Transcript
Page 1: Metabolismus steroidů

Metabolismus steroidů

Petr Tůma, 3LF

Page 2: Metabolismus steroidů

Steroidy• lipidy

– hydrofóbní charakter– syntetizovány z acetyl-CoA

• izoprenoidy– během syntézy izopren

Co patří mezi steroidy?• cholesterol a jeho estery• pohlavní hormony• hormony kůry nadledvinek• žlučové kyseliny• vitamíny D

1

2

3

45

6

7

8

910

11

12

13

1415

16

17

A B

C D

Steran• cyklopentanoperhydrofenantren• je syntetizován• není štěpen

Page 3: Metabolismus steroidů

Cholesterol • je mateřskou molekulou všech steroidů v lidském

organismu• je výchozí molekulou pro syntézu žlučových kyselin a

steroidních hormonů (pohlavní hormony, gluko- a mineralokortikoidy)

• je složkou plasmatických membrán

12

34

56

7

89

10

1112

13

14 1516

17

HO

18

19

20

21 22

23

2425

26

27

Page 4: Metabolismus steroidů

Syntéza cholesterolu• orgánová lokalizace

– játra, střevo, kůže, kůra nadledvin

• subcelulární lokalizace– hladké endoplazmatické retikulum (ER)

• množství– asi 1 g denně = endogenní cholesterol– asi 0,3 g cholesterolu je denně přijato potravou (živočišný

původ)

• regulační enzym: HMG-CoA-reduktáza• hladina cholesterolu v buňce je regulována proteiny

ER: SREBP (sterol regulatory element binding protein) a SCAP (SREBP cleavage activating protein)

Page 5: Metabolismus steroidů

Stupně syntézy cholesterolu

1. syntéza mevalonátu z acetyl-CoA

2. syntéza izopentenyldifosfátu („aktivní izopren“) z mevalonátu

3. syntéza skvalenu ze 6 jednotek izopentenyldifosfátu

4. cyklizace skvalenu za vzniku cholesterolu

Page 6: Metabolismus steroidů

Od acetylCoA, přes mevalonát k aktivnímu izoprenu

Page 7: Metabolismus steroidů

Skvalen, lanosterol a cholesterol

C10

C15

C30

C30

C30

C27

Page 8: Metabolismus steroidů

Regulace syntézy cholesteroluRegulační enzym HMG-CoA-reduktáza• cholesterol zpětnovazební inhibitor - působí jako represor

proteosyntézy enzymu• platí pro endogenní i exogenní cholesterol

Hormonální regulace HMG-CoA-reduktázy

• glukagon → ↑ cAMP → fosforylace enzymu → inhibice• inzulín → ↓ cAMP → defosforylace enzymu → aktivace

kompetitivní inhibitory – léky např. lovastatin (struktura podobná mevalonátu)

Plasmatické hladiny cholesterolu• 4 – 7 mM (nad 5 mM rizikové) z toho 2/3 esterifikováno• veškerý podíl vázán v lipoproteinech (LDL a HDL)

aktivní defosforylovaná

forma

málo aktivní defosforylovaná

forma

Page 9: Metabolismus steroidů

Co se stane s vytvořeným cholesterolem?1. Esterifikace cholesterolu:

– enzym - lecithincholesterolacyltransferáza (LCAT) – přenos acylu mastné kyseliny na –OH skup. cholesterolu v

poloze 3 → lipoproteiny– osud 80-90% exogenně přijatého cholesterolu

2. Cholesterol syntetizovaný v játrech: – podléhá modifikacím při zachování steroidního jádra– rychle se přeměňuje - poločas rozpadu - dny– asi 75% je přeměněno na žlučové kyseliny– malé množství nemodifikovaného cholesterolu transportováno

žlučí do střev – působením mikroorganismů → cholestanol

3. Cholesterol syntetizovaný v kůži– přeměna na 7-dehydrocholesterol → hormon D (kalcitriol)

4. Transport cholesterolu do kůry nadledvinek a pohlavních žláz– syntéza steroidních hormonů

Page 10: Metabolismus steroidů

Metabolismus cholesterolu

cholesterolestery

cholesterolu

zabudování do membrán

žlučové kyseliny cholestanol

progesteron kortikoidy

steroidní pohlavníhormony

7-dehydrocholesterol kalcitriol(vitamin D)

žluč75 %

stolice

kůže

Page 11: Metabolismus steroidů

Žlučové kyseliny = cesta, jak vyloučit přebytečný cholesterol

cholesterol - hydrofóbní

kyselina cholová - hydrofilní

Konjugáty

Page 12: Metabolismus steroidů

Systém žlučových kyselin

• primární žlučové kyseliny:cholová a chenodeoxylová

• syntéza z cholesterolu v játrech a vylučovány do žluče

• sekundární žlučové kyseliny:deoxycholová a lithocholová

• funkce: emulgace lipidů ve střevě → trávení a absorpce

Page 13: Metabolismus steroidů

Enterohepatální oběh žlučových kyselin

Page 14: Metabolismus steroidů

Cholesterol jako zdroj steroidních hormonů

• cholesterol je metabolický prekursor všech steroidních hormonů

• při syntéze hormonů se mění počet C atomů z 27 (cholesterol, kalcitriol) na 21 (progestageny, kortikoidy), na 19 (androgeny) a na 18 (estrogeny)

