Unidad de Farmacología Clínica
Hospital General Universitario de Alicante
Dirección General para la Prestación Farmacéutica
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INFORME
Nº: 17
Principio activo: Pioglitazona.
Especialidades: Actos
Fecha de la última revisión: Octubre 2002
Revisores: Horga JF, Más Serrano P, Peiró AM, Zapater P,
CONTENIDO
Ficha informativa
Informe y Evaluación
Ficha Técnica remitida por el laboratorio: Lilly
• Actos
ELABORADO POR:
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MEDICAMENTOS INFORMACIÓN Y EVALUACIÓN DE NOVEDADES TERAPÉUTICAS
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ORMIVA
FICHA Nº: 17
PIOGLITAZONA (DCI); Actos
Ultima Actualización: Octubre 2002
EFICACIA
No se ha evaluado su eficacia en la reducción de la morbilidad o mortalidad asociada a la Diabetes Mellitus (DM) tipo 2 en monoterapia o en combinación con otros antidiabético. La adición de pioglitazona (PIO) 15-30 mg/día a metformina o a una sulfonilurea, comparada con el tratamiento en monoterapia de metformina o sulfonilurea, produce una mayor disminución de la glucemia plasmática en ayunas (35-39 y 38-58 mg/dl para las dosis de PIO 15 y 30 mg/día respectivamente) y HbA1c (0,73-0,9 y 0,83-1,3% para las dosis de PIO 15 y 30 mg/día respectivamente) en pacientes con DM tipo 2.
TOXICIDAD MÁS RELEVANTE
Los eventos adversos que aparecen con una frecuencia superior al 1% en ensayos clínicos para la combinación de PIO + metformina o sulfonilurea son: aumento de peso, edemas, hipoglucemias y alteraciones relacionadas con el sistema hepático y biliar (la incidencia de elevaciones de ALT tres veces superiores al límite superior de la normalidad, no fue diferente a placebo).
COSTE / EFICACIA
El coste diario de PIO es de 1,51-2,31 euros/día (15-30 mg/día). No se han publicado estudios farmacoeconómicos prospectivos comparativos con otros tratamientos antidiabéticos.
INDICACIONES AUTORIZADAS
No está aprobada su utilización en monoterapia. En diabetes mellitus tipo 2 y control glucémico inadecuado, independientemente de la dosis máxima tolerada en monoterapia oral con metformina o cualquier sulfonilurea. Se puede utilizar:
-en combinación con metformina, únicamente en pacientes obesos. -en combinación con cualquier sulfonilurea, únicamente en pacientes con intolerancia a metformina
o en los que la metformina esté contraindicada.
APORTACIONES PRINCIPALES
En base a los datos disponibles hasta la fecha, pioglitazona no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar de la Diabetes Mellitus tipo 2. Se administra una vez al día. No se ha comparado su efecto antidiabético frente a la combinación de otros antidiabéticos orales.
Existe un informe completo y exhaustivo sobre este medicamento accesible a través de la siguiente dirección: http://www.san.gva.es/farmacia/fichas.htm
FICHA INFORMATIVA
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Mecanismo de Acción y Farmacocinética
Pioglitazona (PIO) es un antidiabético oral de la clase tiazolidindiona, agonista selectivo del receptor nuclear PPAγ (receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas) que depende de la presencia de insulina para ejercer su acción. PIO reduce la glucemia facilitando la respuesta a la insulina en el tejido adiposo, el músculo esquelético y el hígado. También tiene cierta actividad sobre el receptor PPAα, que junto con el aumento de la actividad lipoproteinlipasa y una mayor actividad fosfodiesterasa 3B, se ha relacionado con una disminución de las concentraciones plasmáticas de triglicéridos y ácidos grasos circulantes. Su biodisponibilidad oral es >80%, alcanzando la Cmax a las 2 horas. Se une a las proteínas plasmáticas >99%. PIO se metaboliza en el hígado fundamentalmente por el CYP2C8 y CYP3A4, aunque la isoforma extrahepática CYP1A1 también interviene en el metabolismo. Se elimina entre un 15-30% por orina, el resto por vía biliar (Ficha técnica del producto, 2000; Eckland y Danhof, 2000).
Eficacia
En ninguno de los estudios publicados hasta ahora se ha evaluado el efecto de PIO sobre la morbilidad o mortalidad asociada a DM2, en momoterapia o asociación. En los estudios en monoterapia, PIO a dosis de 15, 30 y 45 mg/día ha demostrado ser más eficaz que placebo en la reducción de la HbA1c y de la glucosa plasmática en ayunas (GPA) (p<0,05), mientras que la dosis de 7,5 mg/día de PIO solo se ha mostrado eficaz en la reducción de GPA (p<0,05). Estos efectos son dosis dependiente (Aronoff y cols., 2000).
En los estudios en combinación se analizó la asociación de PIO + sulfonilurea o metformina frente al tratamiento en monoterapia con sulfonilurea o metformina. En los estudios de combinación de PIO con sulfonilurea frente a sulfonilurea, la disminución en la HbA1c fue un 0,65-1,7% superior a sulfonilurea (dosis PIO: 15-45 mg/día) (Chilcott y cols., 2001; Kipnes y cols., 2001; Miyazaki y cols., 2001). La disminución en la GPA fue de 39,4 y 57,9 mg/dl (15 ó 30 mg/día PIO, respectivamente) (Kipnes y cols., 2001); y de 50 mg/dl superior a sulfonilurea (PIO 45 mg/día) (Miyazaki y cols., 2001). En el estudio de combinación de PIO 30 mg/día + metformina vs. metformina la disminución en la HbA1c y en la GPA fue de 0,83% y 37,8 mg/dl superior a metformina, respectivamente (Rosenstock y cols., 2002).
Tanto en los estudios en monoterapia como en combinación en el grupo PIO se ha observado un aumento continuado de peso respecto al grupo control siendo su efecto dosis dependiente.
Se ha observado en todos los estudios una disminución, en el grupo PIO, en las cifras de triglicéridos y un aumento en el HDL-colesterol,
permaneciendo constantes o con un ligero aumento, el colesterol total y el LDL-colesterol.
Seguridad
Los eventos adversos que aparecen con una frecuencia igual o superior al 1% para la combinación de PIO + sulfonilurea o metformina son: anemia, aumento de peso, cefalea, anomalías de la visión, artralgia, hematuria, impotencia, flatulencia, edemas, hipoglucemias y alteraciones relacionadas con el sistema hepático y biliar. No se dispone de datos clínicos sobre la exposición durante el embarazo. En estudios con pioglitazona en animales, se manifestó una disminución del crecimiento fetal. Este hecho se atribuyó a que PIO disminuye la hiperinsulinemia materna y aumenta la resistencia insulínica que se produce durante el embarazo. La importancia de este mecanismo en humanos no queda clara por lo que no se debe utilizar pioglitazona durante el embarazo.
Pauta terapéutica e indicaciones
PIO está aprobada para su empleo, únicamente en asociación con metformina o sulfonilurea, en diabetes mellitus tipo 2 con un control glucémico inadecuado, independientemente de la dosis máxima tolerada en monoterapia oral con metformina o cualquier sulfonilurea. Su asociación con insulina está contraindicada. - En combinación con metformina, únicamente en pacientes obesos. Dosis: 15 mg ó 30 mg/día en combinación con metformina. Se puede continuar con la dosis habitual de metformina, después de empezar el tratamiento con pioglitazona. - En combinación con cualquier sulfonilurea, únicamente en pacientes con intolerancia a metformina o en los que la metformina esté contraindicada. Dosis: 15 mg ó 30 mg/día en combinación con cualquier sulfonilurea. Se puede continuar con la dosis habitual de: sulfonilurea, después de empezar el tratamiento con pioglitazona. Si los pacientes experimentan hipoglucemia, se debe disminuir la dosis de sulfonilurea.
Coste del tratamiento
El coste diario de PIO es de 1,51-2,31 euros/día (15-30 mg/día). La asociación de PIO con metformina o sulfonilurea cuesta entre 573 y 913 euros/año. En un estudio de modelización teórica publicado, el coste por año de vida ganado con PIO (30 mg/día) fue de 52000$ canadienses comparado con metformina, de 41000$ canadienses comparado con glibenclamida y de 27000$ canadienses comparado con dieta y ejercicio. No obstante, no se ha demostrado que PIO prolongue la vida de los pacientes diabéticos.
Lugar en la terapéutica
En base a los datos disponibles hasta la fecha, PIO no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar de la DM tipo 2. No se ha comparado su eficacia hipoglucemiante frente a la combinación de otros antidiabéticos orales.
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Informe Nº: 17
Fármaco: PIOGLITAZONA
Denominación química: 5-[[4-(5-etil-2-piridinil)etoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidindiona
Composición cuantitativa: H 5.66% C 64.02% N 7.86% O 13.47% S 9.00%
Fórmula empírica: C19H20N2O3S
Peso molecular: 356.45
Fuente: http://www.portalfarma.com/home.nsf
Especialidades comercializadas en España que contienen PIOGLITAZONA:
Clase Código Nombre
ESPEC. 937623 ACTOS 15 MG 28 COMPRIMIDOS
ESPEC. 937664 ACTOS 30 MG 28 COMPRIMIDOS
ESPEC. 937706 ACTOS 30 MG 50 COMPRIMIDOS
Fuente: http://www.portalfarma.com/home.nsf
INFORME Y EVALUACIÓN
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Coste de las especialidades de Pioglitazona comercializadas en España:
Especialidad Laboratorio PVP (IVA incl.): Fecha de alta
ACTOS 15 MG 28 COMPRIMIDOS 346: LILLY 42.27 EUR 01/12/2001
ACTOS 30 MG 28 COMPRIMIDOS 346: LILLY 64.64 EUR 01/12/2001
ACTOS 30 MG 50 COMPRIMIDOS 346: LILLY 115.44 EUR 01/12/2001
Fuente: http://www.portalfarma.com/home.nsf
Indicaciones autorizadas en España: Diabetes mellitus tipo 2 y control glucémico inadecuado, independientemente de la dosis máxima tolerada en monoterapia oral con metformina o cualquier sulfonilurea.
- en combinación con metformina, únicamente en pacientes obesos. - en combinación con cualquier sulfonilurea, únicamente en pacientes con intolerancia a
metformina o en los que la metformina esté contraindicada.
