jpg)
GCP – sant eller falskt
• Den ansvarige prövaren kan delegera alla studiens uppgifter till vem han vill
![Page 63: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/63.jpg)
Delegering
• ICH GCP 4.1.5 The investigator should maintain a list of appropriately qualified persons to whom the investigator has delegated significant trial-related duties.
• Arbetsuppgifter: – Patientinformation – Patientsamtycke – Undersökningar – Dokumentation; journal, CRF, AE etc. – Rapportering; SAE etc. – Läkemedelshantering
![Page 64: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/64.jpg)
Kontakter med LV och EPN
• Prövarens ansvar – EPN godkännande
• Sponsors ansvar – Kommunikation med LV
• Monitorn verifierar – LV och EPN
![Page 65: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/65.jpg)
Kontakter med LV och EPN
• Oklart om tillstånd täcker aktuell klinik
• Utökning av patientantal ej inskickat
• Byte av ansvarig prövare ej meddelat
• Säkerhetsrapport ej inskickade
• Slutbrev ej inskickat
• Villkorade godkännande ej uppfyllda
• Olika information till LV och EPN
![Page 66: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/66.jpg)
Genomförande av prövningen
• Prövarens ansvar – Patientens välbefinnande
• säkerhet • hälsa • rättigheter
– Protokoll följs
• Sponsors ansvar – Protokoll – Bakgrundsinformation
• Monitorn verifierar – Bakgrundsinformation – Protokoll följs
![Page 67: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/67.jpg)
Genomförandet av prövningen
• Avsteg från protokollet – felaktigt inkluderade patienter – ”waiver-system” för inklusion/exklusionskriterierna – patientbesöken ej genomförda enligt protokollet – insamling av mer data än vad protokollet tillåter
• Tillägg till protokollet felaktigt gjorda – amendments introducerade för sent eller inte alls
• Kodbrytning av medicinska skäl där kontakt med sponsor krävs enligt protokollet
![Page 68: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/68.jpg)
• Vill sponsor efter det att prövningen påbörjats genomföra väsentliga ändringar i protokollet krävs nytt tillstånd av Läkemedelsverket (LVFS 211:19, 7 kap 1§)
• Till väsentliga ändringar räknas ändringar i: – inklusionskriterier – exklusionskriterier – tillägg eller borttagande av tester – antal patienter – behandlingstid – statistisk analys etc.
![Page 69: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/69.jpg)
Genomförande av prövningen
• Läkare inte alltid tillgänglig på kliniken varvid medicinska beslut tas av icke behörig personal
• Information dokumenterad i CRF av icke behörig personal utan adekvat bakgrundsinformation
![Page 70: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/70.jpg)
GCP - sant eller falskt
• När man genomför en studie tillsammans med ett företag, måste man använda deras listor, loggar, templates etc.
![Page 71: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/71.jpg)
• Företagets SOPar gäller för företagets personal och inte för kliniken
• ICH GCP – Prövaren ansvarig – monitorn verifierar
![Page 72: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/72.jpg)
GCP - sant eller falskt
• När man fyller i CRFen och alla listor måste man använda svart penna
![Page 73: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/73.jpg)
Biverkningsrapportering
• Prövarens ansvar – Biverkningsrapportering
• Sponsors ansvar – Säkerhetsinformation
• Monitorn verifierar – AE/SAE – Säkerhetsrapporter
![Page 74: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/74.jpg)
Läkemedelsbiverkning
• Inom 7/15 dagar till LV: – allvarliga – oförutsedda – misstänkt samband med studieläkemedlet
• Säkerhetsinformation till prövare
– Serious adverse events (SAE) inte rapporterade i tid
– Distribution och mottagande av SADR/SUSAR från andra studier/kliniker
– Återrapportering från ev. anlitad säkerhetskommitté (Data Monitoring Committee)
![Page 75: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/75.jpg)
Läkemedelshantering
• Prövarens ansvar – Läkemedelshantering
• Sponsors ansvar – Studieläkemedel
• tillverkning • lager och föreskrifter • märkning
• Monitorn verifierar – Läkemedelshantering – Kodkuvert
![Page 76: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/76.jpg)
Läkemedelshantering
• Bristfällig hantering – Avtalet med apoteket var ej korrekt med avseende på
rekvisitionsrätten. – Drug accountability inkomplett; levererat och
returnerat stämmer inte. – Lagerhållningsjournal saknas.
