Maladies Neuro-Dégénératives
Congrès annuel de l’Association Québécoise des Tarificateurs-Vie
20 mai 2010
Québec
Louis Verret, MD, FRCPC, NeurologueDirecteur adjoint, Clinique de Mémoire du CHA – Enfant-Jésus
Conflits d’intérêt potentiels
Membre de Comités Aviseurs, Investigateur/co-investigateur, Conférencier pour ÉMC : – Janssen-Ortho, Pfizer, Lundbeck, Hoechst Marion
Roussel, Novartis, Bayer, Sanofi Aucune action détenue ou autre valeur
négociable
Traiter la démence
Objectifs:
- «Qu’est-ce qui amène au diagnostic : Parkinson, Alzheimer, Démence? Y a-t-il des signes que nous devrions reconnaître lors de notre évaluation du risque? Les symptômes? Les tests cognitifs?
- Syndrome des jambes sans repos vs Parkinson
- Quels sont les impacts des antécédents familiaux pour ces maladies.
- Âge du diagnostic vs développement de la maladie»
L’assuré idéal!!
Définitions
Démence Maladie d’Alzheimer Maladie de Parkinson
Définitions
Démence: détérioration de plusieurs domaines cognitifs causant un impact sur le fonctionnement
Maladie d’Alzheimer Maladie de Parkinson
7
Cortex cérébral et fonctions cognitives: Mémoire, Langage, Praxies/Gnosies, Attention/Concentration, Fonctions Exécutives, Humeur, Comportement, Personnalité…
8
La Démence et ses étiologies
La démence est un syndrome défini par des critères consensuels
La plupart des pathologies causant des démences sont diagnostiquées (pré-mortem) selon des critères diagnostiques consensuels majoritairement cliniques
9
L’approche clinique en démence
Pour arriver à un diagnostic précis de démence, on procède à:– un questionnaire des symptômes cognitifs et du
fonctionnement– Un examen physique et cognitif ciblé et structuré
10
La Démence et ses étiologies
À l’aide de toutes ces données, on détermine:– S’il y a démence (trouble cognitif… changement
p/r antérieur…impact fonctionnel…)– Quel type (atteinte prédominante de quelle
sphère cognitive… signes et symptômes physiques associés… début et progression...)
La Démence et ses étiologies
Les tests paracliniques (Scan, IRM…) apportent des indices mais sont rarement diagnostiques
Critères pour le DX de démence: une version modifiée du DSM IV-TR (R.W. Bouchard, 2007)
a) Atteinte de la mémoire et/ou de toute autre fonction cognitive prédominante
b) Atteinte d’au moins un des domaines suivants en plus de a):
Langage
Praxie
Gnosie
Fonctionnement exécutif
c) Impact social ou professionnel comparativement au niveau de fonctionnement antérieur
d) Pas seulement durant le delirium et non expliqué par toute autre condition médicale, neurologique ou psychiatrique
e) Symptômes appuyant le DX: Survenue récente de troubles de l’humeur ou du comportement ou encore de symptômes psychotiques
13
Groupes étiologiques des syndromes démentiels Démences dégénératives: groupe de pathologies où l’accumulation
anormale d’une «substance toxique» au niveau du cerveau entraîne la mort prématurée des cellules nerveuses (neurones)– Maladie d’Alzheimer (MA)– Dégénérescence fronto-temporo-lobaire (FTLD, démence frontale,
maladie de Pick…)– Dégénérescence Cortico-Basale (CBD)– Démence à Corps de Lewy (DLB, DCL…)– Paralysie Supra-nucléaire Progressive (PSP, Maladie de Steele-
Richardson)– …
Démences «lésionnelles»: la démence est causé par l’accumulation de lésions de nature diverse– Démence Vasculaire– Hydrocéphalie à Pression Normale (HPN)– Démence liée au SIDA– Démence liée à la Sclérose en Plaque (SEP)– …
14
Classification des démences selon le profil cognitif (modifié de Bouchard et Rossor, 1999)
Manifestations surtout corticales
Manifestations surtout sous-corticales
Manifestations mixtes
Maladie d’Alzheimer, Trisomie 21
Dégénérescence fronto-temporo-lobaire (FTD, APP, DS)
Atrophie corticale postérieure, focalisée autre
Démence vasculaire, type multi-infarctus ou infarctus stratégique
Huntington Pseudo-démence HPN
Hématomes sous-duraux CADASIL
Maladie de Parkinson, PSP, atrophie multisystème (MSA)
Démence vasculaire, type multi-lacunaire ou Binswanger
Sclérose en plaque Leucodystrophies
Démence à corps de Lewy CBD Maladie à Prions (Creutzfeld-Jacob)
Maladies systémiques (VIH) Tumeurs cérébrales
Démence vasculaire Encéphalite limbique paranéoplasique
Encéphalopathies toxiques, post-traumatiques et post-anoxiques
La démarche clinique en démence: nos outils actuels…
Les tests neurocognitifs
Les tests neurocognitifs
Le test de l’horloge
Les échelles:
Cognition: MMSE, ADAS-Cog… Comportement: NPI… Fonctionnement: ADCS-ADL… Global: CIBIC…
20
Épidémiologie des démences Can J Psychiatry. 2004 Feb;49(2):83-91. Canadian Study of Health and Aging. Lindsay J, Sykes E, McDowell I, Verreault R, Laurin D.