(Fuente: ficha técnica del producto)
Grupo Terapéutico:
A10BG: ANTIDIABÉTICOS ORALES: TIAZOLIDINDIONAS
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INDICE
INDICE...................................................................................................................................6
A) INTRODUCCIÓN ...............................................................................................................8
1.- Mecanismo de acción y grupo farmacológico.............................................................8 2.- Farmacocinética ........................................................................................................9
2.1.- Absorción..................................................................................................................................... 9 2.2.- Distribución.................................................................................................................................. 9 2.3.- Metabolismo y excreción............................................................................................................... 9 2.4.- Eliminación ................................................................................................................................ 10 2.5.- Farmacocinética: potenciales factores modificadores.................................................................... 10
B) EFICACIA........................................................................................................................12
1.- Diseño de los estudios.............................................................................................12 2.- Características de la población de estudio ...............................................................17 3.- Resultados: estudio en monoterapia........................................................................19
Efectos en la glucemia: HbA1c y GPA ................................................................................................ 19 Efecto sobre el perfil lipídico............................................................................................................... 23
4.- Pioglitazona en tratamiento combinado: resultados .................................................24 Efecto en la glucemia: HbA1c y GPA.................................................................................................. 24 Efecto sobre el perfil lipídico............................................................................................................... 25 Efecto en el peso................................................................................................................................. 29
5.- Eficacia frente a otra tiazolidindiona: rosiglitazona ...................................................30 6.- Eficacia frente a otras combinaciones de ADO ........................................................31
C) SEGURIDAD ...................................................................................................................31
1.- Descripción .............................................................................................................31 Teratogénesis...................................................................................................................................... 31 Mutagénesis, carcinogénesis e infertilidad ........................................................................................... 32 Eventos adversos ................................................................................................................................ 33 Intoxicación........................................................................................................................................ 36
2.- Contraindicaciones y precauciones..........................................................................36 Contraindicaciones.............................................................................................................................. 36 Precauciones....................................................................................................................................... 36
3.- Interacciones...........................................................................................................38
D) PAUTA TERAPÉUTICA E INDICACIONES.....................................................................39
Adultos, oral:...................................................................................................................................... 39 Dosis en situaciones especiales:........................................................................................................... 39
E) FARMACOECONOMÍA....................................................................................................40
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1.- Estudios de Farmacoeconomía ...............................................................................40 2.- Precios comparativos ..............................................................................................41
F) CONCLUSIONES.............................................................................................................42
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS .....................................................................................42
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A) Introducción
1.- Mecanismo de acción y grupo farmacológico
Pioglitazona es un antidiabético de la clase tiazolidindiona, agonista selectivo
del receptor nuclear PPAγ (receptor gamma activado por el proliferador de
peroxisomas) que depende de la presencia de insulina para ejercer su acción. Los
PPAγ son una subfamilia de receptores nucleares de hormonas, cuya activación
regula la expresión de genes que codifican proteínas que intervienen en la
regulación del metabolismo de la glucosa mediada por la insulina. Estos receptores
se expresan en niveles muy elevados en el tejido adiposo de mamíferos, donde
regulan genes que intervienen en la regulación del metabolismo de los lípidos y en
la diferenciación de preadipocitos. El tejido adiposo parece ser el principal sitio de
acción de las tiazolidindionas. Pioglitazona reduce la glucemia facilitando la
respuesta a la insulina en el tejido adiposo, el músculo esquelético y el hígado,
aunque se ha sugerido que muchos de los efectos glucorreguladores de las
tiazolidindionas están mediados por la disminución de la disponibilidad de los lípidos
a nivel sistémico y tisular (Schoonjans y Auwerx, 2000). Pioglitazona además de
activar el receptor PPAγ, también activa ligeramente el receptor PPAα (Forman y
cols., 1995; Lehmann y cols., 1995), dicha activación junto con el aumento de la
actividad lipoproteín lipasa (proteína transportadora de ácidos grasos) y una mayor
actividad de fosfodiesterasa 3B, se ha relacionado con una disminución de las
concentraciones plasmáticas de triglicéridos y ácidos grasos libres circulantes
(Henry, 1997).
A nivel molecular, la unión de pioglitazona a los PPAγ en presencia de
insulina:
• Favorece la diferenciación de los preadipocitos en adipocitos maduros y
aumenta la expresión de genes específicos del tejido adiposo, porej. PEPCK
y aP2 (Auwerx, 1999)
• Incrementa la diferenciación de GLUT-4, el transportador de glucosa que
responde a la insulina, en los adipocitos maduros y la células del tejido
muscular esquelético (Young y cols., 1995; Auwerx, 1999)
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• Incrementa la translocación de GLUT-4 desde las vesículas intracelulares a
la membrana celular, facilitando así el transporte de glucosa hacia el
adipocito y a las células musculares esqueléticas (Young y cols., 1995)
• Contrarresta los efectos del TNFα, lo que aumenta la diferenciación
adipocitaria, el transporte de glucosa estimulado por insulina y la expresión
de GLUT-4 y disminuye la liberación de ácidos grasos libres (Auwerx, 1999)
2.- Farmacocinética
2.1.- Absorción
Pioglitazona se absorbe con rapidez tras la administración oral, siendo su
biodisponibilidad absoluta superior al 80%. En ayunas, se detecta pioglitazona en el
suero a los 30 minutos tras su administración oral, con concentraciones máximas a
las 2 horas. Las comidas retrasan ligeramente el tiempo que se tarda en alcanzar la
concentración máxima hasta 3-4 horas, pero no se modifica la cantidad de fármaco
absorbida (FDA/Center for Drug Evaluation and Research (CDER),
http://www.fda.gov/cder/foi/nda/99/021073A_Actos.htm; Eckland y Danhof, 2000).
El estado estacionario se alcanza tras 4-7 días de dosificación (Kawamori y
cols., 1998; Eckland y Danhof, 2000).
2.2.- Distribución
El volumen de distribución medio tras una administración única es de
0.63±0.41 (media±DE) L/kg. La unión a proteínas plasmáticas es alta (>99%)
principalmente a la albúmina sérica. También sus metabolitos se unen en una
proporción alta (>98%) (FDA/Center for Drug Evaluation and Research
(CDER), http://www.fda.gov/cder/foi/nda/99/021073A_Actos.htm).
2.3.- Metabolismo y excreción
La pioglitazona experimenta un amplio metabolismo en el hígado por
hidroxilación y oxidación, dando lugar a metabolitos activos e inactivos que son
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parcialmente convertidos en conjugados glucurónidos y sulfatos. Las isoformas del
citocromo p450 que intervienen son el CYP2C8 y CYP3A4. La isoforma
extrahepática CYP1A1 también interviene en el metabolismo (Eckland y Danhof,
2000).
En estudios con animales se han identificado hasta 8 metabolitos de los
cuales M-II, M-III y M-IV, son farmacológicamente activos. Por otra parte, el M-III y
M-IV, son los principales metabolitos encontrados en humanos tras administración
múltiple de pioglitazona. En estado estacionario, tanto en voluntarios sanos como en
pacientes con diabetes tipo 2, pioglitazona constituye aprox. entre el 30 y el 50% del
total de la concentración sérica del pico y entre el 20 y el 25% del AUC total, el resto
lo forman los metabolitos (FDA/Center for Drug Evaluation and Research (CDER),
http://www.fda.gov/cder/foi/nda/99/021073A_Actos.htm).
In vitro, pioglitazona no inhibe la actividad del citocromo p450 cuando se
incuba con microsomas hepáticos humanos y no se han llevado a cabo estudios en
humanos para investigar la inducción del CYP3A4 (FDA/Center for Drug Evaluation
and Research (CDER), http://www.fda.gov/cder/foi/nda/99/021073A_Actos.htm).
2.4.- Eliminación
Tras una administración oral, aprox. el 15-30% de la dosis de pioglitazona se
recupera en orina, aunque de esta proporción la mayor parte se elimina como
metabolitos y sus conjugados, el resto es excretado a través de la bilis (Drugdex (R)
Editorial Staff, 2002) como fármaco activo o metabolitos y eliminado por heces
(FDA/Center for Drug Evaluation and Research (CDER),
http://www.fda.gov/cder/foi/nda/99/021073A_Actos.htm).
2.5.- Farmacocinética: potenciales factores modificadores
Insuficiencia hepática. Comparado con sujetos sanos, en pacientes con una
función hepática dañada (clase B/C de ChildPugh) se observa una reducción en la
Cmáx media de un 45% tanto de pioglitazona como de pioglitazona más
metabolitos, permaneciendo constante en ambos grupos el valor de AUC, en estos
pacientes al tener disminuidas las proteínas plasmáticas, el volumen de distribución
aumenta, ya que aumenta la fracción de pioglitazona no unida. (FDA/Center for
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Drug Evaluation and Research (CDER),
http://www.fda.gov/cder/foi/nda/99/021073A_Actos.htm)
No debería iniciarse tratamiento con pioglitazona en pacientes con evidencia
clínica de enfermedad hepática o cuando la ALT se encuentre elevada más de 2.5
veces por encima del valor normal ya que en la mayoría de los ensayos clínicos
publicados uno de los criterios de exclusión eran pacientes con insuficiencia
hepática (criterio: AST, ALT, bilirrubina total o fosfatasa alcalina >2,5 veces el límite
superior normal (FDA/Center for Drug Evaluation and Research (CDER),
http://www.fda.gov/cder/foi/nda/99/021073A_Actos.htm; Drugdex (R) Editorial Staff,
2002).
Insuficiencia renal. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con
insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina > 4 ml/min), ya que
las vidas medias de eliminación de pioglitazona, M-III y M-IV permanecen constante
(FDA/Center for Drug Evaluation and Research (CDER),
http://www.fda.gov/cder/foi/nda/99/021073A_Actos.htm; Eckland y Danhof, 2000).
Población geriátrica. No parece necesario el ajuste de dosis en pacientes
ancianos ya que las diferencias en los parámetros farmacocinéticos no son
clínicamente relevantes (FDA/Center for Drug Evaluation and Research (CDER),
http://www.fda.gov/cder/foi/nda/99/021073A_Actos.htm; Drugdex (R) Editorial Staff,
2002). Las concentraciones séricas máximas de pioglitazona y de pioglitazona total
en personas sanas de edad avanzada no difirieron de las de sujetos jóvenes
(Eckland y Danhof, 2000), aunque en el grupo de edad avanzada los valores de
AUC fueron ligeramente mayores y las vidas medias de eliminación más
prolongadas.
Población pediátrica. No hay disponible datos de parámetros
farmacocinéticos en esta población.
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B) Eficacia
1.- Diseño de los estudios
En la tabla 1 se detallan los ensayos clínicos publicados y sus principales
características se han recogido en la tabla 2.