• Olämplig förvaring – Olåst utrymme – Temperaturlogg saknas eller följs inte upp
• Otillåten märkning / ommärkning
![Page 77: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/77.jpg)
Laboratorieinformation
• Prövarens ansvar – Normalgränser – Biobank primär
• Sponsors ansvar – Normalgränser – Ackreditering – Biobank sekundär
• Monitorn verifierar – Laboratoriet och andra undersökningar
![Page 78: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/78.jpg)
Laboratoriet
• Ackreditering saknas – dokumentation ofullständig – interna laboratorium hos sponsor
• Prover sparas – förvaring inkorrekt – temperaturkontroll saknas – biobankslagen
![Page 79: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/79.jpg)
Informerat samtycke
• Prövarens ansvar – Informerat samtyckesprocessen – dokumenterar i journalen
• Sponsors ansvar • Monitorn verifierar
– Informerat samtycke • datum • signatur • version
![Page 80: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/80.jpg)
Informerat samtycke
• Versionshantering
– Fel version av dokumentet använd
– Sent införande av uppdaterat dokument efter nytt amendment
• Samtyckesprocessen
– Samtycket signerat först efter studiens start
– Datering för godkännande gjord av studiepersonal
– Samtycke mottaget av icke involverad läkare
![Page 81: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/81.jpg)
Informerat samtycke
• Patienten erhållit adekvat information
• Patienten har fått adekvat tid att tänka
• Patienten har ställt alla frågor och fått svar
• Patienten har givit sitt skriftliga informerade samtycke
• Prövaren har verifierat att patienten förstått vad han har signerat
![Page 82: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/82.jpg)
Angående Samtyckesprocessen:
Prövarens ansvar – Informerat samtyckesprocessen; ska intyga att
patienten har tillgodogjort sig informationen och samtycker till deltagande.
– Dokumentera samtycket i journalen – Information till patient om reviderad information
och dokumentation om detta i journalen Prövningsteamet får gärna vara med i processen att
informera patienten.
![Page 83: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/83.jpg)
Kvalitetssäkring
• Prövarens ansvar – Korrekt data
• CRF • Sjukhusjournalen
• Sponsors ansvar – QA och QC – Monitorering och audits – Datahantering
![Page 84: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/84.jpg)
Kvalitetssäkring Forts.
• Monitorn verifierar – Källdata – CRF – Monitoreringsrapport – Länk mellan sponsor och prövare
![Page 85: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/85.jpg)
Monitorering
• Initieringsbesök saknas eller är gjord för tidigt – Investigator’s meeting ersätter
• Studien ej adekvat monitorerad – manualen beskriver sponsorns kvalitetskrav – identifierade problem ej uppföljda av monitor och/eller sponsor
och/eller klinik – uppenbara felaktigheter ej identifierade – Monitorn genomför SDV som enda arbetsuppgift vid besök – monitorering rapporten innehållslös – Inte all tillgänglig dokumentation har verifierats av monitorn
• Sekretessförbindelse saknas eller felaktig
![Page 86: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/86.jpg)
Kvalitetskontroll och kvalitetssäkring
The sponsor should ensure that the trials are adequately monitored. The sponsor should determine the appropriate extent and nature of monitoring. The determination of the extent and nature of monitoring should be based on considerations such as the objective, purpose, design, complexity, blinding, size, and endpoints of the trial
In general there is a need for on-site monitoring, before, during and after the trial.