0,00%
5,00%
10,00%
15,00%
20,00%
25,00%
30,00%
35,00%
65-74 75-84 85 +
Prévalence de la démence
0
100000
200000
300000
400000
500000
600000
1991 2001 2011 2021
Nb de cas de démence au Canada
PRÉVALENCE / INCIDENCEEtude Santé Vieillissement Canada
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
35%
> 65 65-74 75-84 > 85
PrevalenceIncidence
CSHA, CMAJ 1994CSHA, Neurology 2000
•250,000 cas de démence au Canada en 1994 •778,000 cas de démence en 2031•Coût annuel: $ 3.9 milliards
F. Masoud 2010
22
Prévalence actuelle des démences
Environ 25 % des personnes diagnostiquées comme étant atteintes de MA ont développé une composante vasculaire dans les trois années suivantes
Agüero-Torres et al. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders, 2006
n=308
3 %
36 %
55 %
6 %
DV pureMA pureMA+MCVAutres
Définitions
Démence
Maladie d’Alzheimer: Maladie dégénérative cérébrale causant la démence
Maladie de Parkinson
Critères pour le DX de Maladie d’Alzheimer: une version modifiée du DSM IV-TR (R.W. Bouchard, 2007)
a) Atteinte de la mémoire (Apprentissage, Rappel d'informations apprises précédemment)
b) Atteinte d’au moins un des domaines suivants en plus de a):
Langage
Praxie
Gnosie
Fonctionnement exécutif
c) Impact social ou professionnel comparativement au niveau de fonctionnement antérieur
d) Début insidieux et déclin progressif en général mais début rapide n’exclut pas le diagnostic
e) Pas seulement durant le delirium et non expliqué par toute autre condition médicale, neurologique ou psychiatrique
f) Symptômes appuyant le DX: Survenue récente de troubles de l’humeur ou du comportement ou encore de symptômes psychotiques
25
Le substrat pathologique de la maladie d’Alzheimer
Alzheimer décrit en 1907 l’histoire de la maladie d’Auguste D. et le substrat pathologique de la maladie qui porte son nom
26
Pathophysiologie de la MA
Formation de peptide β-amyloid à partir de la protéine précurseure de l’amyloide (APP)
Formation de plaque amyloïde
Enchevêtrements neurofibrillaires de protéine Tau
Cummings J. N Engl J Med 2004;351:56
*
TRAITER LA MA: ÉVOLUTION DES SYMPTÔMES AU FIL DU TEMPS
Dé
téri
ora
tio
n Fonctioncognitive
Autonomie fonctionnell
e
Motricité
ComportementHumeur
Progression de la maladie d'Alzheimer (années)
Lovestone & Gauthier. Martin Dunitz Ltd, Londres, 2001
Traitements Symptomatiques actuels
– Inhibiteurs de l’Acétylcholinestérase Donepezil (Aricept)Rivastigmine (Exelon)Galantamine (Reminyl)
– Antagoniste des récepteurs NMDAMémentine (Ebixa)
Épidémiologie de la MA
Alzheimer (± autre cause) compte pour 90% des démences
La prévalence de la démence double à tous les 5 ans:
– 1% à 60 ans– 2% à 65 ans– 4 % à 70 ans– 8 % à 75 ans– 16 % à 80 an– 32 % à 85 ans
Épidémiologie de la MA
90-95 % sporadique Dans les cas non-autosomaux dominants, la
présence d’un proche du premier degré atteint de la MA augmente le risque X 2-4
Facteurs de risques de la maladie d’Alzheimer
Dépression Sexe féminin Génotype apo-E4 Hypertension artérielle Diabète Maladies cardiaques LDL élevés Homocystéine élevée ICT, AVC Trauma crânien Toxines environnementales
(plomb)
Cigarette Alcool Abus de substance Faible scolarité Manque de loisir Manque d’activité physique Manque d’activité intellectuelle Manque d’interaction sociale Réponse excessive au stress
(cortisol élevé)
Shumaker et al 2003; 2004; Espeland et al 2004
Alzheimer génétique; Early-Onset Familial Forms: 5-10% des AD
APP sur chr.21: > 20 mutations; 2-3% des early-onset familial forms
Presenilins: >50% des early-onset familial forms ; γ-sécrétase– PS1: chr.14; >120 mutations; 6% des formes précoces (9%
si Hx familiale +; 18% si Hx autosomal dominant… ou jusqu’à 66% des cas familiaux dans des études plus récentes…)
– PS2: chr.1; >10 mutations; 1% des formes précoces et séniles (idem à la sporadique); selon génotype, différentes expression de l’angiopathie amyloïde et de la séquence de déposition de plaques.