Tabla 1. Ensayos clínicos incluidos en la revisión
Nombre de Estudio Referencia Comparación Tipo de estudio Tipo de
publicación PNFP-001 (Aronoff y cols., 2000) Pioglitazona vs.
placebo Ensayo clínico aleatorizado y controlado
Artículo
PNFP-011 (Chilcott y cols., 2001) Pioglitazona vs. placebo, con ajuste de dosis
Extensión abierta del PNFP-001
Revisión
PNFP-012 (Chilcott y cols., 2001) Pioglitazona vs. placebo
Ensayo clínico aleatorizado y controlado
Revisión
PNFP-026 (Chilcott y cols., 2001) Pioglitazona vs. placebo
Ensayo clínico aleatorizado y controlado
Revisión
CCT-001 (Chilcott y cols., 2001) Pioglitazona vs. placebo
Ensayo clínico doble ciego aleatorizado controlado con placebo
Revisión
CCT-011 (Chilcott y cols., 2001) Pioglitazona vs. placebo, con ajuste de dosis
Ensayo clínico doble ciego aleatorizado controlado con placebo
Revisión
OCT-003 (Chilcott y cols., 2001) Pioglitazona + sulfonilurea vs. placebo + sulfonilurea, con ajuste de dosis
Ensayo clínico doble ciego aleatorizado controlado con placebo
Revisión
(Miyazaki y cols., 2001) Pioglitazona + sulfonilurea vs. placebo + sulfonilurea
Ensayo clínico aleatorizado y controlado
Artículo
PNFP-010 (Kipnes y cols., 2001) Pioglitazona + sulfonilurea vs. placebo + sulfonilurea
Ensayo clínico doble ciego aleatorizado controlado con placebo
Artículo
PNFP-014 (Rosenstock y cols., 2002) Pioglitazona + insulina vs. placebo + insulina
Ensayo clínico doble ciego aleatorizado controlado con placebo
Artículo
PNFP-027 (Einhorn y cols., 2000) Pioglitazona + metformina vs. placebo + metformina
Ensayo clínico doble ciego aleatorizado controlado con placebo
Artículo
(Khan y cols., 2002) Pioglitazona vs. rosiglitazona
Ensayo clínico no ciego, aleatorizado,
Artículo
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Tabla 2: Características generales de los diseños de los estudios
Estudio Pacientes Grupos de tratamiento (nº ptes) Procedimiento del estudio Variables estudiadas
PNFP-001 (Aronoff y cols., 2000)
Pacientes DM tipo 2, edad 30-75 años, tratados y no tratados anteriormente. Al screening IMC 25-40 kg/m2, glucosa plasmática en ayunas (GPA) > 140 mg/dl, péptido C > 1 ng/ml y HbA1c > 7% antes de randomización
Placebo (79) Pioglitazona: 7.5 mg/día (80) 15 mg/día (79) 30 mg/día (85) 45 mg/día (76)
Periodo de lavado para pacientes previamente tratados: 6 semanas;2 semanas para medición de los parámetros base, 26 semanas de tratamiento
GPA, HbA1c, peso corporal, triglicéridos y colesterol (total, HDL y LDL).
PNFP-011 (Chilcott y cols., 2001)
Pacientes del EC PNFP-001 más pacientes adicionales (criterios inclusión: pacientes diabéticos tipo 2 con HbA1c>7%)
Pioglitazona: 7,5 mg, ajuste hasta 60 mg/día
Estudio abierto hasta 72 semanas. Todos los pacientes empezaron con 7,5 mg/día. Dosis se incrementó cada 4 semanas si GPA > 140 mg/dl
GPA, HbA1c, peso corporal
PNFP-012 (Chilcott y cols., 2001)
Mismas características que PNFP-001 y PNFP-026
Placebo (84) Pioglitazona: 7,5/15/30 mg/día (87) 15/30/45 mg/día (89)
Periodo de lavado: 6 semanas con placebo. La dosis en cada uno de los brazo de tratamiento se incremento en pasos tras 4 y 8 semanas. Periodo total de tratamiento: 24 semanas
HbA1c, GPA, insulina, péptido C, HDL y LDL-colesterol.
PNFP-026 (Chilcott y cols., 2001)
Pacientes DM tipo 2, edad 30-75 años, tratados y no tratados anteriormente. IMC 25-40 kg/m2, HbA1c >7,55 al screening y >8% tras el periodo de lavado y péptido C > 1 ng/ml.
Placebo (96) Pioglitazona: 30 mg/día (101)
Periodo de lavado para pacientes tratados previamente: 5 semanas. Periodo de tratamiento: 16 semanas
HbA1c, GPA, Insulina, Péptido C, lípidos
CCT-001 (Chilcott y cols., 2001)
Pacientes DM tipo 2, edad 20-70 años, en tratamiento dietético en los que GPA al inicio y al final del periodo lavado fue > 8,3 mmol/l con una variación <1,7 mmol/l entre las dos medidas
Placebo (66) Pioglitazona: 15 mg/día (71) 30 mg/día (67) 45 mg/día (69)
4 semanas de periodo de lavado, seguido de 12 semanas de tratamiento
GPA, HbA1c, insulina plasmática, CPR-plasmática, lípidos, peso corporal, PD-GPA, DR-GPA, GIR-BG (por cambio en HbA1c)
CCT-011 (Chilcott y cols., 2001)
Pacientes DM tipo 2, edad >20 años, en tratamiento dietético en los que GPA al inicio y al final del periodo de lavado fue > 8,3 mmol/l con una variación <1,7 mmol/l entre las dos medidas
Placebo (75) Pioglitazona: 30 mg/día (77)
4 semanas de periodo de lavado, seguido de 12 semanas de tratamiento
GPA, HbA1c, 1,5-AG, insulina plasmática, lípidos, peso corporal, PD-GPA, DR-GPA
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Estudio Pacientes Grupos de tratamiento (nº ptes) Procedimiento del estudio Variables estudiadas
OCT-003 (Chilcott y cols., 2001)
Pacientes DM tipo 2, edad 20-70 años, en tratamiento con sulfonilurea durante un mínimo de 3 meses, en los que GPA al inicio y al final del periodo fue > 8,3 mmol/l con una variación <1,7 mmol/l entre las dos medidas
Placebo (66) Pioglitazona: 15 mg/día (72) 30 mg/día (68) 45 mg/día (70)
4 semanas de periodo de lavado, seguido de 12 semanas de tratamiento
GPA, HbA1c, 1,5-AG, insulina plasmática, PCR-plasmático, lípidos, peso corporal, PD-GPA, DR-GPA, GIR-BG
Sin título (Miyazaki y cols., 2001)
Pacientes DM tipo 2 tratados con una dosis estable de sulfonilurea en monoterapia durante al menos 3 meses, edad 30-75 años, IMC <36 kg/m2, GPA 140-240 mg/dl
Sulfonilurea + placebo (11) Sulfonilurea + pioglitazona: 45 mg/día (12)
4 semanas para medición de los parámetros base, 16 semanas de tratamiento
GPA, glucosa media plasmática durante TTOG, HbA1c, péptido C, producción basal hepática de glucosa, ácidos grasos libres, triglicéridos, peso corporal y presión arterial
PNFP-010 (Kipnes y cols., 2001)
Pacientes DM tipo 2, edad 30-75 años, en tratamiento con dosis estables de sulfonilureas (>30 días) en monoterapia o en combinación con otros ADO. IMC 25-45 kg/m2, péptido C > 1 ng/ml y HbA1c > 8% al screening y antes de randomización
Sulfonilurea + placebo (187) Sulfonilurea + pioglitazona: 15 mg/día (184) Sulfonilurea + pioglitazona (189)
Periodo de screening previo a randomización: 2 semanas. Periodo de lavado ptes monoterapia con sulfonilurea: 1 semana. Periodo de lavado ptes con sulfonilurea en combinación: 4 semanas. 16 semanas de tratamiento. Tras randomización, se mantuvo la dosis de sulfonilurea. Pacientes se les asignó una dieta de mantenimiento de peso. Otras medicaciones permitidas: hipolipemiantes (dosis estables durante>60 días)
HbA1c, GPA, péptido C, triglicéridos y colesterol (total, HDL y LDL) peso corporal.
PNFP-014 (Rosenstock y cols., 2002)
Pacientes DM tipo 2 en tratamiento con insulina (>30 UI/día) durante al menos 30 días. HbA1c >8% al screening y a la randomización, péptido C>1 ng/ml.
Insulina + placebo (187) Insulina + pioglitazona: 15 mg/día (191) Insulina + pioglitazona: 30 mg/día (188)
Periodo de screening previo a randomización: 2 semanas. Periodo de lavado 4 semanas con insulina + placebo. 16 semanas de tratamiento. Tras randomización se mantuvo la dosis de insulina.
HbA1c, GPA, péptido C, triglicéridos y colesterol (total, HDL y LDL) peso corporal.
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Estudio Pacientes Grupos de tratamiento (nº ptes) Procedimiento del estudio Variables estudiadas
PNFP-027 (Einhorn y cols., 2000)
Pacientes DM tipo 2, en tratamiento con dosis estables de metformina (>30 días) en monoterapia o en combinación con otros ADO. IMC 25-45 kg/m2, péptido C > 1 ng/ml y HbA1c > 8% al screening y antes de randomización
Metformina + placebo (160) Metformina + pioglitazona: 30 mg/día (168)
Periodo de screening previo a randomización: 2 semanas. Periodo de lavado ptes en monoterapia con metformina: 1 semana. Periodo de lavado ptes con metformina en combinación: 4 semanas. 16 semanas de tratamiento. La dosis de metformina no se ajustó. A todos los pacientes se les asignó una dieta de mantenimiento de peso. Otras medicaciones permitidas: hipolipemiantes (dosis estables durante>60 días)
HbA1c, GPA, péptido C, insulina, triglicéridos y colesterol (total, HDL y LDL) peso corporal.
(Khan y cols., 2002) Pacientes previamente tratados con dosis estables de troglitazona
Pioglitazona: 5 mg/día (1) 30 mg/día (15) 45 mg/día (51) Rosiglitazona: 4 mg/12 horas (46) 4 mg/día (10) 2 mg/día (4)
Periodo de lavado: 2 semanas. 16 semanas de tratamiento. Otras medicaciones permitidas: hipolipemiantes
AST, ALT, HbA1c, TGC, colesterol (total, HDL y LDL)
DM: diabetes mellitus; IMC: índice masa corporal; HbA1c: hemoglobina glicosilada A1c; ADO: antidiabéticos orales; GPA: glucosa plasmática en ayunas; PCR: proteína C reactiva; PD-GPA: porcentaje de disminución de GPA; GIR-BG: porcentaje de mejora global de glucosa plasmática; 1,5-AG: 1,5-anhidro-glucitol; TTOG: test de tolerancia oral a glucosa;
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16
En los estudios en monoterapia, se incluyeron tanto pacientes previamente
tratados con otros antidiabéticos como pacientes que no habían recibido tratamiento
con fármacos hipoglucemiantes. En el caso de pacientes previamente tratados el
periodo de lavado fue de 6-8 semanas previo al inicio del tratamiento experimental.
En los estudios CCT-001 y CCT-011, se excluyeron los pacientes que durante las 4
semanas previas al inicio del EC utilizaron insulina o antidiabético orales (ADO).
En los estudios en combinación, pioglitazona se añadió a la medicación
hipoglucemiante que previamente tomaba el paciente. En el caso de que, antes del
estudio, el paciente estuviera con un tratamiento combinado se cambiaba el
tratamiento con el antidiabético adicional con pioglitazona o placebo antes de iniciar
el estudio.
