1
Nazofarinks kanseri: Standartlar, yenilikler
‘‘Sistemik tedavi’’ Dr. İrfan ÇİÇİN
UKK 21.04.2013
Trakya Ün. Tıp Fak. Tıbbi Onkoloji DB
Nasofarenks kanserleri
Histolojik sınıflama;
• Tip I keratinize squamoz tip
• Tip II non keratinize squamoz tip
• Tip III indiffreransiye
ABD Çin
Tip I 25% 2%
Tip II 12% 3%
Tip III 63% 95%
Nonkeratinize karsinom
Diffreansiye tip
İndiffransiye tip
EBV ile güçlü ilişki
İndifferansiye grup daha kemoradyosensitif
Lokal kontrol daha fazla uzak metastaz daha sık
Figure 2. Treatment results by Ho’s overall stage [13].
Chan A T C et al. Ann Oncol 2002;13:1007-1015
NF kanserleri farklı etyolojik nedenleriyle, anatomik
lokalizasyonunun özellikleri ve tedavi seçenekleri ile
diğer baş-boyun tümörlerinden ayrışmaktadır
Radyoterapi NF kanserlerin tedavisinde temeldir
Intergroup 0099 çalışması
Rt ile eş zamanlı 3x Sisplatin 100mg/m2, q21
Adjuvan 3x Sisplatin 80mg/m2 + 5-FU 1000mg/m2, 1-4 gün, q28
radyoterapi
Evre III-IV NF
kanserli hastalar
NET’ler (N=147/193)
Tip 1 %24
Tip 2 %35
Tip 3 %41
1:1
Primer sonlanım • PFS ve OS
Hasta alımı 1989–1995
RANDOMI ZE
3 yıllık PFS: 69% vs 24%; OS: 78% vs 47%
Intergroup 0099 çalışması
Sonuçlara katkısı olan;
• Eş zamanlı kemoterapi mi?
• Düşük oranda adjuvan kemoterapinin katkısı var mı?
Eleştiriler:
Rt kolunda kötü sonuçlar
Az sayıda hastanın adjuvan kt alması
Karışık hasta grubu (25% WHO type 1)
Erken kapanması
NF kanserlerinde kemoterapinin zamanlaması bitmeyen tartışma
Eş zamanlı KRT vs RT randomize faz III çalışmalar
Çalışma-yazar Hasta sayısı
Evre(AJCC) RT KRT Adjuvan KT
Al-Sarraf et al (USA) 147 III–IV(1992)
70 CDDP 100 mg/m2 3 cycles
CDDP 80 mg/m2 +5-FU 1000 mg/m2 3 cycles
Chan et al (Hong Kong)
350 Ho’s N2/3 or node ≥4 cm
66
10–20 Gy boost
CDDP 40 mg/m2 weekly NA
Lin et al(Taiwan) 284 III–IV(1992) 70–74 CDDP 20 mg/m2/d
4d +5-FU 400 mg/m2/d
4d2 cycles NA
Kwong et al (Hong Kong)
219 T3 or N2/3 or node ≥4 cm
66–68
10 Gy boost
UFT 600 mg daily CDDP/5FU + VBM3 cycles
Zhang et al(Guangzhou)
115 III–IV(1997)
70–74
OXAL70 mg/m2/wk
NA
Wee et al(Singapore)
221 III–IV(1997) 70
CDDP25 mg/m2/d
4d3 cycles
CDDP20 mg/m2/d
4d + 5FU1000 mg/m2/d
4d
Lee et al(Hong Kong)
348 III–IV(1997)Any T, N2-3
66
10 Gy boost CDDP100 mg/m2 3 cycles CDDP 80 mg/m2 +5-FU 1000 mg/m2 3 cycles
