21-11-2017
1
Nieuwe orale anticoagulantia Werking, toepassing en risico’s in de dagelijkse
klinische praktijk
Martini Ziekenhuis Groningen
Dr. René van Hulst, ziekenhuisapothekerMartini ZiekenhuisConflicts of interest: Bayer / Boehringer Ingelheim
Inhoud• Bloedstolling
• Risico op trombose
• Wie gebruiken er antistolling?
• Vitamine K antagonisten (VKA)
• NOACs– Werkingsmechanisme– Doseringen– Farmacokinetiek– Interacties– Combinaties– Bloedingen / antidotum– Spiegels– Operaties en ingrepen
• Keuze NOAC
• NOACs vs VKA
• Casussen
21-11-2017
2
Bloedstolling, stappen
Stap 1. vaatvernauwing
Stap 2. bloedplaatjes binden aan blootgestelde collageenvezels(“trombocytenvaatwandadhesie” )
Stap 3. Plaatjes laten stoffen vrij waardoor andere plaatjes gaan plakken; bloedplaatjes plug wordt gevormd (“trombocytenaggregatie”)
Stap 4. Stolling, fibrinedraden vangen rode bloedcellen en bloedplaatjes, waardoor trombus gevormd wordt
Stollingscascade
Trombine /
21-11-2017
3
Waarom willen we de stolling beïnvloeden?
Verhoogd risico op trombose – trias van Virchow
RISICO OP
TROMBOSE
Onderbroken bloedstroom
• Chirurgie
• Immobilisatie
• Veneuze insufficiëntie / spataderen
• Hartfalen
• Verlamming
Stollingstoornissen
• Leeftijd (ouderen)
• Obesitas
• Kanker
• Ontstekingen / infecties
• Trombofilie (ATIII-, proteïne C-,
proteïne S deficiëntie, Factor V
Leiden)
• Hormoon therapieBeschadiging bloedvatwand
• Chirurgie
• Trauma
• Infectie
• Roken
• Hypertensie
• Lijnen / KathetersVirchow R. 1856; Frankfurt: StaatsdruckereiRosendaal FR. Lancet 1999;353:1167-73
21-11-2017
4
Trombose en longembolie
Wie gebruiken er antistolling
• mensen met een trombosebeen of een longembolie
• mensen met een hoge kans op trombose
• mensen met een kunsthartklep
• mensen met hartritmestoornis, met name atriumfibrilleren
• mensen met een doorgemaakte arteriële trombose
• mensen met hart- en vaatproblemen
21-11-2017
5
Optimale antistolling:
Complicaties door te weinig werking(stolsels)
Complicatiesdoor werking(bloedingen)
Antistolling
Antistolling
Aantal gebruikers orale antistolling
• Ca. 500.000 patiënten
• Cumarines (acenocoumarol / fenprocoumon)
• NOAC (dabigatran / rivaroxaban)
• Ca. 28 per 1.000 inwoners
• excl. acetysalicylzuur / carbasalaatca / clopidogrel etc(> 1 miljoen gebruikers in NL)
21-11-2017
6
Vitamine K antagonisten
• 1922: Bloedingsziekte bij rundvee ontdekt
• 1940: bis-hydroxycoumarin bleek het te veroorzaken
• 1948: Warfarine ontwikkeld als rodenticide
• 1954: eerste klinische studies met warfarine
• NL: acenocoumarol 80% fenprocoumon 20%
Vitamine K antagonisten
VKASynthese NietFunctionele
Stollingsfactoren
Antagonismevan
Vitamine K
Vitamine K
VII
IX
X
II
21-11-2017
7
Vitamine K antagonisten – tijd tot werking
• VKA geeft antistolling bij 80% daling
II, VII, IX en X, dus onder - - - - - -
dit duurt rond 5 dagen
• Proteïne C en S (lichaamseigen
antistolling) minder werkzaam bij
20% daling, dus onder - - - - - -
• Bij behandeling trombose en
longembolie VKA altijd combineren
met direct werkzaam middel zoals
heparine of laagmoleculair
gewichtsheparines (LMWH, zoals
nadroparine)
• Combinatie LMWH + VKA tenminste
vijf dagen en “INR” op twee
opeenvolgende dagen 2 of hoger
Bloeding vs Effect: instellen op INR
21-11-2017
8
Lage intensiteit (uit “Kunst van het doseren”)
Hoge intensiteit (uit “Kunst van het doseren”)
21-11-2017
9
Therapie met acenocoumarol / fenprocoumon
• Vele interacties (zie www.fnt.nl), berucht: cotrimoxazol, miconazol, fluconazol, voriconazol, rifampicine….