En la mayoría de los estudios en monoterapia al grupo de pacientes
previamente tratados con otros antidiabéticos se les sometía a un periodo de lavado
comprendido entre 4 y 6 semanas. Dejando a parte los problemas éticos de este
diseño, el periodo de lavado utilizado es insuficiente para que la HbA1c aumente
hasta un nivel igual al de un paciente que no haya recibido nunca tratamiento
hipoglucemiante, por lo que el cambio en la HbA1c en pacientes tratados
previamente y que son randomizados al grupo experimental favorece la
infraestimación del efecto del fármaco comparado con la situación basal, aunque
aumenta el diferencial con placebo artificialmente. A causa de estos problemas, la
FDA pidió a la compañía farmacéutica que analizase los resultados separando los
pacientes previamente tratados con otros ADO de los que no había recibido
tratamiento alguno, y así queda reflejado en la publicación del EC PNFP-001 en
relación a la HbA1c, no así en el resto de parámetros analizados (GPA, perfil lípidico
o peso). La revisión de la FDA, se basó principalmente en el análisis de los
pacientes no tratados previamente, y estos datos fueron suficiente para justificar la
indicación para la que se aprobó.
Teóricamente, un problema similar afecta a los estudios en combinación. En
todos estos estudios, excepto en el de Miyazaki y colaboradores (2001), algunos de
los pacientes reclutados estaban tomando, antes de su inclusión en el estudio,
antidiabéticos distintos al del fármaco que en el estudio se combina con
pioglitazona. En dichos estudios, estos fármacos se interrumpieron antes de iniciar
el tratamiento, lo que podría haber producido una descompensación del control de
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17
la glucemia. El periodo de lavado de 4 semanas del fármaco a estudio + placebo,
podría no ser lo suficientemente largo para producir los correspondientes cambios
en la HbA1c (Chilcott y cols., 2001).
2.- Características de la población de estudio
Los criterios de inclusión para todos los ensayos clínicos revisados son
bastante uniformes, pudiéndose resumir como sigue:
• El límite de HbA1c varía entre los distintos ensayos clínicos, siendo el
límite más bajo del 7%
• La glucosa plasmática en ayunas >140 mg/dl.
• Edad entre 30-75 años.
• Índice de superficie corporal varía entre 25 y 45 Kg/m2.
• Péptido C>1 ng/ml
Los criterios de exclusión principales
• En estudios en monoterapia: tratamiento crónico con insulina
• Cetoacidosis
• Retinopatía diabética inestable o en progresión rápida
• Nefropatía
• Pacientes con insuficiencia hepática (criterio AST, ALT, bilirrubina total o
fosfatasa alcalina > 2,5 veces el límite superior normal)
• Insuficiencia renal (criterio: creatinina sérica > 1,8 mg/dl)
• Anemia
• Infarto de miocardio, angioplastia coronaria, angina inestable, ataque
isquémico transitorio o accidente cerebrovascular documentado en los 6
meses anteriores al inicio del estudio.
La información relativa a las características de estudio se recoge en la tabla 3
y los datos sobre comorbilidades y abandonos se especifican a continuación
(Chilcott y cols., 2001).
Tabla 3. Características de las poblaciones de los estudios.
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Estudio Edad media (años)
%hombres %caucasianos
Duración media
enfermedad (años)
ISC medio (kg/m2)
HbA1c media al inicio (%)
PNFP-001 54 58 78 ND 31 10,19 PNFP-011 54 62 75 ND ND ND PNFP-012 56 56 82 ND 30,9 10,57 PNFP-026 ND ND ND ND ND 10,53 CCT-001 56 47 ND 7,8 24,9 9,3 CCT-011 58 50 ND ND 27,0 9,27 OCT-003 57 50 ND 12 24,6 9,99
Miyazaki y cols. (2001) 54,4 74 30 5,25 29,1 8,4
PNFP-010 57 59 79 ND 32 9,93 PNFP-014 57 47 73 ND 33,6 9,85 PNFP-027 57 57 84 ND 32,1 9,81
Khan y cols. (2001) 57,45 45 ND ND 35,4 7,95
En el ensayo PNFP-001 el 31% de los pacientes no habían recibido
anteriormente ninguna medicación antidiabética. El ADO más frecuentemente
utilizado antes del inicio del ensayo fue el grupo de sulfonilurea (gliburida y glipizida)
y un 13% tomaban dos o más ADO. El porcentaje de pacientes que completaron el
estudio fue del 33% en el grupo placebo, y entre el 44 y 58% en los grupos tratados
con pioglitazona a distintas dosis. La causa más frecuente de abandono fue debido
a una falta de control de la glucemia (no mejoría en la HbA1c: 49% en el grupo
control, 35% en grupo pioglitazona 7,5 mg/día, 33% en grupo pioglitazona 15
mg/día, 33% en grupo pioglitazona 30 mg/día y 29% en grupo pioglitazona 40
mg/día), efecto adverso de hiperglucemia (sintomática o asintomática) o decisión del
paciente debido a percepción de falta de control de su glucemia.
En el ensayo PNFP-010 el 87% de los pacientes habían recibido sulfonilurea
en monoterapia y el 13% habían recibido otros ADO antes del inicio del estudio. La
sulfonilurea más utilizada en el ensayo fue gliburida (55%) seguida de glipizida
(37%). La dosis empleada fue como mínimo la mitad de la dosis máxima en un 70%
de los pacientes. El 85% de los pacientes incluidos completaron el estudio, siendo
las causas más frecuentes de abandono la falta de control glucémico (10% en el
grupo placebo+sulfonilurea y 7% en los grupos pioglitazona+sulfonilurea), efectos
adversos (3% en grupo placebo+sulfonilurea y 3% en los grupos
pioglitazona+sulfonilurea) y motivos administrativos como falta de cumplimiento o
pérdidas en el seguimiento.
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19
En el PNFP-014 el porcentaje de pacientes que se encontraban en
tratamiento con insulina en monoterapia fue del 88%, el 12% restante se
encontraban en tratamiento combinado con uno o más ADO. El 88% de los
pacientes completaron el estudio y las causas más frecuentes de abandonos fueron:
pobre control glucémico (1,6%, 3,1% y 2,7%, en los grupos placebo, pioglitazona 15
mg/día y pioglitazona 30 mg/día, respectivamente) y efectos adversos (1,6%, 2,6% y
3,2% en los grupos placebo, pioglitazona 15 mg/día y pioglitazona 30 mg/día).
En el PNFP-027 el 70% de los pacientes habían recibido metformina en
monoterapia y un 30% otros ADO en combinación antes del inicio del estudio. En el
momento del inicio del ensayo el 60% de los pacientes estaban en tratamiento con
una dosis de metformina <2000 mg. El porcentaje de pacientes que completaron el
estudio fue de 76%. Las causas más frecuentes de abandono fueron: falta de
control glucémico (23% en el grupo placebo+metformina y 13% en el grupo
pioglitazona+metformina), efectos adversos (3% en grupo placebo+metformina y 2%
en el grupo pioglitazona+metformina) y motivos administrativos como falta de
cumplimiento o pérdidas en el seguimiento.
En el estudio de Khan y colaboradores (2002) el porcentaje de pacientes que
completaron el estudio fue del 76%, siendo el porcentaje de abandonos en ambos
grupos, pioglitazona y rosiglitazona, el mismo: un 32%.
3.- Resultados: estudio en monoterapia
Efectos en la glucemia: HbA1c y GPA
El efecto de pioglitazona en los niveles de HbA1c y en la GPA se resumen en
la tabla 4 y 5 respectivamente. Los datos se han detallado tanto para la población
total del estudio como, cuando ha sido posible, para los subgrupos, pacientes
tratados y no tratados previamente con ADO. La disminución en los niveles de
HbA1c se aprecia en todos los grupos de tratamiento con pioglitazona excepto en el
grupo tratado con 7,5 mg/día, en el que no se modificaba respecto al periodo basal.
En el grupo placebo, los niveles de HbA1c aumentaban en todos los EC por encima
del nivel basal, excepto en el CCT-011.
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Tabla 4. Efecto de pioglitazona sobre la HbA1c (%) en pacientes tratados y no tratados previamente.
Pioglitazona (mg) Placebo 7,5 15 30 45
Nivel basal (%) 9,0±0,38 9,3±0,37 9,9±0,37 9,3±0,38 10,0±0,43 Cambio medio respecto al basal +0,6±0,29* 0,0±0,28 -0,8±0,28* -0,6±0,29* -1,9±0,33*
PNFP-001 (Aronoff y cols.,
2000) Diferencia media respecto al placebo -0,6 -1,4* -1,3* -2,6*
Nivel basal (%) 10,31 10,13 Cambio medio respecto al basal +0,09 -0,89
PNFP-026 (Chilcott y cols.,
2001) Diferencia media respecto al placebo -0,98
Nivel basal (%) 10,21 10,25 10,36 Cambio medio respecto al basal +0,83 -1,45 -1,76
Pacientes no tratados
previamente con otros ADO
PNFP-012 (Chilcott y cols.,
2001) Diferencia media respecto al placebo -2,28 -2,59
Nivel basal (%) 10,4±0,22 10,0±0,22 10,2±0,22 10,2±0,21 10,3±0,22 Cambio medio respecto al basal +0,7±0,17* +0,2±0,17 -0,3±0,17* -0,3±0,17* -0,9±0,18*
PNFP-001 (Aronoff y cols.,
2000) Diferencia media respecto al placebo -0,5 -1,0* -1,0* -1,6*
CCT-001 (Chilcott y cols.,
2001) Cambio medio respecto al basal +0,43±0,86 -0,48±1,51 -0,95±1,22 -0,96±1,61*
Total población
CCT-011 (Chilcott y cols.,
2001) Cambio medio respecto al basal -0,02±0,99 -1,08±1,47*
Nivel basal (%) 10,9±0,26 10,3±0,26 10,4±0,26 10,4±0,25 10,6±0,26 Cambio medio respecto al basal +0,8±0,2* +0,3±0,2 -0,1±0,203 0,0±0,19 -0,6±0,20*
Pacientes tratados
previamente con otros ADO
PNFP-001 (Aronoff y cols.,
2000) Diferencia media respecto al placebo -0,5 -1,0* -0,9* -1,4*
*P<0,05
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Tabla 5. Efecto de pioglitazona sobre la GPA (mg/dl) en pacientes no tratados previamente con otros ADO y en la población
total.
