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NEFROPATÍA LÚPICA
Dr. Henry Salvador Mauricio Campos
Dra. Silvia Lazo de Leiva
La nefritis lúpica se presenta en aproximadamente el 50% de los pacientes con LES y se caracteriza por anormalidades funcionales, urinarias o ambas
Complejos inmunes evidenciados al microscopio electrónico o a la inmunofluorescencia que no son visibles aún al microscopio de luz.
Introducción
El daño renal contribuye sustancialmente a la morbilidad de pacientes con LES
El tratamiento temprano de la nefritis lúpica y la prevención del desarrollo del estadio final de la enfermedad renal
La mayor morbilidad y la muerte prematura son debidos principalmente a complicaciones cardiovasculares que se dan como resultado de la fisiopatología de muchos componentes de la nefritis lúpica
Es imperativo que el clínico que tiene a cargo algún paciente con LES tenga un profundo conocimiento de las diversas manifestaciones clínicas y patológicas de la enfermedad renal debida a lupus
Las presentaciones pueden ser sutiles pero llevar a daños irreversibles
Introducción
La efectividad del tratamiento depende del reconocimiento de las fases tempranas de la enfermedad renal, priorizando en los estadios de la nefritis lúpica, atrofia tubular y de la fibrosis intersticial
Introducción
Fisiopatología Complejos inmunes circulantes DNA + AntiDNA + Complemento
Depósitos en riñón
Activación del complemento Quimiotaxis NØ
Inflamación local
Lesión renalTrombosis glomerular
Hipercoagulabilidad
Ac antifosfolípidos
Ac específicos para blancos celulares
Criterios diagnósticosAmerican College of Rheumatology
1. Proteinuria persistente mayor de 0.5 g/día (o > 3+ en la tira reactiva para la albúmina)
2. Restos celulares, incluyendo glóbulos rojos, hemoglobina, células tubulares renales, granulares o mixtas
Clasificación modificada de la OMS de la nefritis lúpica
I. Glomérulos normales
II. Nefropatía mesangial a. Ensanchamiento mesangial leve o hipercelularidad leve. b. Hipercelularidad moderada.
III. Glomerulonefritis proliferativa focal y
segmentaria a. Lesiones necrotizantes activas. b. Lesiones activas y esclerosantes. c. Lesiones esclerosantes.
IV. Glomerulonefritis proliferativa difusa a. Sin lesiones segmentarias. b. Con lesiones necrotizantes activas. c. Con lesiones activas y esclerosantes. d. Con lesiones esclerosantes.
V. Glomerulonefritis membranosa difusa a. Glomerulonefritis membranosa pura.
b. Asociada con lesiones de clase II. VI. Glomerulonefritis esclerosante
avanzada
Clasificación modificada de la OMS de la
nefritis lúpica
Síndromes clínicos y datos de laboratorio Los urianálisis se deben realizar a intervalos
regulares = asintomática
Orina espumosa Nocturia
Hematuria microscópica Hematuria macroscópica (daño renal severo)
Signos tempranos de disfunción tubular o glomerular
GLOMERULONEFRITIS RÁPIDAMENTE PROGRESIVA:
Un valor al doble de la creatinina sérica durante un periodo de tres meses, en el contexto de una glomerulonefritis proliferativa, necrosis fibrinoide y medias lunas celulares
Síndromes clínicos y datos de laboratorio
URIANÁLISIS
Importante y efectivo método para detectar y monitorizar la actividad de la nefritis lúpica
Siempre se debe tomar en cuenta que el grupo más afectado es jóvenes del sexo femenino para interpretar las muestras
La muestra de orina debe ser procesada lo más rápido posible, evitando el deterioro del sedimento
Alcalinización y destrucción del sedimento por bacterias en la muestra de orina
Urianálisis: no cualquier muestra es efectiva Muestra de orina: 50 mL (vol. convencional
10 mL)
Hematuria: >10 Glóbulos Rojos por campo (3GR/campo en 10 cc)
El segundo chorro de la primera orina de la mañana
Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades del Riñón y del Sistema Digestivo, Bethesda, Maryland, USA Lupus (2005) 14, 25-30
MORFOLOGÍA CELULAR EN EL URIANÁLISIS Ayuda a distinguir entre los desórdenes
altos o bajos del tracto urinario
Eritrocitos eumórficos, característicos discos redondos
con doble contorno.
