![Page 1: Nieuwe therapieën bij MS - msvereniging.nlmsvereniging.nl/wp-content/uploads/2016/01/Freek-Verheul-symposium... · pathway MOA, mechanism of action; DHODH, Dihydroorotatedehydrogenase](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022051508/5aa530037f8b9ac8748cdca7/html5/thumbnails/1.jpg)
Nieuwe therapieën bij MS
Freek Verheul
5 november 2014
![Page 2: Nieuwe therapieën bij MS - msvereniging.nlmsvereniging.nl/wp-content/uploads/2016/01/Freek-Verheul-symposium... · pathway MOA, mechanism of action; DHODH, Dihydroorotatedehydrogenase](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022051508/5aa530037f8b9ac8748cdca7/html5/thumbnails/2.jpg)
(klassieke) eerste lijn medicatie
• Interferonen
(avonex®, betaferon®, rebif®)
• Glitiramer acetaat (copaxone®)
![Page 3: Nieuwe therapieën bij MS - msvereniging.nlmsvereniging.nl/wp-content/uploads/2016/01/Freek-Verheul-symposium... · pathway MOA, mechanism of action; DHODH, Dihydroorotatedehydrogenase](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022051508/5aa530037f8b9ac8748cdca7/html5/thumbnails/3.jpg)
• Annual relapse rate ( aantal schubs) �
• EDSS progression (invaliditeit) �
• Freedom from disease (geen ziekte act) �
• Freedom of relaps (geen schubs) �
• Freedom of disease progression (geen �
toename)
INF-β en glatirameeracetaat 33% exacerbatie reductie
(klassieke) eerste lijn medicatie
effectiviteit
![Page 4: Nieuwe therapieën bij MS - msvereniging.nlmsvereniging.nl/wp-content/uploads/2016/01/Freek-Verheul-symposium... · pathway MOA, mechanism of action; DHODH, Dihydroorotatedehydrogenase](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022051508/5aa530037f8b9ac8748cdca7/html5/thumbnails/4.jpg)
Eerste lijn medicatie
bijwerkingen
• Relatief veilig
• Al lang op de markt
• Echter september 2014 werd melding
gemaakt van trombotische microangiopathie
bij interferon.
![Page 5: Nieuwe therapieën bij MS - msvereniging.nlmsvereniging.nl/wp-content/uploads/2016/01/Freek-Verheul-symposium... · pathway MOA, mechanism of action; DHODH, Dihydroorotatedehydrogenase](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022051508/5aa530037f8b9ac8748cdca7/html5/thumbnails/5.jpg)
Nieuwe en 2e lijn medicatie
• Natalizumab (Tysabri)
• Fingolimod (Gylenia)
• Teriflunomide (Aubagio)
• BG 12 (Tecfidera)
• Alemtuzumab (Lemtrada)
1e lijn
![Page 6: Nieuwe therapieën bij MS - msvereniging.nlmsvereniging.nl/wp-content/uploads/2016/01/Freek-Verheul-symposium... · pathway MOA, mechanism of action; DHODH, Dihydroorotatedehydrogenase](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022051508/5aa530037f8b9ac8748cdca7/html5/thumbnails/6.jpg)
Natalizumab
Werkingsmechanisme
• Ontstekingscellen kunnen niet in de hersenen komen
door onmogelijkheid bloedvaten in de hersenen te
verlaten.