Lee et al(Hong Kong)
189 III–IV(1997)T3-4, N0-1
≥ 66 Gy in 5 or 6 fractions/week
CDDP 100 mg/m2 3 cycles CDDP 80 mg/m2 +5-FU 1000 mg/m2 3 cycles
Chen et al (Guangzhou)
316 III–IV(1997) 70 CDDP 40 mg/m2 weekly CDDP 80 mg/m2 +5-FU 800 mg/m2 3 cycles
Eşzamanlı KRT vs RT randomize faz III çalışma sonuçları
Çalışma Median takip (ay)
Takip (yıl) Tedavi kolu OS % PFS % DMFS
Al-Sarraf et al (USA) 60 5 RT Chemo-RT
37 67 p=0.001
29 28 P<0.001
Chan et al (Hong Kong) 66 5 RT Chemo-RT
80 90 p=0.049
52 60 p=0.16
Lin et al (Taiwan
65 5 RT Chemo-RT
54 72 p=0.002
53 72 p=0.001
70 79 P = 0.058
Kwong et al(Hong Kong) 37
3 RT Chemo-RT
77 87 P = 0.06
58 69 P = 0.14
71 85 P = 0.026
Zhang et al (Guangzhou)
24 2 RT Chemo-RT
77 100 P = 0.01
83 96 P = 0.02
80 92 P = 0.02
Wee et al (Singapore)
38 2 RT Chemo-RT
49 67 P = 0.008
46 59 P = 0.032
Lee et al (Hong Kong)
25 3 RT Chemo-RT
78 78 P = 0.97
62 72 P = 0.027
73 76 P = 0.47
Chen et al (Guangzhou)
29 2 RT Chemo-RT
80 90 P = 0.003
73 85 P = 0.001
79 87 P = 0.024
Lee et al(Hong Kong)
35 3 RT Chemo-RT A-RT Chemo-A-RT
83 87 73 88 P = 0.65
68 73 63 88 P = 0.061
81 89 77 97 P = 0.029
İnduksiyon KT ve RT vs RT randomize faz III çalışmalar
Çalışmalar Median takip(ay
Takip süresi
Tedavi kolu N Tedavi rejimi
OS%
PFS%
Chan et al(HongKong)
28,5 2 RT Induction-RT-adjuvant chemo
40 72
66 Gy ± 7.5 Gy boost
CDDP 100mg/2+
5FU 1000mg/m2
2 cycles induction
4 cycles adjuvant
80 80 NS
72 68 NS
International Nasopharynx Cancer Study Group VUMCA I
49 5 RT Indüksiyon_RT
168 171
70 Gy BEC 3 cycles
46 30 NS
40 30 p<0.01
Chua et al (AOCOA)
30 3 RT Indüksiyon_RT
152 134
66-74 GY CDDP 60mg/m2 + Epi 110 mg/m2 2–3 cycles
71 78 NS
42 48 NS
Hareyama et al (Japan)
49 5 RT Indüksiyon_RT
40 40
60-68 GY CDDP 80 mg/m2 +5-FU 800 mg/m2 2 cycles
60 NS
55 NS
Ma et al (Guangzhou)
62 5 RT Indüksiyon_RT
225
224
68–72 Gy ± 10–14 Gy boost w/EBRT or 20–24 Gy boost w/HDR
CDDP, 5-FU, Bleo2–3 cycles
63 NS
59 p=0.05
8 çalışma, 1753 hasta,
OS: HR 0.82 (6% mutlak fark/5yıl)
EFS: HR 0.76 (10% fayda/5yıl)
Kemoterapi hem lokal (HR 0.76) hem
de uzak kontrole (HR 0.72) katkı
Nonmetastatik hastalıkta sisitemik tedavi metaanaliz
Baujat et al, Int. J. Radiation Oncology Biol.
Phys., 64;1:47–56, 2006
Genel sağkalım
Adjuvan kemoterapi etkisiz mi?