• Voeding, ziekte, leverfunctie….
• Samen met Trombosedienst
• Let op intensiteitsrange: 2,0 – 3,0 of 2,5 – 3,5
• Altijd vijf dagen samen met LMWH (zoals nadroparine of enoxaparine) tot INR 2x >2 bij trombose / longembolie
– Intreden van werking duurt aantal dagen
– Verhoogde stolling tijdens het begin
• Maar… ook niet te lang samen → dubbele therapeutische antistolling = kans op bloeding
• Antidotum: vitamine K en protrombinecomplex (Cofact / Beriplex) (FII, VII, IX en X)
• Lastig in doseerdozen en “Baxter”
Waarom zijn er NOAC’s gekomen?
NOn-vitamin K Orale AntiCoagulantia (NOAC), soms ook wel Directe Orale Anticoagulantia (DOAC)
• Naast VKA’s alleen parenterale middelen (LMWH, heparines, etc) die op stollingscascade aangrijpen
• VKA’s hebben vele interacties
• VKA’s geen vaste dosering
• Metingen (INR) nodig om dosis VKA goed in te stellen
• Invloed van ziekte en voedingstoestand op werking VKA
• Op zoek naar betere verhouding bloedingen en voorkomen stolsels (?)
• Intreden werking VKA’s duurt even, behoefte aan direct werkend middel
• ….er valt geld te verdienen, oftewel investeren loont, door atriumfibrilleren populatie
21-11-2017
10
Werkingsmechanisme NOAC’s
Trombine /
Factor Xa remmers
• apixaban
(Eliquis®)
• edoxaban
(Lixiana®
• rivaroxaban
(Xarelto®)
Trombineremmers
• dabigatran
(Pradaxa®)
• argatroban
(Arganova®)
Remming
Remming
Geregistreerde indicaties / doseringen NOACs I
Indicaties Dabigatran Apixaban Edoxaban Rivaroxaban
Trombose-
profylaxe
1–4 uur na operatie 110 mg, 1dd
220 mg. Knie 10 dagen, heup 28–
35 dagen. Vele dosisaanpassingen
obv leeftijd /nierfunctie / verapamil.
2dd 2,5 mg; knie 10–14
dagen, heup: 32–38 dagen
Geen registratie 1dd 10mg; knie 2
weken, heup 5 weken
Atrium-
fibrilleren
2dd150 mg
2dd110 mg
- Verapamil
- GFR 30-50ml
- leeftijd ≥ 80 jaar
2dd 5 mg
2dd 2,5 mg:
twee van de volgende:
- ≥ 80 jaar
- ≤ 60 kg
- kreatinine ≥ 133
micromol/l
GFR 15-29 ml/min
1dd 60mg
1dd 30mg
- GFR 15-50ml
- ≤ 60 kg
- ciclosporine, dronedaron,
erytromycine of
ketoconazol
1dd 20mg
1dd 15mg
- GFR 15-50ml
GFR: glomulaire filtratie rate (kreatinineklaring)
21-11-2017
11
Geregistreerde indicaties / doseringen NOACs II
Indicaties Dabigatran Apixaban Edoxaban Rivaroxaban
Behandeling
DVT / LE
Na 5 dagen parenteraal:
2dd 150mg
2dd110 mg:
- Verapamil
- GFR 30-50ml
- leeftijd ≥ 80 jaar
2dd 10 mg gedurende 7
dagen, vervolgens 2dd 5
mg gedurende minimaal 3
maanden
Na 5 dagen parenteraal: 1dd
60mg
1dd 30mg
- GFR 15-50ml
- ≤ 60 kg
- ciclosporine, dronedaron,
erytromycine of
ketoconazol
2dd 15 mg gedurende
21 dagen, vervolgens
1dd 20 mg.