![Page 7: Nieuwe therapieën bij MS - msvereniging.nlmsvereniging.nl/wp-content/uploads/2016/01/Freek-Verheul-symposium... · pathway MOA, mechanism of action; DHODH, Dihydroorotatedehydrogenase](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022051508/5aa530037f8b9ac8748cdca7/html5/thumbnails/7.jpg)
Natalizumab
Werkingsmechanisme
![Page 8: Nieuwe therapieën bij MS - msvereniging.nlmsvereniging.nl/wp-content/uploads/2016/01/Freek-Verheul-symposium... · pathway MOA, mechanism of action; DHODH, Dihydroorotatedehydrogenase](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022051508/5aa530037f8b9ac8748cdca7/html5/thumbnails/8.jpg)
Natalizumab
Effectiviteit
• 68% reductie aantal exacerbaties
• 42% reductie ziekte progressie
• Afname aantal laesies op MRI
![Page 9: Nieuwe therapieën bij MS - msvereniging.nlmsvereniging.nl/wp-content/uploads/2016/01/Freek-Verheul-symposium... · pathway MOA, mechanism of action; DHODH, Dihydroorotatedehydrogenase](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022051508/5aa530037f8b9ac8748cdca7/html5/thumbnails/9.jpg)
Natalizumab
Nadelen
• Hoge kosten (injectieflacon 300mg/15ml €1650)
• Bijwerkingen:
�infecties, urticaria, hoofdpijn, duizeligheid,
misselijkheid, braken, artralgie, infusiegerelateerde
bijwerkingen, anafylactische reacties
• Verhoogd risico progressieve multifocale
leukoencefalopathie (PML)
![Page 10: Nieuwe therapieën bij MS - msvereniging.nlmsvereniging.nl/wp-content/uploads/2016/01/Freek-Verheul-symposium... · pathway MOA, mechanism of action; DHODH, Dihydroorotatedehydrogenase](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022051508/5aa530037f8b9ac8748cdca7/html5/thumbnails/10.jpg)
Nieuwe en 2e lijn medicatie
• Natalizumab (Tysabri)
• Fingolimod (Gylenia)
• Teriflunomide (Aubagio)
• BG 12 (Tecfidera)
• Alemtuzumab (Lemtrada)
![Page 11: Nieuwe therapieën bij MS - msvereniging.nlmsvereniging.nl/wp-content/uploads/2016/01/Freek-Verheul-symposium... · pathway MOA, mechanism of action; DHODH, Dihydroorotatedehydrogenase](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022051508/5aa530037f8b9ac8748cdca7/html5/thumbnails/11.jpg)
Fingolimod voorkomt dat lymfocyten de lymfeknoop verlaten
CZS, centraal zenuwstelsel; S1P, sfingosine 1-fosfaat
Brinkmann V et al. Am J Transplant 2004
Door fingolimod reageert de S1P receptor op de lymfo-cytenonvoldoende. Specifiekelymfocyten blijven daardoor in de lymfeknoop.
Oraal fingolimodAuto-reactievelymfocyten blijven in de lymfeknopen en bereiken daardoorhet CZS niet.
S1Pgradient
Afvoerende lymfeAfvoerende lymfeBloedBloed
LymfeknopenLymfeknopen
![Page 12: Nieuwe therapieën bij MS - msvereniging.nlmsvereniging.nl/wp-content/uploads/2016/01/Freek-Verheul-symposium... · pathway MOA, mechanism of action; DHODH, Dihydroorotatedehydrogenase](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022051508/5aa530037f8b9ac8748cdca7/html5/thumbnails/12.jpg)
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0
0,1
0,2
0,3
0,4
TRANSFORMS 1-jaars resultaten1TRANSFORMS 1-jaars resultaten1 FREEDOMS 2-jaars resultaten2FREEDOMS 2-jaars resultaten2
1. Cohen JA et al. N Engl J Med 2010;362:402–15. 2. Kappos L et al. N Engl J Med. 2010;362:387–401.
52%
afname
52%
afname
54%
afname
54%
afname
p < 0.001 fingolimod versus IFNβ-1a IM p < 0.001 fingolimod versus placebo
IFNβ-1a IM
(n = 431)
Fingolimod 0.5 mg
(n = 429)
Placebo
(n = 418)
Fingolimod 0.5 mg
(n = 425)
0.33
0.16
0.40
0.18
Jaa
rlij
ksa
an
tal
rela
pse
n
Jaarlijks aantal relapsen / schubs (ARR) :
IFN, interferon; IM, intramusculair
Jaa
rlij
ksa
an
tal
rela
pse
n
![Page 13: Nieuwe therapieën bij MS - msvereniging.nlmsvereniging.nl/wp-content/uploads/2016/01/Freek-Verheul-symposium... · pathway MOA, mechanism of action; DHODH, Dihydroorotatedehydrogenase](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022051508/5aa530037f8b9ac8748cdca7/html5/thumbnails/13.jpg)