Alzheimer génétique; formes autosomales dominantes
Généralement présentation clinique et évolution similaire
aux formes sporadiques.
Le fameux «ApoE4»…
Lipoprotéine: transporteur de cholestérol Retrouvé dans les plaques et les enchevêtrements
neurofibrillaires Association significative entre le nombre d’ApoE4 et
la maladie d’Alzheimer (familiale et sporadique) Dans la MA tardive: risque de développer la maladie
passe de 20% à 90% et l’âge moyen de début passe de 84 à 68 ans selon le nombres d’allèles d’ApoE4
ApoE2: protecteur.
Corder et al 1993 et 1994
Pronostic de la Maladie d’Alzheimer
Survie moyenne des patients diagnostiqués avec la MA est de 4-6 ans, avec un écart total de plus de 15 ans
Femmes et patients jeunes ont une plus grande réduction de l’espérance de vie
L’Amyloïde vs l’âgeÂge
30
40
50
60
70
80
90
100
Dépôt de β-amyloïde Activation
microgliale Dégénérescence
neurofibrillaire Perte neuronale/modifications
neurochimiques
Démence
Adapté Relkin 2009
37
Démence d’Alzheimer et MCI
Normal
Démence
Troubles légers MCI
Continuum fonctionnel et cognitif
Adapté Peterson et al, Neurologia 2000
MCI…
Trouble de mémoire significatif Pas d’impact fonctionnel significatif Augmente le risque de développer une
démence (MA, autre…); taux de conversion environ 10-15%/année…
Pas de traitement…
Intéressant sur le plan théorique…
…pas «évident» sur le plan opérationnel
Traitement symptomatique vs traitement modificateur
Haute Fonction
Basse Fonction
temps
Traitement modificateur
Symptomatique
Pas de traitement
Temps optimal pour intervenir avec des traitements modificateurs de la maladie?
Troubles cognitifs
légers (MCI)
Démence légère/modéréeMarqueurs
seulsMarqueurs et imagerie
Définitif Gènes
Démence modérée/sévère
Cognition intacte Troubles Cognitifs
OK, mais pas optimal car pts déjà
moins fonctionnels
?
Prometteur car potentiel de
prévenir l’impact fonctionnel, mais
Dx non-fiable
Très prometteur, pourra prévenir
l’atteinte cognitive
Nouveaux critères de recherche
Développés pour la recherche, suite aux échecs de nouvelles molécules…
Molécules visant à retarder/modifier la maladie– Retarder le déclin cognitif – Retarder l’impact fonctionnel
Agir avant une perte neuronale trop avancée
Dubois et al., Lancet Neurology 2007
Dubois et al., Lancet Neurology 2007
MALADIE D ’ALZHEIMER: Biomarqueurs Potentiels
Définition– Changement mesurable dans la constitution physique d’un
organisme (vivant) indiquant la présence d’une maladie Marqueurs Sanguins
– Apo E, homocystéine, etc. Marqueurs dans LCR
– Amyloïde -1-40, Amyloïde -1-42, T-tau, P-tau Imagerie Cérébrale
– Structurale: CT, IRM– Fonctionnelle: IRM-f, MRS, SPECT, PET (radiotraceurs
spécifiques: PIB)
Sunderland T et al., J Geriatr Psychiatry Neurol 2006
Marqueurs appliqués déjà en recherche
R.W. Bouchard
Biomarqueurs du LCR dans la Maladie d ’Alzheimer
Marqueur de l ’hyperphosphorylation de la protéine tau et la formation d ’ENF
[ ] LCR
Marqueur de dégénérescence axonale et neuronale
[ ] LCR
Marqueur de la formation de plaques amyloïdes
[] LCR
Blennow et al., Lancet Neurol 2003R.W. Bouchard
PET for the Diagnosis of Dementia
Medicare Guidelines •Atypical course for AD and FTD is suspected • Comprehensive eval conducted by a physician experienced in dementia • PET reading done by a physician experienced in dementia imaging • No prior SPECT or PET • Clinical trials using PET for dx of early dementia may be covered