Hematíes eumórficos y dismórficos presentes en el mismo campo. Las alteraciones morfológicas en la membrana celular marcan la diferencia.
Eritrocitos eumórficos y dismórficos
Los eritrocitos dismórficos indican enfermedad inflamatoria túbulointersticial o glomerular
Los eritrocitos eumórficos indican sangrado del tracto inferior (infección, urolitiasis o tumores)
MORFOLOGÍA CELULAR EN EL URIANÁLISIS
Eritrocitos dismorficos. Acantocitos, con su clásica forma de anillos y
evaginaciones
Eritrocito dismorfico. Acantocito. La microscopia electrónica de barrido permite evidenciar sus características
evaginaciones
Leucocitos. Se reconocen por su tamaño mayor a los hematíes y menor a las células epiteliales y su núcleo
cargado de granulaciones
MORFOLOGÍA CELULAR EN EL URIANÁLISIS
Células de epitelio transicional, formando agrupaciones
Célula de epitelio tubular. Se reconocen por su tamaño y su núcleo grande y redondo
MORFOLOGÍA CELULAR EN EL URIANÁLISIS
Lipiduria: permeabilidad glomerular anormal a las lipoproteínas y posiblemente injuria celular epitelial causada por la resorción de proteínas “tóxicas” filtradas
Sedimentos granulares o lipídicos reflejan estados proteinúricos
Sedimentos eritrocitarios, leucocitarios y mixtos reflejan estados nefríticos
Otros hallazgos en el urianálisis
1. El médico debe ser quien escoja la muestra adecuada para estudiar la nefritis lúpica
2. El médico debe, en la medida de lo posible, revisar y verificar los resultados reportados del sedimento urinario
Recomendaciones para una exacta interpretación del sedimento urinario
PROTEINURIA
Es el punto cardinal de la enfermedad del parénquima renal y puede indicar patología glomerular o tubular.
El estándar de oro es la cuantificación de proteínas en orina de 24 horas junto a la depuración de creatinina
La depuración de creatinina ayuda a darle un valor determinado a la cantidad de proteínas excretadas
PROTEINURIA
Dos o más valores cercanos de creatinina depurada en 24 horas
La microalbuminuria (30 – 300 mg/día) no se considera como un test de monitorización de los pacientes a los que se les sospecha nefritis lúpica
Reducción de la proteinuria: respuesta favorable al tratamiento
Remisión completa: retorno a los niveles completamente normales (ej < 0.2g/día)
Remisión parcial: proteínas en orina < 0.5-1.0 g/día
Proteinuria fija: proteinuria que persiste después de la remisión de la enfermedad glomerular. Daño irreversible a los capilares glomerulares.
PROTEINURIA
Monitorización de los pacientes con nefritis lúpica Test serológicos
ANA: marcadores cardinales para Diagnóstico del LES. No para nefritis
Anticuerpos Anti-DNA: más frecuentemente y en títulos más altos en la nefropatía proliferativa (clase III ó IV) que en la membranosa (clase V)
Hay múltiples excepciones a esta reglaLos factores del complemento: en desuso
Monitorización de los pacientes con nefritis lúpica Investigaciones de tipo experimental
actuales:Mediciones de factores activados del
complemento, receptores del complemento y complejos tardíos de ataque a las membranas.
Citosinas plasmáticas y urinarias o sus receptores
Remisión de la nefritis lúpica
No existen criterios universales Existe ambigüedad entre las diferentes
definiciones bibliográficas
REMISIÓN PARCIAL: es el concepto de mayor importancia. Marca la transición entre la terapia de inducción y la de mantenimiento
Remisión de la nefritis lúpica
Algunos estudios han demostrado que la interrupción de la droga citotóxica al momento de tener al paciente en remisión da como resultado un mayor número de recaídas.