Concurrent chemoradiotherapy plus adjuvant chemotherapy versus concurrent chemoradiotherapy
alone in patients with locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma:a phase 3 multicentre
randomised controlled trial
Sisplatin
40mg/m2/h
+ RT
Sisplatin
40mg/m2/h
+ RT
Evre II-IV (T3-4N0 hariç)
Nonkeratinize grup
Adjuvan 3x
Sisplatin+ 5-FU
251 hasta
257 hasta
205/251 (%82) hasta adjuvan tedavi almış
158/251 (%63) hasta 3 kürü tamamlamış
Adjuvan tedavi süresince 87/205 (%42) grade
3-4 toksisite
yanıt oranları benzer
1 ve 2 yıllık sağ kalım sonuçları benzer
Chen L et al, Lancet Oncol. 2012 Feb;13(2):163-71
Neoadjuvan tedavinin yeri?
Lokoregional kontrol Uzak metastaz kontrolu
Evre III-IV
Grade I 4 hasta
Grade II 5 hasta
Grade III 26 hasta
4 yıllık PFS %81 4 yıllık OS %90
3 yıllık PFS %75.6
3 yıllık OS %86.1
72 hasta
Sisplatin 75 mg/m2
3x Epirubisin 75 mg/m2
Paklitaksel 175 mg/m2
Radyoterapi
70 Gy IMRT
Haftalık Sispaltin 40 mg/m2
Günler 1, 22, 43
Induction chemotherapy followed by concomitant radiotherapy and weekly
cisplatin versus the same concomitant chemoradiotherapy in patients with
nasopharyngeal carcinoma: a randomized phase II study conducted by the
Hellenic Cooperative Oncology Group (HeCOG) with biomarker evaluation Hui et al. Annals of Oncology 23: 427–435, 2012
Lokal ileri
%93
nonkeratinize
69 hasta
Radyoterapi
70 Gy
Haftalık Sispaltin 40 mg/m2
3 yıllık PFS %64 her iki kolda
3 yıllık DFS %85
OS %95
Optimal eşzamanlı kemoterapi rejimi
Sisplatin 100mg/m2
Sisplatin 30-40mg/m2
Karboplatin
Oksaliplatin
İki rejim arasında karşılaştırmalı çalışma yok
Her iki rejimde etkili
Optimal eşzamalı tedavi rejimi; sisplatin vs karboplatin
Chemoradiation comparing cisplatin versus carboplatin
in locally advanced nasopharyngeal cancer: Randomised,
non-inferiority, open trial? Chitapanarux I et al; EJC 43:( 2007);1399–406
Karbo AUC
100 mg/m2/h
+RT
Sisplatin
100mg/m2
+ RT
Evre II-IV
Nonkeratinize grup
220 hasta
Adjuvan 3x
Karbo AUC5 + 5-FU
Adjuvan 3x
Sisplatin+ 5-FU
%73
%59 %42
%70
sis karbo
Optimal eşzamalı tedavi rejimi; Oksaliplatin
Phase III Study Comparing Standard
Radiotherapy With or Without Weekly
Oxaliplatin in Treatment of Locoregionally
Advanced Nasopharyngeal Carcinoma:
Preliminary Results Zhang L et al; J Clin Oncol 23:8461-8468.