*O.a. verhoogde waarden van alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, gamma-glutamyltransferase, hepatic
enzyme, aminotransferases en abnormale lever functie test of γ-glutamyltransferase waarden
Gebeurtenis, n (%) Placebo Oraal fingolimod
(n = 418)
0.5 mg
(n = 429)
1.25 mg
(n = 420)
Hoofdpijn 96 (23.0) 107 (25.2) 114 (26.6)
Abnormale leverfunctie test* 21 (5.0) 67 (15.8) 80 (18.6)
Griep 41 (9.8) 55 (12.9) 40 (9.3)
Rugpijn 29 (6.9) 50 (11.8) 45 (10.5)
Diarree 31 (7.4) 50 (11.8) 40 (9.3)
Hoest 34 (8.1) 43 (10.1) 37 (8.6)
Bronchitis 15 (3.6) 34 (8.0) 39 (9.1)
Kortademigheid 19 (4.5) 30 (7.1) 23 (5.4)
Bijholteontsteking 19 (4.5) 28 (6.6) 27 (6.3)
Hoge bloeddruk 16 (3.8) 26 (6.1) 27 (6.3)
Laag aantal leukocyten 1 (0.2) 12 (2.8) 27 (6.3)
Meest voorkomende bijwerkingen
![Page 14: Nieuwe therapieën bij MS - msvereniging.nlmsvereniging.nl/wp-content/uploads/2016/01/Freek-Verheul-symposium... · pathway MOA, mechanism of action; DHODH, Dihydroorotatedehydrogenase](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022051508/5aa530037f8b9ac8748cdca7/html5/thumbnails/14.jpg)
Nieuwe en 2e lijn medicatie
• Natalizumab (Tysabri)
• Fingolimod (Gylenia)
• Teriflunomide (Aubagio)
• BG 12 (Tecfidera)
• Alemtuzumab (Lemtrada)
![Page 15: Nieuwe therapieën bij MS - msvereniging.nlmsvereniging.nl/wp-content/uploads/2016/01/Freek-Verheul-symposium... · pathway MOA, mechanism of action; DHODH, Dihydroorotatedehydrogenase](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022051508/5aa530037f8b9ac8748cdca7/html5/thumbnails/15.jpg)
Teriflunomide (Aubagio)werkingsmechanisme
• Sneldelende lymfocytenhebben het enzyme DHODH nodig omvoldoende pyrimidine temaken
• Langzaamdelende en rustende lymfocytenhebben voldoendepyrimidine via de ‘salvage pathway’
Geactiveerde lymfocyten
Pyrimidine
behoefte
Langzaamdelende
of rustende
lymfocyten
DHODH
Salvage
pathway
MOA, mechanism of action; DHODH, Dihydroorotate dehydrogenaseGold and Wolinsky. Acta Neurol Scand. 2011;124:75-84; Warnke C, et al. Neuropsychiatr Dis Treat. 2009;5:333-40.
TERIFLUNOMIDE
XX
![Page 16: Nieuwe therapieën bij MS - msvereniging.nlmsvereniging.nl/wp-content/uploads/2016/01/Freek-Verheul-symposium... · pathway MOA, mechanism of action; DHODH, Dihydroorotatedehydrogenase](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022051508/5aa530037f8b9ac8748cdca7/html5/thumbnails/16.jpg)
Aubagio
effectiviteit
31% 36%
AUBAGIO (teriflunomide) Samenvatting van de productkenmerken. Sanofi-Aventis Group; december 2013. O’Connor et al. N Engl J Med 2011;365:1293–303.
Confravreux C. et al. Lancet Neurol. 2014 Mar;13(3):247-56
No. of Relapses per Patient per Year
No. of Relapses per Patient per Year
(P<0.001)1 (P=0.0001)2,3
TEMSO: Reduction in ARR1 TOWER: Reduction in ARR2,3
![Page 17: Nieuwe therapieën bij MS - msvereniging.nlmsvereniging.nl/wp-content/uploads/2016/01/Freek-Verheul-symposium... · pathway MOA, mechanism of action; DHODH, Dihydroorotatedehydrogenase](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022051508/5aa530037f8b9ac8748cdca7/html5/thumbnails/17.jpg)
Meest voorkomende bijwerkingen
(TEMSO)Bijwerkingen, n (%) Aubagio 14 mg
(n=368)
Placebo
(n=360)
Nasofaryngitis 93 (26,0) 98 (27,2)
Hoofdpijn 67 (18,7) 64 (17,8)
Diarree 64 (17,9) 32 (8,9)
Vermoeidheid 52 (14,5) 51 (14,2)
Verhoogde leverfunctie 51 (14,2) 24 (6,7)
Misselijkheid 49 (13,7) 26 (7,2)
Verminderde haardichtheid 47 (13,1) 12 (3,3)
Griep 43 (12,0) 36 (10,0)
Rugpijn 41 (11,5) 47 (13,1)
Urineweginfecties 37 (10,3) 35 (9,7)
Pijn in de extremiteiten 33 (9,2) 47 (13,1)
AUBAGIO (teriflunomide) Samenvatting van de productkenmerken. Sanofi-Aventis Group; december 2013. O’Connor et al. N Engl J Med 2011;365:1293–303.