ICH GCP 5.15.3
![Page 87: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/87.jpg)
Vanliga avvikelser : Kvalitetssäkring / Monitorering • Avsaknad av skriftliga instruktioner (SOPar) vid
akademiska studier
• ” Sponsorn har det övergripande ansvaret för genomförandet av en prövning. Sponsorn ansvarar bland annat för – att det finns skriftliga instruktioner för sponsorns arbete
med prövningen, – för kvalitetskontrollen (monitoreringen) samt för
kvalitetssäkringen (auditeringen), • – att instruktionerna enligt ovan följs,.”
» (LVFS 2011:19, 4 kap 1§)
![Page 88: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/88.jpg)
Vanliga avvikelser : Kvalitetssäkring / Monitorering
• Sekretessförbindelse saknas eller är felaktig
Det skall finnas en sekretessförbindelse mellan de som kontrollerar kvalitet och säkerhet för data i prövningen och den som ansvarar för journalerna inom sjukvården
(SFS 2009:400 eller SFS 1998:531)
![Page 89: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/89.jpg)
Källdatagranskning
• Prövarens ansvar – Prövarpärmen – Arkivering – Källdatadokument
• Sponsors ansvar – Monitoring manual
• Monitorn verifierar – Prövarpärmen – Källdatagranskning
![Page 90: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/90.jpg)
Källdata
• Förteckning av var källdata finns saknas – i protokoll eller separat dokument – dubbel uppsättning ”källdata”
• Journalanteckningar ofullständiga – patienten ingår i en klinisk prövning – alla besök ej dokumenterade
• Edit rapporter i överflöd • eCRF – kopia hos prövaren?
![Page 91: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/91.jpg)
Patientdatalag 2008:355 3 kap.6-7§ • uppgift om patientens identitet
• väsentliga uppgifter om bakgrunden till vården
• uppgift om ställd diagnos och anledning till mera betydande åtgärder
• väsentliga uppgifter om vidtagna och planerade åtgärder
• uppgift om den information som lämnats till patienten och om de ställningstagande som gjorts om val om behandlingsalternativ och om möjlighet till förnyad medicinsk bedömning
• de uppgifter som enligt lag eller annan författning skall antecknas i patientjournal
![Page 92: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/92.jpg)
GCP – sant eller falskt
• All källdata måste finnas beskriven i sjukhusjournalen
![Page 93: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/93.jpg)
Patientdatalag 2008:355 3 kap. 5-7§
En patientjournal ska innehålla de uppgifter som behövs för en god och säker vård av patienten.
En patientjournal får innehålla endast de uppgifter som behövs för de ändamål som anges i 2 kap. 4§ första stycket 1 och 2, dvs i vården av patienten.
![Page 94: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/94.jpg)
Angående Journalföring:
Information om studien som ska framgå av journalen: • Att patienten deltar i en klinisk prövning och vad
prövningen innebär i form av behandling, doser och behandlingstider.
• Undersökningar av betydelse för vården av patienten skall redovisas.
• Eventuellt kodnummer/patientnummer • Uppgift om var kodkuverten förvaras/hur koden kan
brytas • När koden bryts/ studien är avslutad skall det anges i
journalen vilken behandling patienten fick.
![Page 95: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/95.jpg)
GCP – sant eller falskt
• Källdata är där en uppgift skrivs första gången, t.ex. anteckningsblock eller gula lappar
![Page 96: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/96.jpg)
Källdata • 1.51 Source Data
All information in original records and certified copies of original records of clinical findings, observations, or other activities in a clinical trial necessary for the reconstruction and evaluation of the trial. Source data are contained in source documents (original records or certified copies).
• 1.52 Source Documents
Original documents, data, and records (e.g., hospital records, clinical and office charts, laboratory notes, memoranda, subjects' diaries or evaluation checklists, pharmacy dispensing records, recorded data from automated instruments, copies or transcriptions certified after verification as being accurate copies, microfiches, photographic negatives, microfilm or magnetic media, x-rays, subject files, and records kept at the pharmacy, at the laboratories and at medico-technical departments involved in the clinical trial).