Oksaliplatin 70 mg/m2/h
+RT
RT
Evre III-IV
Nonkeratinize grup
115 hasta
%100, 5-7 kür
2 yıllık;
OS: %100 vs %77 p=0.01
2 yıllık; RFS: %96 vs %83 p=0.02
Non-metastatik hastalıkta hedefe yönelik tedaviler
Setüksimab
Bevasizumab
Kaşılaştırmalı randomize çalışma yok
2 tane faz II çalışma mevcut
Nonmetasatik hastalıkta hedefe yönelik tedaviler 1.Bevasizumab
Hastaların 2/3’ünde VGEF yüksek (EBV ilişkili tiplerde)
• Daha yüksek oranda LN tutulumu
• Daha yüksek yineleme
• Daha düşük genel sağkalım
Nancy Y Lee, Lancet Oncol 2012; 13: 172–80
Bevasizumab
15 mg/kg
Sisplatin 80 mg/m2
5-FU1000 mg/m2 1-4/gün
Bevasizumab 15 mg/kg
Radyoterapi
74 Gy IMRT
Günler 1, 22, 43 Günler 64, 85, 106
3 x adjuvan kemoterapi
Addition of bevacizumab to standard chemoradiation for
locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma: a
phase 2 multi-institutional trial: RTOG 0615
Sispaltin
100 mg/m2
46 hasta
Evre IIB-IVB
Primer sonlanım toksisite
Bevasizumabın kemoradyoterapiye eklenmesinin etkinliği
9 (%20) hastada grade 1-2 hemoraji
9 (%20) hastada grade 4 hematolojik toksisite
1 hastada febril nötropeni
1 hastada grade 4 tromboz
Sisplatin %100
Bevasizumab%97
Adjuvan %70-75
LRFF %83.7
OS %90.9 PFS %74.7
DMFF%90.8
EGFR NF kanserlerin %80-85 ekprese edilir
RT ile tedavi edilen hastalarla kötü sağkalımla ilişkili
İnvitro sisplatinin etkinliği artırmakta
Metastatik hastalıkta karboplatinle etkilik mevcut
Nonmetasatik hastalıkta hedefe yönelik tedaviler 2.Setüksimab
B. B. Y. Ma, Annals of Oncology 23: 1287–1292, 2012
setüksimab
400mg/m2
Radyoterapi
70 Gy IMRT
Haftalık periyotlarla 7 hafta
A phase II study of concurrent cetuximab–cisplatin
and intensity-modulated radiotherapy in
locoregionallyadvanced nasopharyngeal carcinoma
Sispaltin
30mg/m2
30 hasta
Evre III-IVB
Primer sonlanım toksisite
Sekonder sonlanım cetuximabım kemoradyoterapiye eklenmesinin etkinliği
setüksimab
250mg/m2
≥5 hafta
sisplatin %86
setüksimab %93
PFS %86.5
DMFS %92.8
LRFS %93
OS %90
Non-metastatik hastalıkta özet
Bevasizumab ve setüksimab tolere edilebilir gözükmektedir, etkinlik için
ek çalışmalara ihtiyaç var
Sisplatin haftalık yada 3 haftalık en sık kullanılan rejim olmasına rağmen
karboplatin ve oksaliplatin de etkili seçeneklerdir
Hem adjuvan hem de neoadjuvan tedavileri özellikle kemoradyoterapi ile
karşılaştıran çalışmalar standart tedavi seçimine ışık tutacaktır
Sisplatin
30mg/m2/h
+ RT
RT
Evre II (T1-2N1M0,
T2N0M0)
Nonkeratinize grup
Chen L et al, JNCI,2011;103:17–1770
Metastatik hastalık
Metastatik nasofarenks kanserlerinde sitotoksik tedavi
En iyi destek tedavi ile karşılaştırmalı randomize çalışma yok
Diğer bir ilaçla karşılaştırmalı randomize çalışma yok
Platinler
5-FU/kapesitabin
Antrasiklinler
İfosfamid
Bleomisin
Metotreksat
Taksanlar
İrinotekan
Vinorelbin
Gemsitabin
Dahil etme kriterleri
• Nonkeratinize histoloji
• Metastatik hastalık
• En az ölçülebilir bir lezyon
• ECOG PS <2
• Tam klinik veri
Dışlama kriterleri
• Beyin metastazı
• 6 aydan önce kemoterapi almış olması
• Yalnız kemik metastazı
• Metastazlara yönelik radyoterapi
Gemsitabin
5-FU
sisplatin
Paklitaksel
5-FU+paklitaksel
5-FU+bleomisin
PFS: 5-6.6 ay OS: 19.5-21.5 ay
Metastatik hastalıkta prognostik faktörler EBV DNA düzeyi
An et al.Cancer 2011;117:3750–7.