Pioglitazona (mg) Placebo 7,5 15 30 45
Nivel basal 228,8 225,2 236 Cambio medio respecto
al basal +14,41 -41,44 -64,86 PNFP-001 (Chilcott y cols.,
2001) Diferencia media respecto al placebo -3,1 -4,4
Nivel basal 266 252,65 Cambio medio respecto
al basal +3,6 -57,65 PNFP-026 (Chilcott y cols.,
2001) Diferencia media respecto al placebo -61,26
Placebo 7,5/15/30 15/30/45 Nivel basal 248,6 243,2 236
Cambio medio respecto al basal +30,63 -32,43 -64,86
Pacientes no tratados
previamente con otros ADO
PNFP-012 (Chilcott y cols.,
2001) Diferencia media respecto al placebo -63,06 -95,49
Nivel basal 268,1±7,93 263,2±7,9 267,0±7,94 269,4±7,72 275,5±8,05 Cambio medio respecto
al basal +9,4±6,72 -18,1±6,77* -29,6±31,8* -31,8±6,66* -55,9±6,90* PNFP-001
(Aronoff y cols., 2000) Diferencia media
respecto al placebo -27,5* -39,1* -41,2 -65,3*
CCT-001 (Chilcott y cols.,
2001)
Cambio medio respecto al basal (%) +2,8±14,2 -11,1±17,0 -15,7±15,6 -20,4±17,3
Total población
CCT-011 (Chilcott y cols.,
2001)
Cambio medio respecto al basal (%) +3,2±16,5 -14,0±16,2
*P<0,05
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Efecto sobre el perfil lipídico
En la tabla 7 se muestran el efecto de la pioglitazona sobre el perfil lipídico
(triglicéridos, HDL colesterol, colesterol total y LDL colesterol) en la población total
(no se disponen de datos sobre la población no tratada previamente con ADO) del
estudio PNFP-001. Los triglicéridos disminuyeron en todos los grupos de
tratamiento respecto al inicio de tratamiento, siendo estadísticamente significativo
en los grupos de 15, 30 y 45 mg. El HDL colesterol aumentó en todos los grupos
incluyendo el grupo placebo, siendo el % de cambio medio respecto al nivel basal
estadísticamente significativo en todos los grupos. El colesterol total y el LDL
colesterol aumentaron ligeramente tanto en el grupo placebo como en el
experimental.
Tabla 7. Efecto de la pioglitazona sobre los lípidos en el estudio PNFP-001.
Pioglitazona (mg) Placebo 7,5 15 30 45
Nivel basal 262,8±34,4 319,0±34,2 283,8±34,4 261,1±33,4 259,7±34,9 Variación (%) de la media
respecto al basal +4,8±4,7 +8,9±4,7 -9,0±4,7* -9,6±4,7* -9,3±4,8* TG Diferencia (%) de las medias
respecto al placebo +4,1 -13,8 -14,4 -14,1
Nivel basal 41,7±1,24 40,5±1,24 40,4±1,24 40,8±1,2 40,7±34,87 Variación (%) de la media
respecto al basal +8,1±2,03* +7,9±2,1* +14,1±1,6* +12,2±2,0* +19,1±2,1* HDL Colesterol
Diferencia (%) de las medias respecto al placebo -0,2 +6,0 +4,1 11,0*
Nivel basal 224,6±5,4 214,5±5,4 220,0±5,5 222,7±5,3 213,7±5,5 Variación (%) de la media
respecto al basal +4,4±1,6* +2,3±1,6 +4,6±1,6* +3,3±1,5 +6,4±1,6* Colesterol total
Diferencia (%) de las medias respecto al placebo -2,1 +0,2 -1,1 +2,0
Nivel basal 138,8±4,5 122,9±4,5 131,9±4,6 135,6±4,3 126,8±4,6 Variación (%) de la media
respecto al basal +4,8±2,6 +1,0±2,7 +7,2±2,67* +5,2±2,5 +6,0±2,7* LDL Colesterol
Diferencia (%) de las medias respecto al placebo -3,8 +2,4 +0,4 +1,2
*P<0,05
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4.- Pioglitazona en tratamiento combinado: resultados
Efecto en la glucemia: HbA1c y GPA
En todos los EC revisados (tablas 8 y 9 respectivamente) tanto la HbA1c
como la GPA experimentaron una reducción mayor entre el periodo basal y el final
del tratamiento en el grupo tratado con la combinación con pioglitazona comparado
con el grupo tratado con la combinación con placebo.
Tabla 8. Efecto de la pioglitazona en la HbA1c (%) en terapia combinada.
Estudio Placebo + monoterapia Terapia combinada
Media (±ES ó Intervalo de confianza 95%)
Miyazaki y cols. (2001) Sulfonilurea + placebo
Sulfonilurea + pioglitazona 45
mg/día Nivel basal 7,9±0,3 8,9±0,3
Cambio medio respecto al basal 0±0,2 -1,7±0,3*
PNFP-010 Sulfonilurea + placebo
Sulfonilurea + pioglitazona 15
mg/día
Sulfonilurea + pioglitazona 30
mg/día
Nivel basal 9,9 (9,9;10,1) 10,0 (9,8;10,2) 9,9 (9,7;10,1) Variación respecto al basal +0,1 (-0,1;0,2) -0,8 (-1,0;-0,6) -1,2 (-1,4;-1,0)
Diferencia respecto al placebo -0,9 (-1,2;-0,6) -1,3 (-1,6;-1,0)
PNFP-014 Insulina + placebo Insulina +
pioglitazona 15 mg/día
Insulina + pioglitazona 30
mg/día
Nivel basal 9,75 9,75 9,84 Variación respecto al basal -0,26 -0,99* -1,26*
Diferencia respecto al placebo -0,73 (-1,00;0,47)* -1,00 (-1,27;0,74)*
PNFP-027 (Chilcott y cols., 2001)
Metformina + placebo
Metformina + pioglitazona 30
mg/día
Nivel basal 9,77 9,92 Variación respecto al basal +0,19 -0,64
Diferencia respecto al placebo -0,83 (-1,15;0,51)
OCT-003 (Chilcott y cols., 2001)
Sulfonilurea + placebo
Sulfonilurea + pioglitazona 15
mg/día
Sulfonilurea + pioglitazona 30
mg/día
Sulfonilurea + pioglitazona 45
mg/día Nivel basal 9,62 10,23 103,32 9,81 Variación
Respecto al basal +0,47 -0,65 -1,15 -1,09
*P<0,05
Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica
25
Tabla 9. Efecto de la pioglitazona en la GPA (mg/dl) en terapia combinada
Estudio Placebo + monoterapia Terapia combinada
Media (Intervalo de confianza 95%)
Miyazaki y cols. (2001)
Sulfonilurea + placebo
Sulfonilurea + pioglitazona 45
mg/día Nivel basal 159±13 184±15
Cambio medio respecto al basal +25±22 -50±12*
PNFP-010 Sulfonilurea + placebo
Sulfonilurea + pioglitazona 15
mg/día
Sulfonilurea + pioglitazona 30
mg/día
Nivel basal 236 (227;245) 247 (238;256) 239 (230;248) Variación respecto al
basal +5,6 (-1,9;13,1) -33,8 (-41,4;26,3)* -52,3 (-59,7;-44,8)*
Diferencia respecto al placebo -39,4 (-51,5;-27,4)* -57,9 (-69,8;-45,9)*
PNFP-014 Insulina + placebo Insulina +
pioglitazona 15 mg/día
Insulina + pioglitazona 30
mg/día
Nivel basal 221,6 221,6 228,8 Variación respecto al
basal 0,0 -34,5* -48,0*
Diferencia respecto al placebo -34,5 (-50,45;+19,8)* -48,0 (-64,9;+32,4)*
PNFP-027 (Chilcott y cols.,
2001)
Metformina + placebo
Metformina + pioglitazona 30
mg/día
Nivel basal 259,4 254 Variación respecto al
basal 5,4 -43,2
Diferencia respecto al placebo -37,8 (-48,0;+25,22)
*P<0,05
Efecto sobre el perfil lipídico
Los niveles de TG en el grupo pioglitazona 30 mg/día en combinación
disminuyeron comparado con el grupo placebo en combinación en los EC PNFP-
010, PNFP-014 y PNFP-027, con caídas del orden de 50 mg/dl. Los niveles de HDL
aumentaron en el grupo pioglitazona en combinación comparado con el grupo
control y no se produjeron cambios apreciables en los niveles de LDL-colesterol y
colesterol total. Los detalles de los resultados sobre TG, HDL, LDL-colesterol y
HDL-colesterol de los EC se muestran en las tablas 10,11,12 y 13, respectivamente.
Si bien hay que resaltar que aunque los resultados globales de cada EC se
muestran agrupados según la variable de medida, los resultados están expresados
de distinta forma. En los siguientes EC: Miyazaki y colaboradores (2001), PNFP-010
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26
y PNFP-027, los valores están expresados como % de cambio de la media tanto
respecto al nivel basal como al grupo placebo en combinación y en el PNFP-014
como valor absoluto.
En el estudio OCT-003, se observó una disminución estadísticamente
significativa en los grupo pioglitazona 30 y 45 mg/día en combinación frente al grupo
placebo, sin que se observase ningún cambio en los niveles de colesterol total
(Chilcott y cols., 2001). Los niveles de HDL-colesterol también se incrementaron en
todos los grupos de tratamiento, siendo estadísticamente significativo en el grupo
tratado con pioglitazona 45 mg/día.