Use of PET imaging in Clinical Diagnosis of AD
• Study compared FDG-PET to pathology upon autopsy • 44 with initial and final clinical evaluations (mean 4 years), PET scan and Autopsy (mean
5 years) • At IE 27 thought to have AD pathology, 17 non-AD (9 normal)
• Upon Autopsy 25 AD pathology, 19 non-AD (2 normal)
Sensitivity, specificity, and positive and negative predictive values of clinical diagnosis at initial (IE) and final (FE) evaluations and FDG-PET scan in comparison with pathologic diagnosis
Jagust et al, Neurology 2007;69:871-877
74 y/o NC MMSE = 25
77 y/o woman MMSE = 27
82 y/o man MMSE = 28
PIB-positivePIB-negative
^
^
DV
R =
1.0
2.0
76 y/o man MMSE = 30
75 y/o man MMSE = 30
CDR 0 CDR 0.5
PIB-positive PIB-positivePIB-negative
Rentz et al. Presented at: ICAD; 2006; Madrid, Spain.
MA+MCV
Erkinjuntti T.
Interactions entre la démence vasculaire pure et la maladie d’Alzheimer pure
80 % de toutes les démences
DVa pure
MA pure
Circulation cérébrale Circulation coronarienne
Organes cibles
Zlokovic et Apuzzo. Neurosurgery 1998; 43(4): 877-78 cited on http://www.ohsu.edu/bbb/forprof_program.html
Démence vasculaire
Groupe de syndromes:– Qui ont en commun une insuffisance vasculaire
comme processus étiologique primaire– Se différencient par:
Étiologie précise (artériosclérose, hypoperfusion...)
Type de lésion cérébraleSite lésionnel→ Clinique
Démence Vasculaire
– Plusieurs sous-types à manifestations cliniques différentes:
1- Démence post-AVC– Par AVC multiples– Par AVC stratégique
2- Démence vasculaire sous-corticale– Multi-lacunaire– Binswanger
AVC pariétal et temporal droit, territoire de l’artère cérébrale moyenne: atteinte du cortex primaire et associatif, causant une légère démence multi-infarctus
Source RW Bouchard
IRM: VaD sous-corticale
Multi-lacunaire…
Cadre théorique: continuum cognitif de la Maladie Vasculaire Cérébrale
Normal
Démence vasculaire
Troubles cognitifs vasculaires VCI
Continuum fonctionnel et cognitif
Lésions vasculaires; lacunes, infarctus…
PRÉVENTION de la démence
Facteurs de risque traditionnels:
Âge avancéApoE4Génétique autre
?
Retarder l’apparition de la MA de 5 ans retarde sa prévalence de 50%
19972007
20172027
20372047
0
5
105210,50
Années
Pré
vale
nce
MA
au
x U
SA
(m
illio
ns)
Retard (Années)
Adapté KivipeltoBrookmeyer et al., 1998
Facteurs de risque/protectionDémence/MA
Risque– Maladie cérébro-vasculaire– Hypertension– Hypercholestérolémie– Obésité– Diabète– Homocystéine– Tabagisme– Dépression– Trauma crânien
Protection– Haut niveau d’éducation– Activité Physique– Style de vie actif– Consommation d’alcool– Anti-oxydants– Huile de poisson– Café– Anti-hypertenseurs– Statines– AINS?– Estrogènes?
Copyright ©2008 Canadian Medical Association or its licensors
Patterson, C. et al. CMAJ 2008;178:548-556
AVC et MA
The Nun Study Lésions vasculaires
favorisent l’expression de la MA
Snowdon. Nun Study. JAMA 1997; 277: 813-7Snowdon. Ann Intern Med 2003; 139: 450-4
YD
Effets de la MCV sur la manifestation de la maladie d’Alzheimer: leçons tirées de l’étude sur les religieuses (« Nun Study »)
30
24
18
12
6
0
0 10 20 30 40 706050
Faible --- --- ÉlevéeGravité de la maladie
d’Alzheimer dans le cerveau
ExamenMMSE
AVC
Pas d’AVC
Snowden, D, et al JAMA 1997
Le syllogisme de l’approche pharmacologique et de la prévention de la démence
AVCTx des Fx risque
Démence (AD, VaD, Mixte)
?