![Page 18: Nieuwe therapieën bij MS - msvereniging.nlmsvereniging.nl/wp-content/uploads/2016/01/Freek-Verheul-symposium... · pathway MOA, mechanism of action; DHODH, Dihydroorotatedehydrogenase](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022051508/5aa530037f8b9ac8748cdca7/html5/thumbnails/18.jpg)
Verminderde haardichtheid: vervroegd loslaten van dode haren
Figuur aangepast uit Harrison S and Bergfeld W. Cleve Clin J Med. 2009;76:361-7. Freedman MS et al, ACTRIMS 2012 P7.
![Page 19: Nieuwe therapieën bij MS - msvereniging.nlmsvereniging.nl/wp-content/uploads/2016/01/Freek-Verheul-symposium... · pathway MOA, mechanism of action; DHODH, Dihydroorotatedehydrogenase](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022051508/5aa530037f8b9ac8748cdca7/html5/thumbnails/19.jpg)
Teriflunomide (Aubagio)
• Zwangerschap
• Alvorens zwanger te worden moet teriflunomide 2 jaar
gestaakt zijn.
• Eventueel versnelde uitwas procedure met 3 dd 8 mg
colestyramine (Questran)
![Page 20: Nieuwe therapieën bij MS - msvereniging.nlmsvereniging.nl/wp-content/uploads/2016/01/Freek-Verheul-symposium... · pathway MOA, mechanism of action; DHODH, Dihydroorotatedehydrogenase](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022051508/5aa530037f8b9ac8748cdca7/html5/thumbnails/20.jpg)
Nieuwe en 2e lijn medicatie
• Natalizumab (Tysabri)
• Fingolimod (Gylenia)
• Teriflunomide (Aubagio)
• BG 12 (Tecfidera)
• Alemtuzumab (Lemtrada)
![Page 21: Nieuwe therapieën bij MS - msvereniging.nlmsvereniging.nl/wp-content/uploads/2016/01/Freek-Verheul-symposium... · pathway MOA, mechanism of action; DHODH, Dihydroorotatedehydrogenase](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022051508/5aa530037f8b9ac8748cdca7/html5/thumbnails/21.jpg)
BG12 (Tecfidera)
Reactieve zuurstof radicalen (ROS) dragen bij aan verschillendeprocessen in de pathogenese van MS
21
TF
-NE
D-0
09
5
![Page 22: Nieuwe therapieën bij MS - msvereniging.nlmsvereniging.nl/wp-content/uploads/2016/01/Freek-Verheul-symposium... · pathway MOA, mechanism of action; DHODH, Dihydroorotatedehydrogenase](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022051508/5aa530037f8b9ac8748cdca7/html5/thumbnails/22.jpg)
MS pathologie
VLA4=very large antigen 4; ROS=reactive oxygen species; TCR=T cell receptor; VCAM=vascular cell adhesion molecule;
MHC=major histocompatibility complex; APC=antigen-presenting cell; CNS=central nervous system.