Alleen op strikte
indicatie, vanaf dag 21
1dd 15mg
- GFR 15-50ml
Preventie
recidief DVT /
LE
Als behandeling DVT / LE 2dd 2,5 mg starten na
afronden van 6 maanden
behandeling met apixaban
2dd 5 mg
Als behandeling DVT / LE Als behandeling DVT /
LE
Preventie na
ACS
Geen registratie Geen registratie Geen registratie 1dd 2,5mg
DVT: diep veneuze trombose; GFR: glomulaire filtratie rate (kreatinineklaring); LE: longembolie
Absorptie, metabolisme en uitscheiding
Uit: EHRA NOAC Guide (http://dx.doi.org/10.1093/europace/euv309)
21-11-2017
12
NOACs - nierfunctie
Middel T ½ (uur)
Nadroparine 3,5
Acenocoumarol 8 – 11 (werking 48-72u)
Fenprocoumon 160 (effect stoppen na 5-10 dagen zichtbaar)
NOACs – interactiesHogere spiegels verwacht:
• Rood: Conta-indicatie / afgeraden
• Oranje: dosisreductie dabigatran 2dd110mg ipv 2dd150mg
apixaban 2dd2,5mg ipv 2dd5mg
rivaroxaban 1dd15mg ipv 1dd20mg
• Geel: overweg dosisreductie bij
2x geel
Lagere spiegels verwacht:
• Bruin: Conta-indicatie / afgeraden
• Blauw: niet zeker
21-11-2017
13
NOACs – interacties IIHogere spiegels verwacht:
• Rood: Conta-indicatie / afgeraden
• Oranje: dosisreductie dabigatran 2dd110mg ipv 2dd150mg
apixaban 2dd2,5mg ipv 2dd5mg
rivaroxaban 1dd15mg ipv 1dd20mg
• Geel: overweg dosisreductie bij
2x geel
Lagere spiegels verwacht:
• Bruin: Conta-indicatie / afgeraden
• Blauw: niet zeker
NOACs – interacties IIIHogere spiegels verwacht:
• Rood: Conta-indicatie / afgeraden
• Oranje: dosisreductie dabigatran 2dd110mg ipv 2dd150mg
apixaban 2dd2,5mg ipv 2dd5mg
rivaroxaban 1dd15mg ipv 1dd20mg
• Geel: overweg dosisreductie bij
2x geel
Lagere spiegels verwacht:
• Bruin: Conta-indicatie / afgeraden
• Blauw: niet zeker
21-11-2017
14
NOACs – interacties IV
NOACs – interacties samenvatting
• Dus uitkijken bij:
– Carbamazepine, Fenytoïne, Fenobarbital, Rifampicine, St Janskruid:sterk verminderde werking, verhoogde kans op therapiefalen = alternatieve therapie voor NOAC / bestaande therapie aanpassen
– Itra-, Keto-, Posa-, en Voriconazol, HIV Proteaseremmers, immunosuppressiva:sterke stijging spiegels, verhoogde kans bloedingen: alternatieve therapie
– Verapamil: dabigatran dosering aanpassen
– Erythromycine: edoxaban dosering aanpassen
21-11-2017
15
Farmacodynamische interacties (op effect)
NOACs en:
• AntistollingLMWH (nadroparine [Fraxiparine®]), coumarines, andere NOACCONTRA-INDICATIE (NOAC’s werken immers direct)(behalve in combinatie met VKA bij overstappen iom cardioloog / internist / longarts)
• NSAIDsVoorzichtig, niet te lang, denk aan risicopreventie (PPI, zoals omeprazol)
• PlaatjesremmersVoorzichtig, dosisreductie NOACs bij triple therapie (combinatie NOAC + 2 plaatjesremmers zoals clopidogrel en carbasalaatcalcium)
Combinatie plaatjesremmers + NOACs
Marco Roffi et al. Eur Heart J 2016;37:267-315
• Combinatie twee plaatjesremmers en NOAC
(mogelijk) nodig bij plaatsen stent (PCI) bij
patiënten met acute coronair syndromen
• Bij combinatie twee plaatjesremmers en
NOACs, NOACs alleen clopidogrel toepassen
in combinatie met acetylsalicylzuur of
carbasalaatcalcium
• Beperkte duur combinatie twee
plaatjesremmers en NOACs, maximaal 6
maanden, gedurende deze periode
dosisreductie NOAC (VKA: INR 2-2,5)
• Totaal maximaal 12 maanden combinatie
plaatjesremmer(s) en NOACs
21-11-2017
16
Bijwerkingen NOACs
• Dabigatran: dyspepsie, maagpijn, zuurbranden, diarree (10-20%)
• Rivaroxaban: hoofdpijn, duizeligheid (1-10%)
• Allen: bloedingen…
Bloedingen en NOACs
Ernst van de bloeding
Milde bloedingBijvoorbeeld kortdurende
neusbloeding, tandvleesbloeding:
• NOAC continueren of maximaal
één dosering overslaan.