• reakce: hydroxylace (monooxigenasy P450 + O2), dehydrogenace (NADP+), izomerace, odštěpení atomů C, tvorba benzenového jádra (aromatasa)

• konverze na steroidní hormony se odehrává v kůře nadledvin a pohlavních žlázách

Rozdělení steroidních hormonů• progestageny• glukokortikoidy a mineralokortikoidy• androgeny (mužské pohlavní hormony)• gestageny (ženské pohlavní hormony)• hormon D - kalcitriol

Page 15: Metabolismus steroidů

Syntéza progesteronu

• úvodní krok syntézy všech steroidních hormonů• probíhá v kůře nadledvin, vaječnících a varlatech• progesteron (hormon žlutého tělíska) je

syntetizován i u mužů

cholesterol pregnelonon

progesteron

štěpení postranního

řetězce v mitochondrii

cytoplasma

Page 16: Metabolismus steroidů

Syntéza kortikoidů• postupnou hydroxylací progesteronu

– glukokortikoidy v polohách: 17, 21 a 11– mineralokortikoidy v polohách: 21 a 11

• probíhá v kůře nadledvinek– glukokortikoidy – zóna fasciculata– mineralokortikoidy – zóna glomerulosa

progesteron

glukokortikoidykortisol

mineralokortikoidyaldosteron

Page 17: Metabolismus steroidů

Fyziologické funkce kortikoidů a kalcitriolu• kortisol

– nejúčinnější a nejvíce syntetizovaný glukokortikoid– regulace metabolismu proteinů a sacharidů – stimulátor

glukoneogenese– inhibuje imunitní reakce– analogy: syntetické kortikoidy (progestiny)– potlačení zánětu

• aldosteron– nejúčinnější mineralokortikoid– stimuluje reabsorpce Na+ v ledvinách přes Na+/K+ ATPasa– zvyšuje vylučování K+ a H+, nepřímo zvyšuje krevní tlak

• kalcitriol = hormon D– prekursorem vitamín D a D2

– endogenně syntetizován z 7-dehydrocholesterolu vlivem působení UV záření v kůži

– syntéza dokončena v játrech a syntetizován v ledvinách– absorpce Ca2+ a fosfátů ze střeva a jejich ukládání v kostech

Page 18: Metabolismus steroidů

Syntéza kalcitriolu

cholesterol7-dehydrocholesterol

kalcitriol =hormon D

kůže

UV zářeníkůže

hydroxylace v játrech

kalciol kalcidiol

hydroxylace v ledvinách

vitamín D vitamín D2

Page 19: Metabolismus steroidů

Androgeny - mužské pohlavní hormony• vznikají z progestagenů odstraněním 2 atomů C na C17 v

testes a ovariích• nejúčinnější testosteron – Leydigovy buňky testes• méně účinné – dehydroepiandrosteron, androstendion

pregnelononDHEA

dehydroepiandrosteron

androstendion

testosterondihydrotestosteron

Page 20: Metabolismus steroidů

Estrogeny - ženské pohlavní hormony• vznikají z androgenů ve folikulech vaječníků (v jiných

buňkách než progesteron)

• přeměna – aromatizace kruhu A + ztráta C19– nejúčinnější estradiol– méně účinný estron a estriol

androstendion

estron

estriolestradiol

aromatasa

aromatasa

testosteron

Page 21: Metabolismus steroidů

Fyziologická funkce pohlavních hormonů

• progesteron– syntéza kůra nadledvinek, žluté tělísko, placenta – změny děložní sliznice, implantace vajíčka, vývoj

mléčných žláz, udržuje těhotenství• estradiol

– nejaktivnější estrogen– syntéza: vaječník, placenta– kontrola menstruačního cyklu – proliferace endometria,

vznik sekundárních pohlavních znaků• testosteron

– nejaktivnější androgen– syntéza: Leydigovy buňky v testes– diferenciace embrya v samčí pohlaví, řídí

spermatogenesy a vznik ejakulátu, vývoj sekundárních pohlavních znaků

Page 22: Metabolismus steroidů
Page 23: Metabolismus steroidů

Degradace steroidních hormonů

• velmi krátký poločas rozpadu• steranový skelet je velmi stabilní

a nelze jej rozštěpit• inaktivace steroidů většinou

zahrnuje redukci (hydrogenace dvojné vazby) v kruhu A

• inaktivační reakce převládají v játrech

• konjugace s kyselinou glukuronovou nebo sírovou

• vzniklé konjugáty se vylučují z těla močí

Page 24: Metabolismus steroidů

Mechanismus působení steroidních hormonů

• přenášeny krví jako lipoproteiny

• procházejí cytoplasmatickou membránou

• receptory v cytoplasmě nebo v jádře

– malý počet: 1000 – 10.000

– vysoká afinita: 10-8 – 10-10 mol/L

– vysoká specifita

• receptory tvoří dimery

• transkripční faktory


Top Related