Adapted from Steinman L. J Clin Invest. 2008;118:3557-3563. 22
TF
-NE
D-0
09
5
![Page 23: Nieuwe therapieën bij MS - msvereniging.nlmsvereniging.nl/wp-content/uploads/2016/01/Freek-Verheul-symposium... · pathway MOA, mechanism of action; DHODH, Dihydroorotatedehydrogenase](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022051508/5aa530037f8b9ac8748cdca7/html5/thumbnails/23.jpg)
BG12 (Tecfidera effectiviteit)
52% �
![Page 24: Nieuwe therapieën bij MS - msvereniging.nlmsvereniging.nl/wp-content/uploads/2016/01/Freek-Verheul-symposium... · pathway MOA, mechanism of action; DHODH, Dihydroorotatedehydrogenase](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022051508/5aa530037f8b9ac8748cdca7/html5/thumbnails/24.jpg)
Bijwerkingen BG 12
![Page 25: Nieuwe therapieën bij MS - msvereniging.nlmsvereniging.nl/wp-content/uploads/2016/01/Freek-Verheul-symposium... · pathway MOA, mechanism of action; DHODH, Dihydroorotatedehydrogenase](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022051508/5aa530037f8b9ac8748cdca7/html5/thumbnails/25.jpg)
Nieuwe en 2e lijn medicatie
• Natalizumab (Tysabri)
• Fingolimod (Gylenia)
• Teriflunomide (Aubagio)
• BG 12 (Tecfidera)
• Alemtuzumab (Lemtrada)
![Page 26: Nieuwe therapieën bij MS - msvereniging.nlmsvereniging.nl/wp-content/uploads/2016/01/Freek-Verheul-symposium... · pathway MOA, mechanism of action; DHODH, Dihydroorotatedehydrogenase](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022051508/5aa530037f8b9ac8748cdca7/html5/thumbnails/26.jpg)
Alemtuzumab (Lemtrada)
![Page 27: Nieuwe therapieën bij MS - msvereniging.nlmsvereniging.nl/wp-content/uploads/2016/01/Freek-Verheul-symposium... · pathway MOA, mechanism of action; DHODH, Dihydroorotatedehydrogenase](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022051508/5aa530037f8b9ac8748cdca7/html5/thumbnails/27.jpg)
Alemtuzumab effectiviteit
![Page 28: Nieuwe therapieën bij MS - msvereniging.nlmsvereniging.nl/wp-content/uploads/2016/01/Freek-Verheul-symposium... · pathway MOA, mechanism of action; DHODH, Dihydroorotatedehydrogenase](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022051508/5aa530037f8b9ac8748cdca7/html5/thumbnails/28.jpg)
Alemtuzumab (Lemtrada)Bijwerkingen
Infecties 71% alemtuzumab en 51 % bij interferon: Verkouden,
UWI, BLW
Infusie reacties 90-98 % : hoofdpijn koorts, huiduitslag, jeuk
Auto immuun reacties36 % schildklierafwijkingen
2% ITP
0,3 % glomerulonefritis
![Page 29: Nieuwe therapieën bij MS - msvereniging.nlmsvereniging.nl/wp-content/uploads/2016/01/Freek-Verheul-symposium... · pathway MOA, mechanism of action; DHODH, Dihydroorotatedehydrogenase](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022051508/5aa530037f8b9ac8748cdca7/html5/thumbnails/29.jpg)
Nieuwe en 2e lijn medicatie
• Natalizumab (Tysabri)
• Fingolimod (Gylenia)
• Teriflunomide (Aubagio)
• BG 12 (Tecfidera)
• Alemtuzumab (Lemtrada)
![Page 30: Nieuwe therapieën bij MS - msvereniging.nlmsvereniging.nl/wp-content/uploads/2016/01/Freek-Verheul-symposium... · pathway MOA, mechanism of action; DHODH, Dihydroorotatedehydrogenase](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022051508/5aa530037f8b9ac8748cdca7/html5/thumbnails/30.jpg)
De winnaar is…….
![Page 31: Nieuwe therapieën bij MS - msvereniging.nlmsvereniging.nl/wp-content/uploads/2016/01/Freek-Verheul-symposium... · pathway MOA, mechanism of action; DHODH, Dihydroorotatedehydrogenase](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022051508/5aa530037f8b9ac8748cdca7/html5/thumbnails/31.jpg)
Vergelijkbare absolute relaps risico
reductie
ref
![Page 32: Nieuwe therapieën bij MS - msvereniging.nlmsvereniging.nl/wp-content/uploads/2016/01/Freek-Verheul-symposium... · pathway MOA, mechanism of action; DHODH, Dihydroorotatedehydrogenase](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022051508/5aa530037f8b9ac8748cdca7/html5/thumbnails/32.jpg)
Ieder onderzoek heeft zijn eigen placebo groep en
die zijn niet met elkaar te vergelijken…
![Page 33: Nieuwe therapieën bij MS - msvereniging.nlmsvereniging.nl/wp-content/uploads/2016/01/Freek-Verheul-symposium... · pathway MOA, mechanism of action; DHODH, Dihydroorotatedehydrogenase](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022051508/5aa530037f8b9ac8748cdca7/html5/thumbnails/33.jpg)
Need for real life data