Définitions
Démence Maladie d’Alzheimer
Maladie de Parkinson: maladie neuro-dégénérative qui allie un tremblement de repos, de la rigidité, des troubles de la démarche et de la bradykinésie
Maladie de Parkinson
Diagnostic clinique:– Tremblement de repos, index-majeur, souvent asymétrique,
3Hz– Rigidité ou résistance au mouvement; débalancement entre
muscles agonistes/antagonistes– Bradykinésie, ou ralentissement des mouvements– Instabilité posturale; propension à «pencher» vers l’avant
ou l’arrière; perte de la compensation naturelle pour rester debout lorsque le corps penche; chutes
Maladie de Parkinson
Autres symptômes:– Dépression– Dysphagie– Troubles de la paroles– Troubles sphinctériens– Troubles du sommeil– Troubles cognitifs et démence– Hypotension orthostatique– Crampes musculaires, dystonie– Douleur– Fatigue– Dysfonction sexuelle
Diagnostic différentiel de la MP
Syndromes parkinsonniens– Médicamenteux– Post-encéphalitique– Vasculaire– Traumatique– Démence à corps de Lewy– Syndromes «Parkinson Plus»
Atrophie multi-système Dégénérescence cortico-basale Paralysie supra-nucléaire progressive
MP: tests para-cliniques
Aident pour le diagnostic différentiel des syndromes parkinsonniens
Certains tests spécifiques en recherche (PET-scan avec marqueur de dopamine)
Maladie de Parkinson: étiologie
Perte des neurones dopaminergiques de la substantia nigra du tronc cérébral
Accumulation de «Corps de Lewy» Déficit du neurotransmetteur: dopamine Perturbation de la régulation des
mouvements
Maladie de Parkinson: pathologie
Maladie de Parkinson: pathophysiologie
Maladie de Parkinson: traitements
Suppléer au manque de dopamine, traitements des symptômes moteurs:
Drugs that increase brain levels of dopamine• LevodopaDrugs that mimic dopamine (dopamine agonists)• Apomorphine• Bromocriptine• Pramipexole• RopiniroleDrugs that inhibit dopamine breakdown (MAO-B inhibitors)• Selegiline (deprenyl)Drugs that inhibit dopamine breakdown (COMT inhibitors)• Entacapone• TolcaponeDrugs that decrease the action of acetylcholine anticholinergics)• Trihexyphenidyl• Benztropine• EthopropazineDrugs with an unknown mechanism of action for PD• Amantadine
Maladie de Parkinson: traitements
Anti-dépresseurs Anti-psychotiques Vasopresseurs Agents pour le contrôle vésical Et tous les traitements non-
pharmacologiques
Maladie de Parkinson: chirurgie
MP avancée; échec à la médication Palidotomie: réduit rigidité, bradykinésie et
tremblement Thalamotomie: réduit tremblement Stimulation profonde: décharge éléectrique pulsé;
thalamus, noyau sous-thalamique ou globus pallidus; réduit rigidité, bradykinésie et tremblement
permanent «Tem
poraire»
Maladie de Parkinson: épidémiologie
Formes familiales rares Risque à vie de développer la MP est de
♂2% et ♀1,3% 1% des individus de >50 ans, 4% chez les
>85 ans Prévalence 107/100 000 pop. globale dans
les pays occidentaux. Incidence annuelle 13/100 000 (Mayeux et al 1995)
Maladie de Parkinson: facteurs de risque
Âge. Début entre 40-70 ans (env 60 ans) Sexe : ♂>♀. RR 1.5 (Wooten et al 2004)
Environnement: pesticides? Cigarettes et tabac ?!?
Maladie de Parkinson: facteurs de risque
Très lentement évolutive; morbide: emploi, conduite auto, perte d’autonomie, chutes…
Meilleur pronostic: début précoce, très latéralisé, tremblement important
Prédicteur: REM Sleep Behavior Disorder X6 le risque de démence p/r population
normale
Syndrome des jambes sans repos (RLS)
Diagnostic clinique: – Envie irrésistible de bouger les jambes qu’accompagne une
sensation inconfortable– Augmentation des symptômes au repos– Soulagement partiel aux mouvements– Aggravation le soir
Autres:– Histoire familiale positive– Réponse aux agents dopaminergiques– Présence de mouvements périodiques du sommeil
Syndrome des jambes sans repos (RLS)
Âge de début très variable Fréquent: 2 à 15% de la population (Berger et al 2004)
Condition chronique «Bénin». Pas d’association avec d’autres
maladies neurologiques. Traitement: agents dopaminergiques