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Neurobiology of Pain

Miles Belgrade, MDFairview Pain Management CenterUniversity of Minnesota Medical center

We’ve come a long way…Still a long way to go

History of Pain Science

• Prehistoric– Brain vs. heart as the seat of sensory processing– DaVinciDescartes– Descartes

• Specificity theory• Gate Control theory• Receptors and ligands• Opioids 1969

15th Century DaVinci

• The brain is the organ that receives and processes sensations including pain

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17th Century‐‐ Descartes

• Pain reflex• Pain pathway

Specificity Theory vs. Pattern theory

• Specific peripheral nerves and endorgansfor different sensations

• Vs. pain as a result of intensity and pattern of stimulation

History of Pain Science

• Neuroanatomy– Single cell elctrodes– The dorsal horn and substantia gelatinosa

D di i i hibit t l (DNIC)• Descending noxious inhibitory control (DNIC)• TRPV1 receptor physiology 1997• Ca3+ and Na+ channels• Genetics of pain

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History of Pain Science

• Plasticity in the CNS• Pain facilitation and hyperalgesia

– On‐cells and off‐cellsO i id i d d h l i– Opioid‐induced hyperalgesia

– Sensitization

• Glial cells and pain

C Pol modal nociceptor

TRPV‐1 (Vanilloid) receptor

HeatAcid (H+)CapsaicinAnandamide

To spinal 

d C‐Polymodal nociceptorcord

Nociception: The Transduction of Pain Stimuli 

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The 1st Synapse

C‐polymodal nociceptor

= glutamate vesicles

Post‐synaptic membrane of dorsal horn neuron

= dense core vesicleswith substance P, CGRP,CCK, BDNF

Dorsal horn

The 1st Synapse

C‐polymodal nociceptor

= glutamate vesicles

Post‐synaptic membrane of dorsal horn neuron

= dense core vesicleswith substance P, CGRP,CCK, BDNF

Dorsal horn

NK‐1 AMPA NMDA

Immune‐Mediated Peripheral Nociception

Hist=histamine. TNF-α=tumor necrosis factor- α. IL-1β=interleukin-1β. IL-6=interleukin-6. NO=nitric oxide. ATP=adenosine triphosphate. PGs=prostaglandins. CCL2=C-chemokine ligand 2.Thacker MA, et al. Anesth Analg. 2007;105(3):838-847.

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Pressure Ulcer on CoccyxTreated with Topical Morphine

4 cm long X 4.5 cm wide

BoneInflammation

Pain Types by Physiology

Muscular

PsychogenicMechanical

Neuropathic

Gate Theory– Melzack & Wall 1965

+ +

Aβ myelinated

I T- +

C, Aδ pain fibers

Dorsal horn

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Neuropathic Pain Mechanisms

Dorsal HornEctopic impulse generatorAutomatic firing

A-BEphaptic impulse

C-PMNSecond order neuron Wind-up

NMDA

Receptor

Periventricular posterior hypothalamus

Opioids and acupuncture

Hypnosis and behavioral therapy

Descending Inhibitory Pathway for Pain

Dopamine agonists

Locus ceruleus

Benarroch EE. Neurology. 2008;71(3):217-221.

SNRIs

TCAs

Monoamines in the Dorsal Horn

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Aβ‐Fiber Reorganization

Komori FEBS Lett 2003. 55(3):125-128.

Glial Hypertrophy in Response to Sarcoma

Vehicle

Dorsal Horn

OPG

Sham Sarcoma

Alterations in Spinal Cord 

• Increased dynorphin expression (III‐VI)• Increased # of neurons expressing c‐fos• Massive astrocyte hypertrophy

– Release growth factors, cytokines– Stimulate 2nd order dorsal horn neurons

• All changes correlate with the degree of osteoclast‐induced bone destruction

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Functional Brain Imaging Techniques

• F‐MRI– Images blood flow to particular brain areas

• PET Scan– Images metabolic activity– Requires radionuclide injectionRequires radionuclide injection

• MEG– Images magnetic field activity

• EEG– Images electrical field activity

F‐MRI

PET Scan

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Pain Affect Encoded in Human Anterior Cingulate But Not Somatosensory Cortex

Rainville. Science 1997

• Unpleasantness vs. intensity• Unpleasantness modified by hypnosis• PET scan localization of unpleasantness

– Anterior cingulate– Rostral insula

• Pain intensity localization to SI, SII

The Neural Matrix

• Ronald Melzack• Experiences are codified in a matrix or “web” that is activated as a unith f h i• Theory of phantom pain

• Pain and memory• possible mechanism for long‐lasting response to acupuncture

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The ‘Remapping Hypothesis’ and Neural Plasticity 

• Touching ‘Tom’s’ face produced sensation in his phantom hand

• Modality‐specific sensations felt on hand– ‘Tom’ would feel water dripping 

d hi h d if t d i d

Ramachandran & Blakeslee (1998)

down his hand if water was dripped down his face

• Complete representation of phantom hand was ‘mapped’ onto face 

• Another representation mapped onto upper arm

• Hand is between arm and face on Penfield map

Somatotopic Organization

Neurobiology of Pain: What Does the Future Hold?

• Brain and spinal cord plasticity– making it work for us instead of against us

• Glial cell deactivation• Genetic modificationP di i i QST d• Predicting response to treatment using QST and genetic testing

• Making the connection between Pain and the mind

• Preventing pain through education, public health measures, occupational health measures