07/11/2016
2
Pendahuluan Lipid yg tdpt dlm makanan sebagian besar berupa
lemak, shg metabolisme yg akan dibicarakan iniadalah metabolisme lemak
Lemak adalah bentuk simpanan energi utama dlmtubuh
Pencernaan lemak terjadi di dlm usus halus krn pd mulut & lambung tdk ada enzim lipase
Lemak ditransfer ke hati
Lemak beredar dalam darah dan ditransfer kejaringan ekstrahepatik
Lemak digunakan sebagai energi cadangan
Sumber lemak :
Makanan
Biosintesis de novo
Simpanan tubuh adiposit
Masalah utama sifatnya tidak larut dalam air.
Lemak diemulsi oleh garamgaram empeduempedu – disintesis oleh liver & disimpan dlm empedu mudah dicerna & diserap
Transportasi membentuk kompleks dg protein lipoproteinlipoprotein
07/11/2016
3
Digesti, mobilisasi & transport lemak Lemak (triasil gliserol = TAG) yg msk ke tubuh akan
dicerna di dalam usus halus
Garam2 empedu yg dikeluarkan oleh kantung empedu (gall baldder) terlebih dahulu akan mengemulsi lemak (yg relatif tdk larut dlm air) shg membentuk misel
Misel akan dipecah oleh enzim lipase pankreas mjd gliserol & asam lemak.
Garam empedu terdiri dr asam empedu yg berasal dari kolesterol
Garam empedu bersifat amfifatik mengemulsi lemak membentuk misel
Lemak dipecah oleh lipase pankreas hasil?
07/11/2016
4
Digesti, mobilisasi & transport lemak Gliserol & asam lemak akan masuk ke sel mukosa usus
halus
Pd sel mukosa usus halus tjd sintesis kembali asam lemak & gliserol mjd lemak
Lemak ini akan bergabung dg apoprotein, fosfolipid dan kolesterol membentuk kilomikron yg bersifat larut dlm darah
Kilomikron ,merp suatu lipoprotein yg akan masuk dlm pembuluh darah & ikut dlm aliran darah
07/11/2016
5
Digesti, mobilisasi & transport lemak Kilomikron yg ikut dlm aliran darah ini kemungkinan
dapat mengalami dua peristiwa:
1. masuk ke sel lemak (adiposit) utk kemudian
disimpan mjd lemak simpanan (sbg sumber
energi cadangan)
2. masuk ke sel otot (miosit) utk digunakan
segera sbg sumber energi
Digesti, mobilisasi & transport lemak Lemak yg akan msk ke sel adiposit terlebih dahulu
akan dipecah oleh enzim lipoprotein lipase & masuk ke sel lemak sbg asam lemak & gliserol
Di dlm sel adiposit, asam lemak & gliserol akan disintesis kembali mjd lemak, kemudian disimpan didalam droplet lemak (fat droplet)
07/11/2016
6
Digesti, mobilisasi & transport lemak Bila sel-sel otot (miosit) membutuhkan, lemak/TAG ini
akan dipecah kembali mjd asam lemak & gliserol oleh enzim lipase sel adiposit
Asam lemak akan dibawa ke sel otot oleh protein albumin serum
Pd sel otot asam lemak akan mengalami peristiwa β-oksidasi yang akan menghasilkan karbondioksida & energi yg akan digunakan oleh miosit
Digesti, mobilisasi & transport lemak Asam lemak yg masuk ke sel otot/miosit tdk dpt lgsg
mglm β-oksidasi krn tdk dpt menembus membran dlm mitokondria
β-oksidasi terjadi pd matriks mitokondria
Asam lemak yg msk ke sel miosit akan bereaksi dg KoA untk mbtk asam asil Koa
07/11/2016
7
Digesti, mobilisasi & transport lemak Pd ruang intermembran mitokondria Asil koA
bereaksi dg karnitin mbtk asil karnitin
Asil karnitin inilah yg dpt melewati membran dlm mitokondria
Di dlm matriks mitokondria asil karnitin akan kembali mjd asil ko A
Asil koA inilah yg akan masuk ke jalur β-oksidasi
07/11/2016
8
Saat makan
UsusTAGDari makanan
VaskularTAG
dalamKilomikr
onDan
VLDL
Hati
Glukosa danbahan lain
Asetil KoA
Asamlemak
TAG
VLDL
Kilomikron
ototAsam lemak akandioksidasi untuk energi
adiposaAsamlemak
TAG
otak
Saat Puasa
Vaskular
Hati
Asetil KoAAsamlemak
VLDL
Benda keton
ototAsam lemak akandioksidasi untuk energi
