LES y Terapia Biológica
Dr. Daniel Agüero Velásquez
Residente Medicina Interna
Noviembre 2015
Introducción
• LES es causada por autoanticuerpos, complejos inmunes que se unen a los tejidos que fijan complemento, activa la respuesta inflamatoria y así median el daño tisular.
• En los pacientes con LES hay una disregulacióninmunológica con aumento y persistencia de autoanticuerpos, y tanto la Respuesta inmune innata y adaptativa permanecen activados.
• Desencadenantes ambientales de esto incluyen Infección por Virus Epstein-Barr; Exposición LUV, Medicamentos que contienen estrógenos, Silice (polvo) y Tabaquismo.
Arbuckle MR et al. N Engl J Med. 2003;349:1526-3Sestak AL, Ann Rheum Dis 2011;70:Suppl 1:i37-i43.Hahn BH. The pathogenesis of SLE. 8th ed. Philadelphia: Saunders, 2013:25-34.
Fisiopatología
Bevra Hannahs Hahn,N Engl J Med 2013;368:1528-35
Belimumab
• Es un anticuerpo monoclonal Humano IgG1-λ que se une a BLyS soluble e inhibe su unión a los receptores y por lo tanto su actividad.
• Este bloqueo inhibe la supervivencia de las celulas B, incluyendo las celulas B autorreactivas, y reduce la diferenciacion de celulas B a celulas plasmaticasproductoras de inmunoglobulinas.
• Los niveles de BLyS se encuentran elevados en los pacientes con LES y otras enfermedades autoinmunes, y se han correlacionado con la actividad lupica.
• También es una ventaja, porque se mantienen los anticuerpos protectores contra la influenza, neumococo, y el tétanos.
Davidson A. Curr Opin Immunol 2010;22: 732-9Chatham WW. J Rheumatol 2012;39:1632-40
Ensayos Clínicos Que han Evaluado Belimumab
Identificador Poblacion aleatorizada N: Duración Tto
1 LBSL01 (NCT00657007) LES con enfermedad estable ≥ 2 meses antes del Screening
70 21 dias (1, 4, 10 o 20 mg/kg;1 o 2 iv 21 dias de separacion)
2 LBSL02 (NCT00071487) LES activo (SELENA-SLEDAI ≥ 4) en el momento del Screening, tratamiento estable del LES, ANA/DNA + en algun momento
449 76 semanas (1, 4, 10 mg/kg iv; 52 semanas controladas con placebo, estudio de extensionde 24 semanas adicionales)
3 BLISS-52 (NCT00424476) LES activo (SELENA-SLEDAI ≥ 6) en el momento del Screening, tratamientoestable del LES, ANA/DNA +
865 52 semanas (1 o 10 mg/kg iv, placebo)
4 BLISS-76 (NCT00410384) LES activo (SELENA-SLEDAI ≥ 6) en el momento del Screening, tratamientoestable del LES, ANA/DNA +en 2 ocasiones independientes
819 76 semanas (1 o 10 mg/kg iv, placebo); «end point» primario a las 52 semanas, extension de 24 semanas
Resumen de las indicaciones para el uso de belimumab en los pacientes con LES en la practica clinica
Generales:
1. Paciente con LES clinicamente activo y con positividad mantenida a ANAs, especialmente si ademaspresenta anticuerpos anti-DNAn positivosy/o hipocomplementemia
2. Ausencia de respuesta tras al menos 3 meses de tratamiento que incluya un antipaludico, prednisonay al menos un inmunodepresor a dosis adecuada
3. Necesidad de prednisona a dosis de mantenimiento igual o superior a 7,5 mg/dia para mantener la remision, a pesar de antipaludicos y al menos un inmunodepresor
4. Contraindicacion para la utilizacion de los inmunodepresores indicados clinicamente por toxicidad o superacion de la dosis acumulada recomendada
Resumen de las indicaciones para el uso de belimumab en los pacientes con LES en la practica clinica
Especificas:
1. Afeccion mucocutanea refractaria
2. Artritis refractaria
3. Serositis refractaria
4. Trombopenia < 30.000 refractaria o recidivante
5. Vasculitis cutanea refractaria
6. Nefritis clase iii, iv o v no grave con recidiva en fase de mantenimiento
7. Afeccion multisistemica refractaria
Perfil general del paciente con LES candidato a tratamiento con belimumab
EDAD: • > 18 años
PERFIL INMUNOLOGICO:• ANA ≥ 1:80 y/o anti-DNAn ≥ 30 IU/ml:1. En 2 ocasiones previas2. Al menos un marcador positivo
al tratamiento3. Especialmente si ademas existe
hipocomplementemia
NIVEL DE ACTIVIDAD:• Puntuacion minima SELENA-SLEDAI de 6
(especialmente en el subgrupo con puntuacion de al menos 10)
TRATAMIENTO:a) No respuesta al tratamiento estandarNecesidad diaria de corticoides ≥ 7,5 (+) Antipaludico(+) Inmunodepresorb) O bien, intolerancia a tratamiento estandar
Precauciones:
a) Afeccion del sistema nervioso central activo grave,incluyendo convulsiones, accidente cerebrovascular, psicosis, «cerebritis, sindromeorganico cerebral o vasculitis del SNC.
b) Nefritis lupica activa grave: definida por la existencia de una proteinuria superior a 6 g/24 h (o equivalente), creatinina superior a 2,5 mg/dl, dialisis actual o en los 90 dias previos.
c) Infecciones viricas cronicas (VIH), (VHB),(VHC). d) Hipogammaglobulinemia (IgG<400mg/dl) o
deficiencia de IgA (IgA < 10 mg/dl). e) Tratamiento concomitante con otros
tratamientos depletivos de celulas B (rituximab, ciclofosfamida).
f) Antecedentes de trasplante de organo mayor o trasplante de celulas madre hematopoyeticas/medula osea o trasplante renal.
g) Vacunacion con organismos vivos un mes antes del inicio del tratamiento.