Mantener el citotóxico en dosis bajas después de la remisión hasta que aparezca alguna contraindicación
Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades del Riñón y del Sistema Digestivo, Bethesda, Maryland, USA Lupus (2005) 14, 25-30
Remisión de la nefritis lúpica
Remisión completa en nefritis lúpica proliferativa:Desaparición de células y restos en el
sedimento urinarioReducción de la proteinuria a < 1g/díaEnfermedad extrarrenal inactiva Idealmente normalización de los test
serológicos de lupus (componentes del complemento y anti-DNA)
Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades del Riñón y del Sistema Digestivo, Bethesda, Maryland, USA Lupus (2005) 14, 25-30
Remisión de la nefritis lúpica
Una minoría de pacientes no alcanzarán la remisión después de varios meses de tratamiento
Llevar la terapia de mantenimiento hasta un año después de la remisión completa ha demostrado la disminución de las recaídas
Una minoría de pacientes desarrollarán “proteinuria fija” que en algunos casos puede llegar hasta rangos nefróticos, estos pacientes ameritan biopsia para determinar el manejo a seguir.
Remisión de la nefritis lúpica
Recaída
No hay cura No se pueden evitar las exacerbaciones ni
las recaídas Cada nueva recaída dejará un daño renal
mayor e irreversible (muchas veces subclínico)
Puede surgir de un estado de remisión parcial o posterior a una remisión completa
Recaída
El riesgo relativo de presentar un mayor deterioro renal es mucho más grande en las presentaciones nefríticas que en las proteinúricas
El pronóstico de la función renal es de gran relevancia en las presentaciones nefríticas
Recaída
Presentaciones nefríticas con modestos incrementos en la proteinuria (<2g/día) y sin una elevación concomitante de la creatinina sérica, pueden ser manejadas sin una biopsia renal y con prednisona a dosis moderadas (0.5 mg/Kg) por 4 – 6 semanas seguido de un destete gradual
Recaída
Si a los dos meses de tratamiento no se obtiene mejoría:Nueva biopsiaConsiderar citotóxicos
Tratamiento (Metanálisis Cochrane)
Objetivos: Evaluar los beneficios y los daños de diferentes tratamientos para la nefritis lúpica (NL) proliferativa diagnosticada por biopsia.
Flanc RS, Roberts MA, Strippoli GFM, Chadban SJ, Kerr PG, Atkins RC. Tratamiento de la nefritis lúpica (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, número 2, 2005. Oxford, Update Software Ltd. Disponible a: http://www.update-software.com.
Estrategia de búsqueda: Se realizaron búsquedas en el registro especializado del Grupo Cochrane de Riñón (Cochrane Renal Group) (enero de 2003), el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Randomised Controlled Trials) (CENTRAL - The Cochrane Library, número 1 de 2003), MEDLINE (1966 a 31 de enero de 2003), EMBASE (1980 a 31 de enero de 2003) y búsquedas manuales de listas de referencias de artículos recuperados.
Tratamiento Metanálisis Cochrane
Criterios de selección: Se incluyeron ensayos controlados aleatorios (ECA) y cuasialeatorios que comparan tratamientos para la NLP en pacientes adultos y pediátricos con nefritis lúpica de Clase III, IV, Vc, Vd. Se consideraron todos los tratamientos.
Tratamiento Metanálisis Cochrane
Recopilación y análisis de datos: Dos revisores obtuvieron los datos y evaluaron la calidad de forma independiente, y las diferencias se resolvieron mediante discusión. Los resultados dicotómicos se informan como riesgo relativo (RR) y las mediciones en las escalas continuas se informan como diferencias de promedios ponderados (DPP) con intervalos de confianza del 95%. Se realizaron análisis de subgrupos para estudiar la calidad del estudio, el tipo y vía de administración del fármaco para analizar las razones de la heterogeneidad.