adiposaAsamlemak
TAG
Benda ketonAsetil KoA
Gliserol+
Gliserol
Asamlemak
GliserolGlukosa
Benda keton
07/11/2016
9
Triasilgliserol
bentuk simpanan energi metabolisme yang pekat
berada dalam bentuk tereduksi dan anhidrat
Perolehan energi : oksidasi sempurna asam lemak : 9 kcal g-1 (38 kJ g-1)
karbohidrat dan protein hanya : 4 kcal g-1 (17 kJ g-1)
Pada sel mamalia, tempat akumulasi triasilgliserol adalah sitoplasma dari sel-sel adiposa (sel lemak). Tetesan-tetesan atau butiran-butiran triasilgliserol bergabung membentuk gumpalan besar yang dapat menempati sebagian besar volume sel lemak
PROSES PEMAKAIAN ASAM LEMAK SBG BAHAN BAKAR3 tahap :
1. Mobilisasi triasilgliserol
2. Aktivasi dan transportasi asam lemak
3. Pemecahan asam lemak menjadi asetil koA (β-oksidasi)
07/11/2016
10
Mobilisasiasam lemak
• Hidrolisis triasilgliserol menjadi asam lemak dan gliserol di dalam sel lemak
• pelepasan asam lemak dari sel lemak, ditransport ke jaringan-jaringan yang memerlukan energi
Hidrolisis triasilgliserol
07/11/2016
11
Aktivasi enzim lipase Enzim lipase dalam jaringan adiposa (jaringan lemak)
diaktivasi oleh hormon-hormon : epinefrin, norepienfrin, glukagon, dan adrenokortikotropik.
Hormon-hormon tsb merangsang reseptor 7TM yang mengaktivasi adenilat siklase sehingga cAMP meningkat, yang akan mengaktifkan protein kinase A, selanjutnya mengaktifkan lipase dengan cara fosforilasi
07/11/2016
12
• Gliserol yang terbentuk pada lipolisis diabsorpsi oleh liver•difosforilasi dan dioksidasi menjadi dihidroksiaseton fosfat•diisomerisasi menjadi gliseraldehid-3-fosfat
• Jadi gliserol dapat diubah menjadi piruvat atau glukosa di hati.
Metabolisme gliserol
Metabolisme asam lemak
β-oksidasi asam lemak Tahapan :
1. Aktivasi asam lemak
2. Transport asil lemak koA (Fatty Acyl CoA)
3. Reaksi-reaksi :
Oksidasi
Hidrasi
Oksidasi
Pemutusan ikatan C-C (reaksi thiolisis)
07/11/2016
13
Aktivasi Asam Lemak
Asam lemak dioksidasi di mitokondria
Asam lemak mengalami aktivasi sebelum memasukimitokondria
ATP memacu pembentukan ikatan tioester antara guguskarboksil asam lemak dan gugus sulfhidril pada KoA
Reaksi aktivasi berlangsung di membran luarmitokondria dikatalis oleh enzim asil KoA sintetase
Reaksi: FA + CoA + ATP asil lemak koA + AMP + 2Pi
+ 34 kJ/mol
07/11/2016
14
Trasportasi asil-koA
• Gugus asil pada asil-koA ditransfer ke gugus OH karnitin membentuk asil karnitin yg dikataliskarnitin asiltransferase I pd membran luarmitokondria
• Asil karnitin melintasi membran dalam mitokondriayg dikatalis enzim translokase
• Gugus asil ditransfer kembali ke koA yg beradadalam matriks mit. yg dikatalis karnitinasiltransferase II
• enzim translokase memindah kembali karnitin kesitosol
Rate-limiting step of FA oxidation
Trasportasi ester Asil-koA
07/11/2016
15
Reaksi β oksidasiTerdiri dari 4 proses utama:
Dehidrogenasi
Hidratasi
Dehidrogenasi
Thiolisis
Berapakah jumlah reaksi yang dibutuhkan untuk mengoksidasi asampalmitat menjadi asetil Co A?
Step 1 : dehidrogenasi / oksidasi
• Berperan pada pembentukan rantai gandaantara atom C2 – C3.
• Mempunyai akseptor hidrogen FAD+.
• Antara asam lemak yg berbeda panjangnya beda enzimnya,
07/11/2016
16
Step2 : Hidrasi• Mengkatalisis hidrasi trans
enoyl CoA
• Penambahan gugus hidroksi pada C no. 3
• Ensim bersifat stereospesifik
• Menghasilkan 3-L-hidroksiasil Co. A
Step 3 : dehidrogenasi/ oksidasi• Mengkatalisis oksidasi -OHpada C no. 3 / C β menjadi keton
• Akseptor elektronnya : NAD+
07/11/2016
17
Step 4 : thiolisis
• β-Ketothiolase mengkatalisispemecahan ikatan thioester.