Tabla 10. Efecto de la pioglitazona en TG (mg/dl) en tratamiento combinado
Estudio Placebo + monoterapia Terapia combinada
Media (Intervalo de confianza 95%)
Miyazaki y cols. (2001) Sulfonilurea + placebo
Sulfonilurea + pioglitazona 45
mg/día Nivel basal 123±12 138±15
Cambio medio respecto al basal 1±11 -33±11
PNFP-010 Sulfonilurea + placebo
Sulfonilurea + pioglitazona 15
mg/día
Sulfonilurea + pioglitazona 30
mg/día
Nivel basal 259 (205;218) 272 (232;312) 260 (220;299) Variación respecto al basal
(%) +10,2 (3,7;16,6)* -6,4 (-12,9;+0,1) -15,9 (-22,4;-9,4)*
Diferencia respecto al placebo (%) -16,3 (-26,9;-69,2)* -26 (-36,4;-15,7)*
PNFP-014 (Chilcott y cols., 2001) Insulina + placebo
Insulina + pioglitazona 15
mg/día
Insulina + pioglitazona 30
mg/día
Nivel basal 242 230 262 Variación respecto al basal +10,6 -11,5 -50
Diferencia respecto al placebo -22,1 (-69,9;+24,8) -60,2 (-107;-13,3)*
PNFP-027 Metformina + placebo
Metformina + pioglitazona 30
mg/día
Nivel basal 300,4±25,9 298±24,9 Variación respecto al basal
(%) 8,5±3,7 -9,7±3,58*
Diferencia respecto al placebo (%) -18,2*
*P<0,05
Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica
27
Tabla 11. Efecto de la pioglitazona en HDL-colesterol (mg/dl) en tratamiento
combinado
Estudio Placebo + monoterapia Terapia combinada
Media (Intervalo de confianza 95%)
Miyazaki y cols. (2001) Sulfonilurea + placebo
Sulfonilurea + pioglitazona 45
mg/día Nivel basal 37±2 35±3
Cambio medio respecto al basal -1±1 1±2
PNFP-010 Sulfonilurea + placebo
Sulfonilurea + pioglitazona 15
mg/día
Sulfonilurea + pioglitazona 30
mg/día
Nivel basal 43 (41;45) 41 (40;43) 42 (40;44) Variación respecto al
basal (%) -1,0(-3,8;+1,9) +5,0 (+2,1;+7,8)* +12,0 (+9,2;+14,8)*
Diferencia respecto al placebo (%) +5,9 (+1,3;+10,5)* +12,9 (+8,4;+17,5)*
PNFP-014 (Chilcott y cols., 2001) Insulina + placebo
Insulina + pioglitazona 15
mg/día
Insulina + pioglitazona 30
mg/día
Nivel basal 42,5 43,3 42,9 Variación respecto al
basal -0,8 +2,32* +2,7*
Diferencia respecto al placebo +2,7 (+0,8;+5)* +3,48 (+1,16;+5,4)*
PNFP-027 Metformina + placebo
Metformina + pioglitazona 30
mg/día
Nivel basal 42,1±1,0 42,9±1 Variación respecto al
basal (%) 1,5±1,9 +10,2±1,8*
Diferencia respecto al placebo (%) +8,7*
*P<0,05
Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica
28
Tabla 12. Efecto de la pioglitazona en colesterol total (mg/dl) en tratamiento
combinado
Estudio Placebo + monoterapia Terapia combinada
Media (Intervalo de Confianza 95% ó ± Error estándar)
Miyazaki y cols. (2001) Sulfonilurea + placebo
Sulfonilurea + pioglitazona 45
mg/día Nivel basal 172±6 169±5
Cambio medio respecto al basal -1±5 -7±6
PNFP-010 Sulfonilurea + placebo
Sulfonilurea + pioglitazona 15
mg/día
Sulfonilurea + pioglitazona 30
mg/día
Nivel basal 212 (205;218) 212 (205;219) 214 (208;221) Variación respecto al basal (%) +4,1 (1,7;6,5)* +1,4 (-1,0;+3,9) +2,3 (-0,1;+4,7) Diferencia respecto al placebo
(%) -2,6 (-6,5;+1,2) -1,7 (-5,6;+2,1)
PNFP-014 (Chilcott y cols., 2001)
Insulina + placebo
Insulina + pioglitazona 15
mg/día
Insulina + pioglitazona 30
mg/día
Nivel basal 214 213 208 Variación respecto al basal -3,1 0 -1,9
Diferencia respecto al placebo +3,1 (-4,3;+10,4) +1,5 (-5,8;+8,9)
PNFP-027 Metformina + placebo
Metformina + pioglitazona 30
mg/día
Nivel basal 211,9±4,3 212,8±4,1 Variación respecto al basal (%) 1,1±1,3 4,1±1,2* Diferencia respecto al placebo
(%) 3,0
*P<0,05
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29
Tabla 13. Efecto de la pioglitazona en tratamiento combinado sobre las cifras
de LDL-colesterol (mg/dl)
Estudio Placebo + monoterapia Terapia combinada
Media (Intervalo de confianza 95%)
Miyazaki y cols. (2001) Sulfonilurea + placebo
Sulfonilurea + pioglitazona 45
mg/día Nivel basal 111±5 107±4
Cambio medio respecto al basal 0±4 -2±6
PNFP-010 Sulfonilurea + placebo
Sulfonilurea + pioglitazona 15
mg/día
Sulfonilurea + pioglitazona 30
mg/día
Nivel basal 124 (118;130) 124 (118;130) 127 (121;132) Variación respecto al
basal (%) +7,0 (+3,7;+10,4)* +4,8 (+1,5;8,1)* +6,6 (+3,2;+9,9)*
Diferencia respecto al placebo (%) -2,2 (-7,5;+3,1) -0,4 (-5,8;+4,9)
PNFP-014 Insulina + placebo Insulina +
pioglitazona 15 mg/día
Insulina + pioglitazona 30
mg/día
Nivel basal 131,95±3,05 127,33±3,07 121,69±3,06 Variación respecto al
basal (%) -1,41±1,74 +5,05±1,71* +2,83±1,80
Diferencia respecto al placebo 6,46* 4,24
PNFP-027 Metformina + placebo
Metformina + pioglitazona 30
mg/día
Nivel basal 118,0±3,2 119,3±3,1 Variación respecto al
basal (%) 11,9±6,9 7,7±6,65*
Diferencia respecto al placebo (%) -4,2
*P<0,05
Efecto en el peso
Al igual que ocurre en los estudios de pioglitazona en monoterapia, en los
que se observa un incremento en el peso durante el periodo del estudio dosis
dependiente (Aronoff y cols., 2000; Chilcott y cols., 2001), en los estudios en
combinación el peso corporal también se incrementó en los grupos tratados con
pioglitazona respecto al grupo control. El efecto es dosis dependiente y con la
excepción del estudio OCT-003, fue mayor cuando se combinó pioglitazona con
insulina o metformina que cuando se asoció a sulfonilurea (tabla 14). En una
revisión sobre seguridad y tolerancia (Belcher y Matthews, 2000) se estimaron los
cambios en el peso a partir de los estudios en monoterapia y en combinación. Se
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30
observó un incremento continuado del peso en los estudios europeos, japoneses y
americanos durante todo el periodo de recogida de datos (60 semanas para los
estudios europeos y japoneses, y 84 semanas para los americanos). Por otro lado,
la ganancia en peso parece ser mayor en los estudios americanos, si bien, esto
puede ser debido a que en los EC europeos se hacía un mayor énfasis en el
consejo dietético y en el seguimiento de dietas controladas para reducir el aumento
de peso durante el tratamiento.
Tabla 14. Efecto de la pioglitazona en peso (kg) en tratamiento combinado
Estudio Placebo + monoterapia Terapia
combinada
Media (Intervalo de confianza 95% ó ± ES)
Miyazaki y cols. (2001) Sulfonilurea + placebo
Sulfonilurea + pioglitazona 45
mg/día Nivel basal 81.4±5.0 84.8±3.6
Cambio medio respecto al basal 0.3±0.4 3.6±1.4*
PNFP-010 Sulfonilurea + placebo
Sulfonilurea + pioglitazona 15
mg/día
Sulfonilurea + pioglitazona 30
mg/día
Variación respecto al basal -0.8 +1.9* +2.9*
PNFP-014 (Chilcott y cols., 2001)
Insulina + placebo
Insulina + pioglitazona 15
mg/día
Insulina + pioglitazona 30
mg/día
Variación respecto al basal -0.11 2.53 +3.92
PNFP-027 (Chilcott y cols., 2001)
Metformina + placebo
Metformina + pioglitazona 30
mg/día
Nivel basal 93.96 93.24 Variación respecto al basal -1.06 +1.41
Diferencia respecto al placebo +2.48 (+1.72;+3.23)
*P<0,05
5.- Eficacia frente a otra tiazolidindiona: rosiglitazona
En el único EC prospectivo y aleatorizado (n=186) publicado hasta el
momento (Khan y cols., 2002) no se observaron diferencias en el control de la
glucemia (HbA1c) y en la ganancia de peso entre el grupo tratado con pioglitazona y
el tratado con rosiglitazona tras 4 semanas en tratamiento. Se detectaron cambios
en el colesterol total y el LDL-colesterol, reduciéndose significativamente más en el
grupo tratado con pioglitazona. En cuanto a las cifras de TG se observó en el grupo
tratado con rosiglitazona un aumento, mientras que en el grupo tratado con
pioglitazona los niveles de TG disminuyeron, aunque esta diferencia no fue
estadísticamente significativas entre ambos grupos (Khan y cols., 2002).
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31
En un estudio retrospectivo de historias clínicas (n=605) publicado por Boyle
y col. se evaluaron los efectos de pioglitazona y rosiglitazona sobre la glucemia y
lípidos. La disminución en la HbA1c fue estadísticamente equivalente entre los dos
grupos (1,04% con PIO vs. 1,18% con ROS) mientras que se observaron diferencias
estadísticamente significativas en la disminución de los triglicéridos (-55,17 mg/dl
con PIO vs. -13,34 mg/dl con ROS), del colesterol total (-8,45 mg/dl con PIO vs.
+4,81 mg/dl con ROS) y del LDL-colesterol (-5,05 mg/dl con PIO vs. +3,56 mg/dl con
ROS) en el grupo tratado con pioglitazona. Las diferencias observadas en el HDL-
colesterol no fueron estadísticamente significativas (+2,65 mg/dl con PIO vs. -0,12
mg/dl con ROS) (Boyle y cols., 2002).
6.- Eficacia frente a otras combinaciones de ADO
Hasta la fecha no se han publicado estudios en los que se comparen
directamente una combinación de pioglitazona+ADO frente a una combinación de
otros ADO, por lo que no existe evidencia de si la adición de pioglitazona a
metformina o sulfonilurea es más efectivo en el control de la glucemia que el
tratamiento combinado con sulfonilurea asociado a metformina.
C) Seguridad
1.- Descripción
Teratogénesis
Categoría C. No existen ensayos adecuados y bien controlados en mujeres
embarazadas. La información actual sugiere que niveles anormales de
glucosa durate el embarazo está asociado a una mayor incidencia de
anormalidades congénitas y a un incremento en la morbi mortalidad neonatal,
por lo que los expertos recomiendan que durante el embarazo se utilice
insulina y mantener los niveles de glucemia lo más próximo posible a los
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32
valores de normalidad (FDA/Center for Drug Evaluation and Research
(CDER), http://www.fda.gov/cder/foi/nda/99/021073A_Actos.htm).
Mutagénesis, carcinogénesis e infertilidad
En un estudio de dos años sobre carcinogénesis llevado a cabo en ratas
(machos y hembras) a las que se les administró dosis orales < 63 mg/kg (aprox. 14
veces la dosis recomendada en humanos), se observó la aparición de tumores en
vejiga urinaria (FDA/Center for Drug Evaluation and Research (CDER),
http://www.fda.gov/cder/foi/nda/99/021073A_Actos.htm).Se han observado en ratas
machos con dosis >4 mg/kg/día (aprox. igual a la dosis máxima (en mg/m2)
recomendada en humanos) neoplasias de células transicionales de vejiga. La
relación de estos hallazgos en las ratas con los humanos no están claras
(FDA/Center for Drug Evaluation and Research (CDER),
http://www.fda.gov/cder/foi/nda/99/021073A_Actos.htm). En otro estudio de
carcinogénesis de dos años de duración, en ratones machos y hembras a los que
se les administró dosis de hasta 100 mg/kg/día de pioglitazona (aprox. 11 veces la
dosis recomendada en humanos en mg/m2) no se observaró la aparición de
tumores.