Tedavi öncesi yüksek değer kötü prognostik
faktör
Tedavi sonrası detektable düzey kötü prognostik
faktör
Erken undetektable düzeye inen grup en iyi grup
Metastatik hastalıkta prognostik faktörler EBV DNA düzeyinin yarılanma hızı
Metastatik hastalıkta prognostik
faktörler
EBV DNA düzeyi
Wang et al, Clin Cancer Res; 16(3); 1016–24.
Metastatik hastalıkta prognostik faktörler
Yalnız AC metastazı iyi prognostik faktör
Factors determining the survival of nasopharyngeal carcinoma with lung
metastasis alone: does combined modality treatment benefit?
Cao et al. BMC Cancer 2011, 11:370
I. Kayıtları prospektif tutulan AC
metastazlı hastalar
II. Metastaz/primer şüpheli hastalardan
biyopsi ile doğrulama
III. Ektrapulmoner hastalık çalışmaya
hariç
182 hasta
Platin + 5-FU
64 hasta
Platin + 5-FU Cer 37
RT 27
246
hasta
Hastalıksız dönem >1 yıl olan yalnız AC metastazlı hastalarda metastazlara yönelik lokal tedaviler düşünülebilir
DFI <1 yıl olan hastalarda
kombine tedavi kemoterapi ile
benzer iken
DFI >1 yıl olan hastalarda
kombine tedavi sağkalım
sonuçlarını artırır
DFI > 1 yıl DFI < 1 yıl
DFI > 3 yıl
İkinci basamak tedavi
En iyi destek tedavi ile karşılaştırmalı randomize çalışma yok
Diğer bir ilaçla karşılaştırmalı randomize çalışma yok
Kapesitabin
Antrasiklinler
İfosfamid
Bleomisin
Metotreksat
Taksanlar
İrinotekan
Vinorelbin
Gemsitabin
pemetreksat
Prospektif ikinci basamak tedaviler
Çaılşma ilaç N Basamak TTP/PFS (ay)
OS (ay)
Yanıt
Chua DT et. al. Capecitabin 1250mg/m2/d
17 Platin bazlı tdv sonrası progrese
metastatik veya rekurrens hastalık 5 14
PR:%31 CR:%6 SD:%43 PD:%20
Ciuleanu E.et.al.
Capecitabin 2500mg/m2/d
23 Platin bazlı tdv sonrası progrese
metastatik veyarekurrens hastalık 14
oluşmamış
PR:%39 CR:%9 SD:%39 PD:%13
Poon D.et.al. İrinotekan 100mg/m2 1,8,15d/q28
28 Platin bazlı tdv sonrası progrese
metastatik veyarekurrens hastalık 3,9 11,4
PR:%14 SD:%4 CR:non PD:%82
Ngeow J.et.al. Dosetaxel 30mg/m2 1.8.15d/q28
30 Platin bazlı tdv sonrası progrese
metastatik veyarekurrens hastalık 5,3 12,8
PR:%37 SD:%13.3
Zhang L.et.al Gemsitabin 1000mg/m2 1.8.15d/q28
25/N 27/T
Platin bazlı tdv sonrası progrese metastatik veya rekurrens hastalık
5.1 16 ORR %44 SD %28
Chan C et al Gemsitabine /vinorelbin
61 Platin bazlı tdv sonrası progrese
metastatik veya rekurrens hastalık 5.2 14.1
ORR %42 SD %40
%80
%18
%50
%72
%82
%87
Hedefe yönelikte tedaviler
Erlotinib
Gefitinib
Sunitinib
Pazopanib
Sorafenib
Setüksimab
En iyi destek tedavi ile karşılaştırmalı randomize çalışma yok
Diğer bir ilaçla karşılaştırmalı randomize çalışma yok
Hedefe yönelik tedaviler
Çalışma İlaç N Tedavi rejimi mTTP OS Yanıt Grade3/4 toksisite