![Page 97: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/97.jpg)
Kriterier för förvaring av källdata
• Skall definieras före studiestart
• Intentionen måste vara att förvara data en längre tid, d.v.s. arkiverbart
• Patientens identifikation måste kunna verifieras genom t.ex. personnummer
• Måste vara signerad och daterad av den person som skrev noteringen
• Det tidigaste praktiska beständiga dokument (”earliest practical retainable document”) skall anses vara platsen för källdata och därmed vara källdokumentet.
![Page 98: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/98.jpg)
Källdata FDA 21 CFR 312.62 b
• FDA har ingen definition om vad källdata är.
• Case histories. An investigator is required to prepare and maintain adequate and accurate case histories that record all observations and other data pertinent to the investigation on each individual administered the investigational drug or employed as a control in the investigation. Case histories include the case report forms and supporting data including, for example, signed and dated consent forms and medical records including, for example, progress notes of the physician, the individual's hospital chart(s), and the nurses` notes. The case history for each individual shall document that informed consent was obtained prior to participation in the study.
![Page 99: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/99.jpg)
GCP – sant eller falskt
• Om sjukhusjournalen förvaras elektroniskt, måste den skrivas ut, dateras, signeras och förvaras i minst 10 år som hårdkopia
![Page 100: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/100.jpg)
Patientdatalag 2008:355
• 3§ Som journalhandling anses framställning i skrift eller bild samt upptagningar som kan läsas, avlyssnas eller på annat sätt uppfattas endast med tekniskt hjälpmedel
• 17§ En journalhandling skall bevaras minst tio år efter det den sista uppgiften fördes in i handlingen. Regeringen eller den myndighet som regeringen bestämmer får föreskriva att vissa slags journalhandlingar skall bevaras under längre tid än 10 år
![Page 101: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/101.jpg)
Kontroll av CRF och/eller källdata
• The fundamentals of clinical research include that patient rights, safety and well-being are the most important considerations and the integrity of the reported data must be confirmable. To this end all data generated in a clinical trial relevant to patient care must be made available to the investigator at all times during and after the trial and all data held by the sponsor that has been generated in a clinical trial should be verifiable to a copy not held (or that has been held) by the sponsor.
![Page 102: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/102.jpg)
Prövningsdokument
• Essentiella dokument inkompletta – listor ej fullständiga – globala formulär- lokalt lämpliga? – Innehåller irrelevant information eller saknar
efterfrågad information • Organisation och innehåll i prövarpärmen
svårbedömd – varför finns en prövarpärm? – vem ansvarar för innehållet?
• Slutarkivering ej beslutad – 10 år
![Page 103: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/103.jpg)
Kliniska prövningar i Sverige
• Två nya kvalitetsproblem har ökad frekvens: – överdriven administration så relevant data försvinner i
mängden – identifierade problem följs aldrig upp
![Page 104: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/104.jpg)
LVs attityd
• Kliniska prövningar genomförs för att behandla patienter och för att utveckla nya läkemedel eller behandlingsstrategier, inte för att fylla i så många papper som möjligt.
• Genom att koncentrera arbetet på ”fel” saker så påverkas både kvalitén och patientsäkerheten i en klinisk prövning negativt.
![Page 105: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/105.jpg)
Hur kan vi på Läkemedelsverket hjälpa till?
• Hemsidan erbjuder information om att genomföra kliniska prövningar och länkar till regelverk
• Finnas tillgängliga för frågor
• Delta i utbildningar
• Erbjuda tidig kontakt/rådgivning mellan sponsor och LV
• Hålla handläggningstiden 30 dagar för ansökan om klinisk prövning och alltid ge skriftliga svar och vid behov utfärda tydliga kompletteringskrav
![Page 106: Läkemedelsverkets GCP- Inspektionsverksamhet · 2012. 12. 18. · Medicinalstyrelsens rapport (1947) ... – CRO (Clinical Research Organisation) ... 2011:19 och ICH GCP gäller](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022081620/61188818f1e04805d63f9cd8/html5/thumbnails/106.jpg)