Durante la evaluación prospectiva de las citologías urinarias de más de 1800
pacientes que han recibido pioglitazona en EC de duración de hasta 1 año, no se
identificaron nuevos casos de tumores de vejiga (FDA/Center for Drug Evaluation
and Research (CDER), http://www.fda.gov/cder/foi/nda/99/021073A_Actos.htm). Sin
embargo, en este mismo estudio se identificaron resultados anormales en las
citologías urinarias en pacientes aislados, sugestivo de malignidad tanto en el grupo
tratado con pioglitazona como en el tratado con placebo (0,72% vs. 0,88%,
respectivamente) (FDA/Center for Drug Evaluation and Research (CDER),
http://www.fda.gov/cder/foi/nda/99/021073A_Actos.htm).
Pioglitazona no produjo ninguna mutagénesis en una bateria de estudios
toxicológicos genéticos. Y no se observó ninguna reacción adversa relacionada con
la fertilidad en ratas machos y hembras a las que se les administró dosis de hasta
40 mg//kg/día antes y durante la gestación (aprox. 9 veces la dosis máxima
recomendada en humanos en mg/m2).
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33
Eventos adversos
A continuación se relacionan las reacciones adversas sospechosas (o con
posibilidad) de estar relacionadas con el tratamiento. Se indican aquellas cuya
prevalencia fue mayor que en el grupo placebo, en los estudios doble ciego que se
realizaron frente a placebo en terapia combinada de pioglitazona con sulfonilurea o
metformina. La definición de frecuencias responde a los siguientes parámetros:
frecuente 1 y 10%; ocasional entre un 0,1 y 1% (Ficha técnica del producto, 2000).
PIOGLITAZONA EN COMBINACIÓN CON METFORMINA:
- Hematológicas: Frecuente: anemia.
- Metabólicas y nutricionales: Frecuente: aumento de peso.
- Sistema nervioso central y periférico: Frecuente: cefalea.
- Oculares: Frecuente: anomalías de la visión.
- Gastrointestinal: Ocasional: flatulencia.
- Sistema músculo esquelético: Frecuente: artralgia.
- Sistema urinario: Frecuente: hematuria.
- Trastornos en la reproducción: Frecuente: impotencia.
PIOGLITAZONA EN COMBINACIÓN CON SULFONILUREA:
- Metabólicas y nutricionales: Frecuente: aumento de peso. Ocasionales:
glucosuria, hipoglucemia, aumento de la deshidrogenasa láctica, aumento del
apetito.
- Sistema nervioso central y periférico: Frecuente: mareo. Ocasionales:
cefalea, vértigo.
- Trastornos de la visión: Ocasional: anomalías de la visión.
- Sistema gastrointestinal: Frecuente: flatulencia.
- Piel y anejos: Ocasional: sudoración.
- Sistema urinario: Ocasional: proteinuria.
- Generales, Ocasional: fatiga.
La pioglitazona puede producir retención de fluidos, en la tabla 14 se detallan
los incidencias observadas en los ensayos clínicos doble ciego, tanto en
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34
monoterapia como en combinación. Los edemas observados se clasificaron entre
leves y moderados. Tres pacientes, uno en el PNFP-010 (combinación con
sulfonilurea), uno en el PNFP-027 (combinación con metformina) y otro en el PNFP-
014 (combinación con insulina), abandonaron el estudio como consecuencia de los
edemas.
En ensayos clínicos con pioglitazona, la incidencia de elevaciones de ALT
tres veces superiores al límite superior de la normalidad, fue igual a placebo (en la
tabla 15 se detallan las incidencias de elevación de ALT), además en estos EC no
se observó ningún caso de ictericia. La incidencia de todas las reacciones adversas
relacionadas con el sistema hepático y biliar fue también baja (pioglitazona 1,1 %,
placebo 0,9 %) (Ficha técnica del producto, 2000). Después de la comercialización
se han observado casos aislados de elevación de los enzimas hepáticos e
insuficiencia hepatocelular, aunque no se ha establecido la relación causal con el
fármaco.
La incidencia de eventos adversos cardíacos se han resumido en la tabla 14.
En el EC PNFP-014, cuatro pacientes en el grupo tratado con pioglitazona
desarrollaron insuficiencia cardiaca congestiva, todos ellos tenían historial de
enfermedad cardiovascular previo. Uno de los episodios de ICC se desarrolló tras
sufrir el paciente un infarto agudo de miocardio. Para dos de los pacientes el
principal síntoma fue disnea, para los otros dos, el diagnóstico se llevó a cabo
mediante radiografía. Uno de los pacientes interrumpió el tratamientos antes de
acabar el estudio, dos de ellos pudieron acabar el tratamiento y el cuarto desarrolló
ICC cuatro días después de terminar el estudio (Rosenstock y cols., 2002). Después
de la comercialización se han descrito casos de fallo cardiaco cuando se usó
pioglitazona en combinación con insulina. Por esta razón, está contraindicado el uso
de pioglitazona en combinación con insulina. Después de la comercialización,
también se han descrito casos de fallo cardiaco cuando se utilizó pioglitazona en
pacientes con historial de fallo cardiaco. Como los AINES y la pioglitazona están
asociados a la retención de fluidos, su administración concomitante puede aumentar
el riesgo de edema (Ficha técnica del producto, 2000).
Después de 60 semanas de tratamiento, la pioglitazona combinada con
metformina se asoció con un aumento medio de peso del 5,4 %; en combinación
con sulfonilurea el aumento medio de peso fue del 5,5 % (Ficha técnica del
producto, 2000).
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35
Parece existir una relación dosis dependiente con la disminución de
hemoglobina, hematocrito y eritrocitos, aunque durante el estudio los valores se
encontraron dentro de los límites normales, tanto en los estudios en monoterapia
(Aronoff y cols., 2000) como en los estudios en combinación (Einhorn y cols., 2000;
Kipnes y cols., 2001; Rosenstock y cols., 2002). Ningún paciente abandonó el
estudio como consecuencia de desarrollar anemia.
Tabla 14. Frecuencia de aparición de edema/edema periférico y efectos
eventos adversos.
Estudio Edema/Edema periférico Eventos adversos cardiacos
PIO Control PIO Control
PNFP-001 12/329 (3,6%) 0/79 (0%) 12/329 (3,6%) 5/79 (6,3%)
PNFP-010 27/373 (7%)* 4/200 (2%) 22/367 (6%) 10/200 (5%)
PNFP-014 2/379 (0,5%)* 1/187 (0,5%) 30/379 (7,9%) 13/187 (7,0%)
PNFP-027 10/168 (5,9%)* 4/160 (2,5%) ND ND
* 1 paciente abandonó el estudio
Tabla 15. Frecuencia de alteraciones en la ALT.
Estudio Grupo control Grupo experimental
PNFP-001 Placebo Pioglitazona 7,5 mg/día
Pioglitazona 15 mg/día
Pioglitazona 30 mg/día
Pioglitazona 45 mg/día
> 3 x LNM 1/77 (1,3%) 1/77 (1,3%) 0 2/85 (2,4%) 0 > 1,5 x LNM 2/77 (2,6%) 2/80 (2,5%) 2/80 (2,5%) 4/85 (4,7%) 0
PNFP-010 Sulfonilurea + placebo
Sulfonilurea + pioglitazona 15
mg/día
Sulfonilurea + pioglitazona 30
mg/día
> 3 x LNM 0 0 0
PNFP-014 Insulina + placebo
Insulina + pioglitazona 15
mg/día
Insulina + pioglitazona 30
mg/día
> 3 x LNM 0 0 1/188 (0,5%)
PNFP-027 Metformina + placebo
Metformina + pioglitazona 30
mg/día
> 3 x LNM 0 0 > 2 x LNM 1% 0 >1 x LNM 12% 4%
LNM: límite normal máximo
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36
Intoxicación
- Síntomas: Se ha comunicado un caso de sobredosis con pioglitazona. Un
paciente tomó 120 mg/día, durante cuatro días y, a continuación, 180 mg/día
durante siete días. El paciente no comunicó ningún síntoma clínico.
En combinación con sulfonilurea o insulina se puede presentar hipoglucemia.
- Tratamiento: En caso de sobredosis se deben adoptar las medidas
sintomáticas y generales.
2.- Contraindicaciones y precauciones
Contraindicaciones
- Pacientes con
- Hipersensibilidad a la pioglitazona.
- Insuficiencia cardiaca o historial de fallo cardiaco (NYHA, grado I a IV).
- Insuficiencia hepática.
También está contraindicado el uso de pioglitazona en combinación con
insulina.
Precauciones
No se dispone de experiencia clínica con pioglitazona en combinación triple
con otros antidiabéticos orales.
No se debe utilizar pioglitazona en monoterapia.
- Retención de fluidos y fallo cardiaco:
La pioglitazona puede producir retención de fluidos; esto puede
exacerbar o precipitar el fallo cardiaco. Se deben controlar los signos y
síntomas de fallo cardiaco, especialmente en casos con disminución
de la reserva cardiaca. Se debe interrumpir el tratamiento con
pioglitazona si se produce cualquier empeoramiento de la función
cardiaca (Ficha técnica del producto, 2000).
- Monitorización de la función hepática
Después de la comercialización, se han descrito casos de disfunción
hepatocelular. Por esta razón, se recomienda realizar determinaciones
periódicas de los enzimas hepáticos a los pacientes tratados con
Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica
37
pioglitazona. En todos los pacientes, antes de comenzar el tratamiento
con pioglitazona, se deben revisar los enzimas hepáticos. No se debe
empezar el tratamiento con pioglitazona en pacientes que presenten
elevación de los enzimas hepáticos en su situación basal (ALT 2,5
veces por encima del limite superior de la normalidad) o que presenten
evidencia de enfermedad hepática. Una vez iniciado el tratamiento con
pioglitazona, se recomienda monitorizar cada dos meses los enzimas
'hepáticos, durante los primeros 12 meses; posteriormente se deben
monitorizar periódicamente. Si, durante el tratamiento con pioglitazona,
los niveles de ALT aumentan hasta tres veces el límite superior de la
normalidad, se debe volver a determinar los niveles de enzimas
hepáticos tan pronto como sea posible. Se debe suspender el
tratamiento cuando los niveles de ALT permanezcan por encima de
tres veces el límite superior de la normalidad. Se deben determinar los
enzimas hepáticos cuando el paciente presente síntomas que sugieran
disfunción hepática, tales como náuseas inexplicadas, vómitos, dolor
abdominal, fatiga, anorexia y/o orina oscura. Se debe suspender el
tratamiento cuando se observen síntomas de ictericia,
independientemente de las cifras de ALT.
- Aumento de peso
Durante los ensayos clínicos con pioglitazona se ha observado
aumento de peso; por tanto, se debe controlar cuidadosamente el
peso.
- Anemia
Se observó una ligera reducción de la hemoglobina y el hematocrito
durante el tratamiento con pioglitazona, en relación con hemodilución.