• Mechanische compressie
toepassen.
• Heroverweeg co-medicatie
(bijv. plaatjesremmers).
• Overweeg tranexaminezuur
mondspoeling 50 mg/ml, 10 ml
4x per dag gedurende 5 dagen
bij tandvlees /
slijmvliesbloedingen.
Matig ernstige bloedingenBijvoorbeeld daling van Hb ≥ 1,2
mmol/L
• NOAC staken tot nader order.
• NOAC <2 uur geleden
ingenomen: actieve kool geven.
• Indien dabigatran: beoordeel in
overleg met de cardioloog of
het antidotum idarucizumab
gegeven moet worden.
• Tranexaminezuur
Levensbedreigende en ernstige
bloedingen; bloedingen in kritisch
orgaanBijvoorbeeld, daling van Hb ≥ 3,0 mmol/L,
transfusie ≥ 4 units erytrocyten,
hypotensie/shock, bloeding in kritisch
orgaan
• NOAC staken tot nader order.
• NOAC <2 uur geleden ingenomen:
actieve kool geven.
• Indien dabigatran: geef het antidotum
idarucizumab worden, consulteer
cardioloog.
• Tranexaminezuur
• apixaban, edoxaban, rivaroxaban:
protrombinecomplex: 50IE/kg
21-11-2017
17
FDA heeft bereiding niet goedgekeurd
Monitoren spiegels NOACs
In de regel hebben de NOACs een stabiele kinetiek en effect waardoor monitoring niet nodig is
Wanneer kan bepalen van spiegels wel zinvol zijn?
• voorafgaand aan trombolyse (noodzakelijk)
• voorafgaand aan acute operaties
• om compliance te monitoren
• bij trombose bij gebruik NOACs
• bloedingen bij gebruik NOACs
Bij uitsluiten van NOAC gebruik in spoedsituaties zijn de PT en APTT ongeschikt gebleken in het sommige ziekenhuizen.
21-11-2017
18
Ingrepen en operaties*
GFR Dabigatran Apixaban, edoxaban, rivaroxaban
Laag risico op
bloedingen
Hoog risico op
bloedingen
Laag risico op
bloedingen
Hoog risico op
bloedingen
≥ 80mL/min ≥ 24 uur ≥ 48 uur ≥ 24 uur ≥ 48 uur
50–80 mL/min ≥ 36 uur ≥ 72 uur ≥ 24 uur ≥ 48 uur
30–49 mL/min ≥ 48 uur ≥ 96 uur ≥ 24 uur ≥ 48 uur
15–29 mL/min Geen indicatie ≥ 36 uur ≥ 48 uur
< 15 mL/min Geen indicatie Geen formele indicatie
Tijd tussen laatste inname en ingreep of operatie
Hoog / laag bloedingsrisico: https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/antitrombotisch_beleid/perioperatief_beleid_bij_antistolling.html
* Raadpleeg lokaal protocol voor afspraken in eigen ziekenhuis (dat protocol moet er zijn…)
• Overbrugging met LMWH is niet nodig, zelfde werkingsmechanisme (FXa) en halfwaardetijd
• Herstart in ieder geval na hemostase 6 – 8 na ingreep, in de regel na tenminste 48 uur
NOACs: contra-indicaties / niet aanbevolen
• Zwangerschap / borstvoeding
• Verminderde nierfunctie: dabigatran GFR <30ml/min (contra-indicatie); andere niet aanbevolen bij GFR <15 ml/min
• Interacties…
• Kunstkleppen voor contra-indicatie dabigatran (anderen NOACs ook maar niet…)
21-11-2017
19
Keuze NOAC
Regionaal NOAC protocol Nijmegen eo, februari 2016
NOACs vs VKA
VKA NOACs
Interacties Vele, zie www.fnt.nl Minder, maar toch een aantal
