Loïc de Pontual
Service de Pédiatrie,
Hôpital Jean Verdier, Bondy
INSERM U781, Hôpital Necker, Paris
Recherche de facteurs génétiques impliqués dans le contrôle central de la
ventilation et la Mort subite du Nourisson
Interaction Gène / Environnement et MSN ?
MSN
Tabagisme maternelCouchage
sur le ventre
Hyperthermie
Infections
Prédisposition Génétique
Diminuer l’incidence de la MSN
Etudes in vitro
1 anomalie biochimique
Dépistage néonatal
Traitement préventif
Etudes épidémiologiques
Facteurs de risque modifiables
Mesures de prévention
L’« âge d’or » de l’ environnement
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600Cases/year
Environnement
Génétique
1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999……2005
Back to Sleep campaign
Arguments pour une prédisposition génétique à la MSN
Quel modèle génétique?
Quel est le poids de la génétique?
Afrique sub-saharienne
• Sexe ratio déséquilibré
• Incidences éthniques
• Formes familiales
•Modèles animaux monogéniques
27%
Formes « syndromiques » de Mort subite du Nourrisson
Syndrome de Pierre RobinSyndrome de Prader Willi
Syndrome de Rett ….
Séquençage de gènes candidats ? SNC5A, MCAD……..
Etudes d’associations de polymorphismes
Etudes pan génomiques
Caryotype moléculaire, CGH Array
Exome……..
L’« âge d’or » de la génétique dans la MSN est-il arrivé?
Etudes d’associations
• Biais dans le choix des gènes “candidats”
• Biais liés au choix du groupe témoins
(Reproductibilitée) • Difficultées liées à l’hétérogénéité clinique
(endophenotypes)
• 1 étude pan génomique en cours (trios)
Plus de 100 études publiées ces 10 dernières années
Les pistes génétiques
Prédisposition génétique aux infections
Canaux cardiaques
Métabolisme énergétique
Contrôle central de la ventilation
Etude de gènes de l’immunité dans la MSN
Défense contre les virus (VRS, enterovirus…) Polymorphismes impliqués dans le choc septique
Réponse immunitaire exacerbée Interleukine 10: cytokine anti inflammatoire Diminue la production d’IL1, IL6 et TNF 1082 G>A et 592 C>A
Interleukine 1C511T
Interleukine 6 G174C
RR significatifs mais qui restent faibles
Les pistes génétiques
Système nerveux autonome
Prédisposition génétique aux infections
Métabolisme énergétique
Canaux cardiaques
IRM post mortem: Autopsie virtuelle?
Signal du Signal du foiefoie
Signal Signal normalnormal Signal de Signal de surchargesurcharge
Hyper T 1Hyper T 1 Foie > RateFoie > Rate Foie Foie >> >>> > Rate Rate
Signal du foieSignal du foie Signal Signal normalnormal Signal de Signal de surchargesurcharge
Hypo T2Hypo T2 Foie = RateFoie = Rate Foie << RateFoie << Rate
Diagnosticbiochimique : Oxydation des acides gras avec déficit en CPT2
Mutation Y628S
Quand rechercher un déficit de la oxydation des AG?
Formes familiales de MIN avec consanguinité
Notion de malaises, « coup de pompes »…
Hépatomégalie
Hypoglycorachie
Les pistes génétiques
Prédisposition génétique aux infections
Métabolisme énergétique Canaux cardiaques
Système nerveux autonome
Hirschsprung (20%)
Neuroblastoma (~5 %)
Para
HVACC
Patients HVACC et anomalies du système nerveux autonome
Phox2b+/ 7 alaninesRet
Gdnf
Mash1
Phox2b
Phox2a 20
4p12
1 35’
9NH2 COOH
+5 to +13 alanines
Syndrome d’Ondine
CENTRAL HYPOVENTILATION
Congenital
Congenital central Hypoventilation syndrome (C-CHS)
Ondine’s curse
Late Onset
AcquiredTraumaticVascularInfectiousTumoral
Hypothalamic
dysfunctionIsolated LO-CHS
Idiopathic LO-CHSOnset from infancy to adulthood
SIDS?
7
9
11
13
15
17
VENT
ILAT
ION
l/g
/s)
phox2b+/+
phox2b+/-
Time (mn)1 32 654
8% CO2
Knock-out mice Phox2b +/-
IX
X nTS/DRG
A1/C1
A2/C2
ventral
rostral
medulla
Mild and transient Ventilatory phenotype Hyperventilation in response to inhaled CO2 is decreased Sleep apneas Response to hyperoxic tests
+5 ala / +
+5ala / +
C-CHS
36 yearsLO-CHS
C-CHS
+5 ala / +
+5ala / +
+5 ala / +
27 yearsLO-CHS
C-CHS
36 years
+5 ala / +
+5ala / +
+5 ala / +
C-CHS
LO-CHS
C-CHS
• Cases harbouring a +5 alanines expansion diagnosed LO-CHS between 22 and 36 years
Pénétrance incomplète et expressivité variable des expansions de +5 Alanines
+5ala /+ +/+
+5ala /+LO-CHS (9 months)
Asymptomatic (39y)
Risk for the father
to develop ventilatory phenotype ?
PHOX2B et MSN
1 3
IVS2
SIDS cases Coding-Sequence mutations Polymorphism IVS2Weese Mayer (n=92) 0 72/91 vs 51/91 Kijima et al (n=23) 0 4/23 vs 3/23Our series (n=35) 0 18/35 vs 17/35
Quand étudier PHOX2B?
MIN avec notion d’hypoventilation en période néonatale
MIN et autre anomalie du SNA neuroblastome, Hirschsprung
Conclusion
Hétérogénéité clinique et génétique de la MIN
Recherche d’une cause génétique en fonction de l’histoire
Quel dépistage néonatal?
Conserver de l’ADN et des cellules