En el total de los ensayos clínicos, se comunicó anemia como reacción
adversa en menos del 0,1% de los pacientes.
- Como consecuencia de la intensificación de la acción insulínica, el
tratamiento con pioglitazona en pacientes con síndrome de ovario
poliquístico puede dar lugar al restablecimiento de la ovulación. Estas
pacientes corren el riesgo de quedarse embarazadas y se las debe avisar
de dicho riesgo. Si una paciente quisiera quedarse embarazada, o si
Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica
38
durante el tratamiento se produce un embarazo, se debe interrumpir la
administración de pioglitazona.
- Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han
observado efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
3.- Interacciones
- Anticonceptivos orales: La administración de otras tiazolidindionas con
anticonceptivos orales (etinilestradiol+norestindrona) reducen la concentración
en plasma de ambas hormonas en 30%. La farmacocinética de la administración
concomitante de pioglitazona y anticonceptivos orales no se ha estudiado en
pacientes. Sin embargo, se recomienda extremar las precauciones
anticonceptivas en aquellos pacientes que tomen pioglitazona asociado a un
anticonceptivo oral (FDA/Center for Drug Evaluation and Research (CDER),
http://www.fda.gov/cder/foi/nda/99/021073A_Actos.htm).
- Glipizida: En voluntarios sanos, la administración concomitante de pioglitazona
(45 mg/día) y glipizida (5 mg/día) durante 7 días no alteró los parámetros
farmacocinéticos de la glipizida en estadio estacionario (FDA/Center for Drug
Evaluation and Research (CDER),
http://www.fda.gov/cder/foi/nda/99/021073A_Actos.htm).
- Digoxina: En voluntarios sanos, la administración concomitante de pioglitazona
(45 mg/día) y digoxina (0,25 mg/día) durante 7 días no alteró los parámetros
farmacocinéticos de la digoxina en estadio estacionario (FDA/Center for Drug
Evaluation and Research (CDER),
http://www.fda.gov/cder/foi/nda/99/021073A_Actos.htm).
- Warfarina: En voluntarios sanos, la administración concomitante de pioglitazona
(45 mg/día) y warfarina durante 7 días no alteró los parámetros farmacocinéticos
de la digoxina en estadio estacionario. Además, pioglitazona no tiene efectos
clínicamente importantes en el tiempo de protrombina cuando se administra a
pacientes en tratamiento crónico con warfarina (FDA/Center for Drug Evaluation
and Research (CDER), http://www.fda.gov/cder/foi/nda/99/021073A_Actos.htm).
- Metformina: En voluntarios sanos, la administración concomitante de metformina
(1000 mg) y pioglitazona (45 mg) tras 7 días de tratamiento con pioglitazona (45
Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica
39
mg/día) no alteró los parámetros farmacocinéticos tras la administración de una
dosis única de metformina (FDA/Center for Drug Evaluation and Research
(CDER), http://www.fda.gov/cder/foi/nda/99/021073A_Actos.htm).
Los estudios en humanos no sugieren inducción sobre el principal citocromo
inducible, el P450, lA, 2C8/9 y 3A4. Los estudios in vitro no han mostrado inhibición
de ninguno de los subtipos del citocromo P450. No es esperable que se produzcan
interacciones con sustancias metabolizadas por estos enzimas (por ej.
anticonceptivos orales, ciclosporinas, inhibidores de los canales de calcio ni de los
inhibidores de la HMGCoA reductasa) (Ficha técnica del producto, 2000).
D) Pauta terapéutica e indicaciones
Adultos, oral:
- Combinación con metformina: 15 mg ó 30 mg/día en combinación con
metformina. Se puede continuar con la dosis habitual de metformina, después de
empezar el tratamiento con pioglitazona.
- Combinación con sulfonilurea: 15 mg ó 30 mg/día en combinación con
cualquier sulfonilurea. Se puede continuar con la dosis habitual de: sulfonilurea,
después de empezar el tratamiento con pioglitazona. Si los pacientes experimentan
hipoglucemia, se debe disminuir la dosis de sulfonilurea.
Dosis en situaciones especiales:
- Alteración renal – No es necesario ajustar la dosis en pacientes con
insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina > 4 ml/min). No se dispone
de información sobre el uso de pioglitazona en pacientes dializados; por
esta razón no se debe usar en estos pacientes.
- Alteración hepática – No se debe usar pioglitazona en pacientes con
insuficiencia hepática.
- Ancianos – No es necesario hacer ningún ajuste de la dosis en pacientes
de edad avanzada.
- Niños y adolescentes – No se dispone de información sobre el uso de
pioglitazona en pacientes de menos de 18 años; por esta razón no se
recomienda su uso en este grupo.
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- Madres embarazadas – No se dispone de datos clínicos sobre la
exposición durante el embarazo. En estudios con pioglitazona en
animales, se manifestó una restricción del crecimiento fetal. Este hecho
se atribuyó a la acción de la pioglitazona en la disminución de la
hiperinsulinemia materna y en el aumento de la resistencia insulínica que
se produce durante el embarazo, que conlleva una reducción de la
disponibilidad de sustratos metabólicos para el crecimiento fetal. La
importancia de este mecanismo en humanos no queda clara por lo que no
se debe utilizar pioglitazona durante el embarazo.
- Madres lactantes – Se ha demostrado la presencia de pioglitazona en la
leche de ratas que estaban amamantando. Se desconoce si la
pioglitazona se secreta en la leche materna. Por ello, no se debe
administrar pioglitazona a las madres durante la lactancia.
Normas para la correcta administración: Los comprimidos de pioglitazona se
toman, por vía oral, una vez al día, con o sin comida.
E) Farmacoeconomía
1.- Estudios de Farmacoeconomía
En el estudio de modelización publicado por Coyle y col. se
compararon varias estrategias globales en el tratamiento de DM tipo 2. En
este análisis se evaluó el coste-eficacia del tratamiento de pioglitazona (dosis
30 mg/día) vs. metformina vs. glibenclamida, todos ellos como tratamiento de
primera línea en monoterapia. El resultado de esta comparación, asumiendo
una reducción de la incidencia acumulada de complicaciones a largo plazo
(hipoglucemias severas, ceguera, insuficiencia renal crónica, infarto agudo de
miocardio y amputación de extremidades inferiores) de entre un 23 y 36%, y
un incremento en la expectativa de vida entre 0,13 y 0,35 años fue que el
coste por año de vida ganado con pioglitazona 30 mg/día fue de 52000$
canadienses comparado con metformina, de 41000$ canadienses comparado
con glibenclamida y de 27000$ canadienses comparado con dieta y ejercicio
(Coyle y cols., 2002). Esta modelización se ha basado en estudios clínicos
previos en los que la variable principal fue reducción en HbA1c, triglicéridos,
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colesterol total y HDL-colesterol. No hay disponible información sobre
estudios clínicos que hayan evaluado supervivencia en pacientes tratados
con pioglitazona, así como tampoco se han realizado estudios
farmacoeconómicos prospectivos, no simulaciones, en los que se compare
pioglitazona con rosiglitazona.
En otro estudio de modelización publicado en forma de abstract de
Maniadakis y colaboradores (2001) se evaluó el coste-eficacia de
pioglitazona en terapia combinada frente a tratamiento habitual en pacientes
DM tipo 2 desde el punto de vista de la sanidad española, también se tuvo en
cuenta las complicaciones principales de la DM tipo 2. El tratamiento
combinado de pioglitazona 15 mg + sulfonilurea frente a metformina +
sulfonilurea y frente a rosiglitazona 4 mg + sulfonilurea se asoció con un
incremento del coste por año de vida ganado de 7556100 ptas y 578172 ptas
respectivamente (costes relativos al año 2000) (Maniadakis N. y cols., 2001)
2.- Precios comparativos
En la tabla 16 se indica el coste diario de un tratamiento con pioglitazona
comparado con el de algunos de los antidiabéticos orales disponibles en el
mercado español.
Tabla 16. Coste diario de un tratamiento analgésico calculado con las dosis iniciales
establecidas para algunos de los fármacos mas utilizados en nuestro país.
Fármaco Especialidad (Laboratorio)
Dosis diaria total Envase. Precio (Euros). Coste (Euros)
tratamiento/día
Pioglitazona Actos ® (LILLY) 15-30 mg Comp 15 mg (env. 28) – 42,27
Comp 30 mg (env. 28) – 64,64 1,51-2,31
Rosiglitazona Avandia ® (GLAXO WELLCOME) 4-8 mg Comp 4 mg (env. 28) – 42,27
Comp 8 mg (env. 28) – 64,64 1,51-2,31
Glibenclamida Daonil ® (AVENTIS PHARMA) 5-15 mg Comp 5 mg (env. 30) – 1,91 0,06-0,19
Glipizida Glibenese ® (PFIZER) 5-30 mg Comp 5 mg (env. 100) – 5,49 0,05-0,33
Glicazida Diamicron ® (SERVIER) 40-320 mg Comp 80 mg (env. 60) – 5,23 0,04-0,7
Metformina Dianben ® (ROCHE FARMA) 1.7-3 g Comp 850 mg (env. 50) – 2,78 0,11-0,19
Los precios considerados son los de especialidades de referencia de cada uno de los productos en el año 2002. De muchos de los productos existen especialidades genéricas que pueden tener precios inferiores a los aquí reseñados. Existen otras preparaciones de cada uno de los fármacos que pueden tener precios distintos. Precios (PVP IVA incluido) tomados de la Base de datos del medicamento del Consejo General de Colegios Farmacéuticos de España: http://www.portalfarma.com/home.nsf
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F) Conclusiones
En base a los datos disponibles hasta la fecha, PIO no implica cambios
sustanciales en la terapéutica estándar de la DM tipo 2. La adición de pioglitazona
(PIO) 15-30 mg/día a metformina o a una sulfonilurea, comparada con el tratamiento
en monoterapia de metformina o sulfonilurea, produce una mayor disminución de la
glucemia plasmática en ayunas (35-39 y 38-58 mg/dl para las dosis de PIO 15 y 30
mg/día respectivamente) y HbA1c (0,73-0,9 y 0,83-1,3% para las dosis de PIO 15 y
30 mg/día respectivamente) en pacientes con DM tipo 2. También, se ha observado
en los grupos tratados con pioglitazona, una mayor disminución comparado con el
grupo control, de las cifras de triglicéridos y un mayor incremento en las cifras de
HDL-colesterol, permaneciendo casi sin cambios o con ligeros incrementos, el
colesterol total y el LDL-colesterol. Sin embargo, no se ha evaluado su eficacia en la
reducción de la morbilidad o mortalidad asociada a la Diabetes Mellitus tipo 2 en
monoterapia o en combinación con otros antidiabético. Además, no se ha
comparado su eficacia hipoglucemiante frente a la combinación de otros
antidiabéticos orales (por ejemplo, frente a sulfonilurea + metformina).
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