• Asetil-koA dilepas dan tersisaasil lemak ko A yang terhubung dgnthio sistein mll ikatan tioester.
• Tiol HSCoA menggantikan cisteinthiol, menghasilkan asil lemak-koA(dengan pemendekan 2 C)
β-oksidasi asam palmitat
07/11/2016
19
Perolehan ATP pada oksidasi asam lemak Energi yang diperoleh pada oksidasi asam lemak dapat
dihitung berdasarkan stoikhiometri setiap siklus sebagai berikut:
asilKoA dipendekkan sebanyak 2 karbon dengan pelepasan FADH2, NADH dan asetil KoA
Reaksi :
Cn-asil KoA + FAD + NAD+ + H2O + KoA
Cn-2-asil KoA + FADH2 + NADH + asetil KoA + H+
07/11/2016
20
Perolehan ATP pada Oksidasi Asam Palmitat : Pemecahan palmitoil KoA (C18-asil KoA) : perlu 7 daur reaksi
Pada daur ke -7, C4-ketoasil KoA mengalami tiolisis menjadi dua molekul asetil KoA
Palmitoil KoA + 7 FAD + 7 NAD+ + 7 KoA + 7 H2O →8 asetil KoA + 7 FADH2 +7 NADH + 7 H+
Pembentukan ATP : Oksidasi NADH → 2,5 ATP FADH2→ 1,5 ATP asetil KoA → 10 ATP
Jumlah ATP yang terbentuk pada oksidasi palmitoil KoA : 108 10,5 dari 7 FADH2
17,5 dari 7 NADH 80 dari 8 mol asetil KoA
Dua ikatan fosfat energi tinggi dipakai untuk mengaktifkan palmitat (ATP → AMP + 2 Pi)
Jadi oksidasi sempurna satu mol palmitat menghasilkan 106 ATP
Degradasi asam lemak tak jenuh
Membutuhkan 2 enzim tambahan yi
Enoyl CoA isomerase
2,4 dienoyl CoA reduktase
07/11/2016
21
Degradasi asam lemak dengan jumlahatom C ganjil
Degradasi FA dgn jumlah C ganjil pd akhirbeta oksidasi asetoasetilasetoasetil KoKo AA dipecahakan menghasilkan propionilpropionil KKoo AA dan AsetilKo A
Propionil Ko A diubah menjadimetilmalonil Ko A suksinil KoA TCA
07/11/2016
22
Penggunaan Asetil KoA Asetil KoA yang terbentuk pada oksidasi asam lemak
dapat masuk ke dalam siklus asam sitrat hanya apabila degradasi lemak dan degradasi karbohidrat berjalan seimbang.
Proses masuknya asetil KoA ke dalam siklus asam sitrat tergantung pada keberadaan oksaloasetat dari sitrat. Konsentrasi oksaloasetat rendah apabila karbohidrat tidak tersedia atau digunakan secara berlebihan.
Secara normal aksaloasetat dihasilkan dari piruvat (produk glikolisis) oleh enzim piruvat karboksilase.
07/11/2016
23
Pembentukan badan keton Selama puasa atau pada diabetes
oksaloasetat dikonsumsi untuk menghasilkan glukosa melalui jalur glukoneogenesis, sehingga tidak ada yang dapat digunakan untuk kondensasi dengan asetil KoA.
asetil KoA diubah menjadi asetoasetat dan D-3-hidroksibutirat. Senyawa-senyawa asetoasetat, D-3-hidroksibutirat dan aseton dinamakan badan-badan keton.
Penderita diabetes yang tidak diobati, maka badan-badan keton ditemukan dalam darahnya dengan kadar yang tinggi.
Badan-badan keton Tempat pembentukan asetoasetat dan D-3-
hidroksibutirat : liver
Senyawa ini berdifusi dari mitokondria liver menuju darah kemudian ditransport ke jaringan-jaringan perifer.
Otot jantung dan korteks ginjal menggunakan asetoasetat sebagai pengganti glukosa
Otak juga dapat beradaptasi ketika dalam kondisi berpuasa atau diabetes sehingga dapat menggunakan asetoasetat
Selama puasa jangka lama, 75 % bahan bakar yang diperlukan otak dipenuhi oleh badan-badan keton.