relevante
Vaste dosering Neen, obv INR Ja, maar.....: interacties /
nierfunctie
Bloedingen Mogelijk minder intracraniële
bloedingen, dabigatran gastro-
intestinale bloedingen
Effect op ”events” Redelijk vergelijkbaar
Effect nierfunctie op spiegels Weinig Dabigatran>>Edoxaban>Riva
roxaban>Apixaban
Antidotum Vitamine K +
protrombinecomplex
Alleen dabigatran
(idarucizumab)
Effect voedsel Aanwezig Rivaroxaban met voedsel
innemen
21-11-2017
20
Casus “Osteomyelitis”
Patiënt vrouw, 72 jaar, 4 weken geleden heupvervangende chirurgie. Op 10 november 2017
wordt patiënt opgenomen. Orthopedisch chirurg start 2dd450mg rifamicine + 1dd400mg
moxifloxacine ivm osteomyelitis. GFR op 10 november: 15ml/min. Hieronder treft u de
thuismedicatie aan.
Dabigatran 2 dd 150mg
Amiodaron 1 dd 100mg
Simvastatine 1 dd 40mg
Perindopril 1 dd 4mg
U voert medicatieverificatie en –bewaking uit. Welk advies geeft u aan de orthopedisch chirurg?
Casus “Trombose I”
Patiënt, 95 jaar, GFR 55 ml/min, gewicht 75kg krijgt op 29 oktober 2017 de diagnose trombose.
Apixaban 2 dd 5mg gedurende 6 maanden, start 29-10-2017
Nadroparine 1dd 15.200ie subcutaan (Fraxodi), start 29-10-2017
Metoprolol RET 1dd 100mg
Simvastatine 1 dd 40mg
Calci Chew 3 dd 1000mg bij de maaltijd
Welke acties neemt je wanneer je bovenstaande medicatie wordt aangevraagd?
21-11-2017
21
Casus “Trombose II”
Patiënt, 95 jaar, GFR 55 ml/min, gewicht 75kg krijgt op 29 oktober 2017 de diagnose trombose.
Acenocoumarol Start 29-10-2017: 6 – 4 – 2 mg, INR
Metoprolol RET 1dd 100mg
Simvastatine 1 dd 40mg
Calci Chew 3 dd 1000mg bij de maaltijd
Welke acties neemt je wanneer je bovenstaande medicatie wordt aangevraagd?
Conclusie
• NOACs zijn geen wondermiddelen die de VKAs komen vervangen
• Artsen / specialisten (nu ook huisartsen) hebben soms moeite met het juist voorschrijven door:
– vele indicatie afhankelijke doseringen
– nierfunctie afhankelijke doseringen
– combinatie met andere antistolling / plaatjesremming
– interacties
– gebrekkige medicatieoverdracht
• Bij twijfel even overleg met (ziekenhuis)apotheker
21-11-2017
22
Literatuur / leesvoer
• VKAs: www.fnt.nl voor interacties en “Kunst van het doseren”
• Farmacotherapeutisch kompas
• https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/antitrombotisch_beleid/antitrombotisch_beleid_-_korte_beschrijving.html
• Europese vereniging voor cardiologie: https://www.escardio.org/Guidelines/Recommended-Reading/Heart-Rhythm/Novel-Oral-Anticoagulants-for-Atrial-Fibrillation
• Achtergrond stolling en antistolling: http://thrombosiscanada.ca/bloody-easy-coagulation-simplified/
• Echte liefhebbers: ACCP Anticoagulation guidelines in Chest: http://www.chestnet.org/Guidelines-and-Resources/CHEST-Guideline-Topic-Areas/Pulmonary-Vascular