Efectos Adversos:
Rituximab
• Es un anticuerpo monoclonal quimérico.
• Compuesto por 2 regiones variables FAV de origen murino.
• Se unen específicamente al receptor CD20 de los linfocitos B, y una región constante inmunoglobulina (Ig) G1 de origen humano que facilita la activación eficaz de los mecanismos mediados por complemento.
• El mecanismo de acción de rituximab no queda claro. Se ha postulado que puede actuar de 3 formas distintas.
• Una vez unido el anticuerpo al antígeno CD20, rituximab puede:
– 1. Iniciar la lisis celular mediada por complemento,– 2. Iniciar la citotoxicidad celular mediada por
macrófagos y linfocitos citolíticos.– 3. Inducir la apoptosis de los linfocitos B.
Resultado final es la depleción de los linfocitos B.
- Objetivos y Métodos:- Estudio 2011- Desde el año 2000 se administró Rituximab a 76 pacientes con LES activa refractaria a
la inmunosupresión estándar 24 de estos ya habían recibido ciclos repetidos.- Los objetivos del estudio fueron: (i) evaluar la eficacia y seguridad de ciclos repetidos
de Rituximab en LES refractario; y (ii) evaluar si el retratamiento produjo una respuesta clínica sostenida.
- Terapia se administró utilizando Ciclofosfamida 750 mg, metilprednisolona 125 - 250 mg y rituximab 1 g ev en dos ocasiones, 2 semanas de diferencia.
- Los pacientes fueron revisados a intervalos mensuales 1- 2 y la actividad de la enfermedad evaluó mediante el índice de actividad BILAG y
marcadores serológicos.- La respuesta clínica fue categorizados como remisión completa o parcial, o ninguna respuesta, basado en el cambio en las puntuaciones BILAG.
- Resultados: - 18 pacientes tenían datos suficientes para un análisis detallado. - Todas eran mujeres; media de edad de 29,9 años; duración media de seguimiento
fue 58,7 meses. - 2 fallecieron durante el seguimiento- 2 RAM infusión. - Actividad de la enfermedad se redujo significativamente después de ambos ciclos a
los 6 meses. - Se logró más remisión de la enfermedad después del segundo ciclo (82% vs 61%
1ºciclo), que se mantuvo en 65% a los 12 meses (frente al 39% 1º ciclo).- El tiempo de exacerbación de la enfermedad fue significativamente mayor después
del segundo ciclo.- 33% no han recaido posterior al Retramiento (media seguimiento: 24, 5 m)- Conclusión:- Los ciclos repetidos con rituximab son eficaces en el tratamiento de LES refractario
con perfil de seguridad favorable. - Retratamiento puede producir una respuesta clínica más sostenida.
- Metanalisis 2014- Objetivo: Analizar la eficacia y seguridad de rituximab en el tratamiento de LES sin compromiso
Renal.- Métodos: Se realizaron búsquedas sistemáticas en MEDLINE, EMBASE y en el Registro Cochrane .
Se incluyo estudios hasta junio de 2013.- Criterios de selección: (1) Pacientes adultos con LES, (2) Tratamiento con rituximab (3) Con
placebo o comparador activo, (4) Outcomes Medidas en eficacia y / o (5) seguridad.- Metaanálisis, revisiones sistemáticas de la literatura, ensayos controlados randomizados, ensayos
clínicos abiertos y estudios de cohortes.- La calidad de cada estudio se clasificó utilizando los Niveles de Evidencia de Oxford y la escala de
Jadad.- Resultados:- 26 artículos cumplieron los criterios de inclusión: un ECR y análisis , 2 estudios abiertos y 22
estudios de cohortes, que analizaron 1,231 pacientes- En general, los pacientes tenían enfermedad resistente esteroides y / o inmunosupresores.- Evidencia sugiere mejoras en la actividad de la enfermedad, artritis, trombocitopenia,
complemento y anticuerpos, con efecto esteroide ahorrador.- Evidencia débil en cuanto a respuesta en anemia, síntomas cutáneos y manifestaciones
neuropsiquiátricas.- La evidencia disponible revela pocos eventos adversos importantes.- Los estudios tenían calidad metodológica media y, en general, eran aplicables a la práctica actual
- Conclusión: - Rituximab ha demostrado ser seguro y eficaz en el tratamiento del LES sin
compromiso renal, especialmente en términos de actividad de la enfermedad, y los parámetros inmunológicos y como economizador de esteroides.
- Sin embargo, sólo se puede recomendar para las manifestaciones órgano específico, tales como la artritis y la trombocitopenia.
- Se necesitan estudios de mejor calidad a fin de considerar los efectos a largo plazo de la repetición del tratamiento en diferentes manifestaciones órgano específico.
LES y Terapia Biológica
Dr. Daniel Agüero Velásquez
Residente Medicina Interna
Octubre 2015