07/11/2016
27
Reaksi degradasi badan keton 3-hidroksibutirat dioksidasi menghasilkan
asetoasetat dan NADH (selanjutnya diproses di rantai fosforilasi oksidatif menghasilkan energi)
Asetoasetat diaktivasi melalui transfer KoA dari suksinil KoA membentuk asetoasetil KoA oleh enzim KoA transferase. Kemudian asetoasetil KoA didegradasi oleh tiolase menghasilkan asetil KoA (siap diproses di siklus asam sitrat untuk menghasilkan energi)
07/11/2016
28
Sintesis Asam Lemak
Tidak sepenuhnya merupakan kebalikan daridegradasi asam lemak
Enzim yang berbeda bekerja dlm reaksi yang berlawanan : degradasi vs biosintesis
07/11/2016
29
Perbedaan jalur sintesis dan degradasi asam lemak
Perbedaan Sintesis asam lemak Degradasi asam lemak
Lokasi Terjadi di sitosol Terjadi di matriks mitokondria
Bentuk senyawa antara Terikat secara kovalen pada karier gugus asil yang dinamakan ACP (acyl carier protein)
Terikat secara kovalen pada Koenzim A (KoA)
Enzim-enzim yang terlibat Berasosiasi dalam sebuah rantai polipeptida yang dinamakan fatty acid synthase
Tidak berasosiasi
Kebutuhan oksidator / reduktor
Memerlukan senyawa reduktor NADPH
Memerlukan senyawa oksidator NAD+ dan FAD
07/11/2016
30
Sintesis Asam Lemak Sintesis Asam lemak
pada eukariotik dan prokariotik : sama
Biosintesis terdiri dari 3 3 langkahlangkah :
Biosintesis asam lemak dari asetil CoA (di sitosol)
Pemanjangan rantai asam lemak (di mitokondria & ER)
Desaturasi (di ER)
Biosintesis as lemak
membutuhkan malonilmalonil Co ACo A sebagai substrat
Diperlukan ATP
Reaksi biosintesis asam palmitat:
Dari 8 acetyl-CoA diperlukan 7 ATP +14 NADPH
Enzim untuk sintesis asam lemak : komplek fatty acid fatty acid synthasesynthase
07/11/2016
31
Tahapan Sintesis Asam Lemak1. Reaksi awal
- Karboksilasi gugus asetil menjadi malonil-KoA
- Reaksi dikatalis oleh asetil KoA karboksilase
Biotin-enzim + ATP + HCO3- CO2-biotin-
enzim + ADP + Pi
CO2-biotin-enzim + asetil KoA malonil KoA + biotin-enzim
2. Pemanjangan rantai putaran 1: pembentukan asetil ACP dan malonil ACP
reaksi dikatalis oleh asetil transasilase dan malonil transasilase
Asetil KoA + ACP asetil ACP + KoA
Malonil KoA + ACP malonil ACP + KoA
Reaksi kondensasi
Asetil ACP + malonil ACP asetoasetil ACP + ACP + CO2
07/11/2016
32
Reaksi Kondensasi
Reduksi gugus keto pada C-3 menjadi gugus metilen (1) asetoasetil ACP direduksi menjadi 3-hidroksi
butiril ACP. Reaksi ini memerlukan NADPH sebagai pereduksi.
(2) Dehidrasi 3-hidroksi butiril ACP menjadi krrotonil ACP (merupakan trans-2 enoyl ACP).
(3) Reduksi krotonil ACP menjadi butiril ACP dengan menggunakan senyawa peredusi NADPH, yang dikatalis oleh enzim enoyl ACP reduktase.
07/11/2016
34
Reaksi reduksi II
3. Pemanjangan rantai 2
Reaksi pemanjangan rantai putaran 2 : kondensasi buritil ACP dengan malonil ACP membentuk C6--ketoasil ACP
Reaksi ini sama dengan reaksi pemanjangan rantai putaran 1. Selanjutnya pemanjangan rantai diteruskan sampai terbentuk C16 asil ACP
07/11/2016
35
Stoikiometri Sintesis Asam palmitat Asetil KoA + 7 Malonil KoA + 14 NADPH + 20 H+
→ palmitat + 7 CO2 + 14 NADP+ + 8 KoA + 6 H2O
Reaksi tersebut memerlukan malonil KoA yang disintesis dari :
7 Asetil KoA + 7 CO2 + 7 ATP → 7 malonil KoA + 7 ADP + 7 Pi + 14 H+
Jadi stoikhiometri keseluruhan sintesis palmitat adalah:
8 Asetil KoA + 7 ATP + 14 NADPH + 6 H+
→ palmitat + 14 NADP+ + 8 KoA + 6 H2O + 7 ADP + 7 Pi
Amen Dak lemak ..dak makan