You B et al Erlotinib 150mg/d 20 1. Basamak sis/gemsitabin sonrası idame
- - Yalnız 3 hasta stabil
Chua DTet al
Gefitinib 250mg/d
19 3. basamak 4 16 CR:non PR:non 5 hasta stabil
Lim WTet.al Pazopanib 800mg/d q21, 12w
33 2. basamak 4.4 10.8
CR:non PR:%6.2(2) SD:%48.5(16) PD:%33.3(11) %12 bilinmiyor
Hemoraji yok
Elser C.et al Sorafenib 800mg/gün
27 26
2. basamak 1.8 4.2 CR:non PR:%3.7(1) SD:%37(10)
Hemoraji yok
Xue et.al Sorafenib 800mg/gün +siplatin/5-FU
54 1. basamak 7.2 11.8
CR:1.9 PR:%75.9 SD:%13 PD:%9
%22 hemoraji 1 ölüm
Hui.E:P:et al Sunitinib 37.5mg/gün
13 2. basamak - - %64
Hemoraji
Hedefe yönelik tedaviler Hui EP et al, Annals of Oncology 22: 1280–1287, 2011
9/13 (%64) hastada hemorajik komplikasyon
Tüm kanamalar üst aerodigestif sistemden
Hemoptizi torakal radyoterapi ile ilişkili 2/3
Torakal radyoterapi almayan 1/12 hastada hemoptizi
Fatal 2 olaydalokal nüksün karotid invazyonu mevcut
Karotid invazyonu olmayan 2 lokal nükste kanama yok
Metastatik/rekürren hastalıkta Setüksimab
Yükleme
Cetuximab
400mg/m2
7 günlük periyotlarla
Karboplatin
AUC 5
İdame
Cetuximab
250mg/m2
21 günlük periyotlarla
OS; setüksimab başlama tarihinden itibaren hesaplanmış
TTP: 81 gün
OS: 241 gün
İmmunoterapi
Nonkeratinize NF kanserleri (EBV ile ilişkili)
• EBV nükleer antijen (EBNA)
• Latent membran protein1 (LMP1)
• Latent membran protein2 (LMP2)
Zayıf immunojenik
Adoptive immunoterapi
Aktive EBV spesifik sitotoksik T hücreler
Aktif immunoterapi
Ex-vivo dendirik hücre üretimi ve maturasyonu
Viral vektörlerle dendrik hücre uyarılması
İmmunoterapi
A phase II study evaluating the safety and efficacy of an
adenovirus-DLMP1-LMP2 transduced dendritic cell vaccine in
patients with advanced metastatic nasopharyngeal carcinoma Chia WK. Annals of Oncology 23: 997–1005, 2012
T-cell therapy for EBV-associated nasopharyngeal carcinoma:
preparative lymphodepleting chemotherapy does not improve
clinical results Secondino S. Annals of Oncology 23: 435–441, 2012
Metastatikhastalık özet
Metastatik hastalıkta bir çok veri nonrandomize çalışmalara dayanmaktadır
Hedefe yönelik tedavileri etkinliği faz II çalışmalarda dahi sınırlı gözükmektedir
AC’de sınırlı metastatik hastalıkta metastazlara yönelik tedavi?
EBV DNA düzeyi ve yarılanma hızı prognostik faktör olarak kullanılabilir
İmmunoterpi tölere edilebilir olmakla birlikte etkinlik için yeni araştırmalara ihtiyaç vardır
Devam eden çalışmalar
İndüksiyon + eşzamanlı KTRT vs eşzamanlı KTRT
Eşzamanlı KTRT vs eşzamanlı KTRT+adjuvan KT
Eşzamanlı neodaplatin/RT vs eşzamanlı sisplatin RT
Erken evrede eşzamanlı KTRT vs RT
Metastatik hastalıkta sisplatin+gemsitabin vs sisplatin+5-FU
Sabrınız için teşekkürler