Tratamiento Metanálisis Cochrane
Resultados principales: De 920 artículos identificados 25 eran ECA apropiados para su inclusión, con 915
pacientes. La mayoría comparó a la ciclofosfamida o la azatioprina
más los esteroides versus esteroides solos. La ciclofosfamida más los esteroides disminuyeron el
riesgo de aumento al doble en la concentración sérica de creatinina (RR 0,59; IC del 95%: 0,40 a 0,88) comparada con los esteroides solos, pero no hubo repercusión alguna sobre la mortalidad (RR 0,98; IC del 95%: 0,53 a 1,82).
El riesgo de insuficiencia ovárica aumentó de forma significativa (RR 2,18; IC del 95%: 1,10 a 4,34).
Tratamiento Metanálisis Cochrane
La azatioprina más los esteroides disminuyeron el riesgo de mortalidad por todas las causas comparado con los esteroides solos (RR 0,60; IC del 95%: 0,36 a 0,99), pero no alteró los resultados renales.
Ningún tratamiento aumentó el riesgo de infección grave.
No se hallaron beneficios en relación a la mortalidad al agregar recambio plasmático a la ciclofosfamida o a la azatioprina más los esteroides
Tratamiento Metanálisis Cochrane
Conclusiones de los revisores: Hasta que se completen ECA futuros de los agentes más nuevos, el uso actual de la ciclofosfamida combinada con esteroides se presenta como la mejor opción para preservar la función del riñón en la NL proliferativa. Se debe utilizar la dosis eficaz más pequeña y la duración más corta de tratamiento para disminuir la toxicidad gonadal sin comprometer la eficacia
Tratamiento Metanálisis Cochrane
TRATAMIENTO
Se basa principalmente en el tipo de injuria y la actividad de la enfermedad
Pobre correlación clínico-patológica No tratamiento a ptes. con Bp. normales o
depósitos mesangiales de Ig. Las manifestaciones extrarrenales pueden
ameritar tratamientos con glucocorticoides, salicilatos o antimaláricos
TRATAMIENTO
Los glucocorticoides y la ciclofosfamida son la base del tratamiento de la nefritis proliferativa
Altas dosis de esteroides en bolus: inflamación glomerular aguda
Régimen inicial de bolus intravenosos de ciclofosfamida cada mes por seis meses
Terapia subsiguiente según evolución de la enfermedad
Dosificaciones cada 3 a 6 meses para un período total de tratamiento de 12 a 24 meses
TRATAMIENTO
Dosis inicial de ciclofosfamida es 0.5 g/m2
Incremento gradual hasta un máximo de 1g/m2 a menos que el paciente presente leucopenia u otros.
Esteroides: inicio simultáneo, 1mg/Kg/día y se inicia traslape de dosis durante los primeros seis meses de tratamiento
TRATAMIENTO
Mantenimiento esteroides: 5 a 10 mg/día durante todo el tratamiento con ciclofosfamida
La ciclofosfamida puede ser sustituida a los 6 meses por azatioprina o micofenolato con remisión parcial
TRATAMIENTO
Nefritis lúpica membranosaMenos definidoRemisión espontánea 50% Curso indolenteSupervivencia renal del 70-90% a los 5 años¿esteroides? O esperar a que progreseSeguimiento cercano: sedimento urinario,
proteinuria, IECA,
TRATAMIENTO
20% falla renal terminal. Microangiopatía trombótica (SAF+LES):
Anticoagulación con INR 3.0Reducir la recurrencia de las trombosisEstudios no controlados reportan pequeños
beneficios ante la plasmaféresis
TRATAMIENTO
PATHOLOGY SYMPTOMS URINE GFR COMPLEMENT TREATMENT GOAL
Mesangial 0 RBC, WBC, protein
nl ±? Monitor Watch progression
Membranous Edema Protein nl nl Trial of prednisone immunosuppression, diuretic
Decreaseproteinuria and
edema
Failure Uremia None 0 nl Dialysis transplant
Decrease uremia
ACE = angiotensin-converting enzyme; BP = blood pressure; GFR = glomerular filtration rate; nl = normal; RBC = red blood cell; WBC = white blood cell.