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Normale emostasi limita la perdita di sangue regolando l’interazione tra le cellule della parete vascolare, le piastrine e le proteine plasmatiche
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Ruolo di ciascun componente:
vasi: vasocostrizione dei vasi danneggiati
piastrine: formazione del tappo piastrinico coagulazione: formazione del tappo di fibrina fibrinolisi: risoluzione del coagulo
Contrazione vascolare indotta da:Riflesso neurovegetativoRisposta delle fibrocellule muscolariLiberazione locale di sostanze vasocostrittrici(endotelio endotelina; piastrine serotonina)
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valori nel sangue: 150 - 450 x 10 /L.
circa 2/3 circolano, mentre 1/3 risiede nella milza o sedi extravascolari;
Alfa-granuli: PDGF, PF4, fattore V, fattore XIII, fibrinogeno
Dense bodies: serotonina, ADP, calcio
Le piastrine
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• ciascun megacariocita durante la sua vita genera circa 4,000 piastrine • le piastrine vivono mediamente da 9-12 giorni
• ogni giorno sono prodotte 30.000-40.000 piastrine per mmc;
• in caso di necessita’, la produzine di piastrine puo’ aumentare 8 volte;
megacariocita
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granuli piastrinici:
alfa granulivWFFibrinogenoPF4Beta tromboglobulinaPDGFVEGFfattore Vfattore XIII
delta granuli (granuli densi)ADPserotoninacalcio
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Ruolo delle piastrine nell’emostasi
Step 1: Adesione
Step 2: Rilascio contenuto dei granuli (ADP, trombina, catecolamine)
Step 3: Aggregazione
Step 4: Formazione del coagulo (fibrina)
Step 5: Retrazione del coagulo
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GPIa/GPIIa lega il collagenoGPIc/GPIIa lega la lamininaGPIc/GPIIa lega la fibronectina
GPIb lega il fattore di Von Willebrand
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Cascata di reazioni enzimatiche collegate tra loro “a cascata”
che provoca la trasformazione di fibrinogeno in monomeri di fibrina
Interazione tra fattori della coagulazione, piastrine ed endotelio
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Via Intrinseca
Quando il plasma viene a contatto con superfici negative avremo una sia pur bassa attivazione del fattore XIIa.
Questo è l’inizio, il fattore XIIa attiverà la precallicreina in
callicreina e subito la callicreina a sua volta attiverà il fattore XII.
La via intrinseca della coagulazione si attiverà nel momento in cui attiveremo il sistema plasmatico attivabile da contatto
Come si attiva questo sistema?
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Via Estrinseca
Nel momento in cui c’è un tessuto danneggiato, es processo infiammatorio, vengono liberati gli enzimi che attivano il fattore VII presente sulla membrana cellulare e degli organuli dei tessuti danneggiatiMa il fattore VIIa non potrebbe funzionare se non ci fosse il fattore tissutale
Fattore tissutale e componenti membranacei
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Presenza di ioni Ca indispensabile nel processo della coagulazione
Aggiunta in siringa di citrato od ossalato di sodio che fissano il Cao di un chelante, versene, rende il sangue incoagulabile
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Proteina C, sintesi epatica , vit K dipendente
Proteina S, vit K dipendente, è sintetizzata dal fegato, endotelio e megacariociti
Degradano FV e FVIIIa
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1.Disordini vascolari2.Disordini piastrinici
3.Disordini della coagulazione4.Difetti della fibrinolisi
Di questi ricordate almeno…………………………….
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Le piastrinopenie: <100.000/microlitro
1. Da ridotta produzione: tumori, carenza di B122. Da aumentata distruzione: meccanismi immunitari
…e in particolare………………Le piastrinopenie da farmaci
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Diminuita produzione nel midollo
AplasiaFibrosi
Infiltrato di cellule neoplastiche
Aumentato sequestro nella milza 1/3 delle piastrine è normalmente sequestrato nella milza
Splenomegalia indotta da:Ipertensione portaleDisordini mieloproliferativi
Accelerata distruzione
Anomalie dei vasi(vasculiti)Trombi
CIDDistruzione immuno-mediata
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ChemioterapiciAlcoolDiuretici(diazite)
Deprimono la produzione dei megacariocitiPuò persistere anche alcuni mesi dopo l’interruzione del trattamento
HIT(heparin induced thrombococytopenia) tipo 1,l’eparina agglutina direttamente le piastrine.
La HIT di tipo 2 è caratterizzata da un’attivazione immunologica.
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Il farmaco lega antigeni piastrinicied induce la sintesi di autoanticorpi
YY Y
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Petecchie: tipiche di disordini piastrinici
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Alcune malattie emorragiche dipendono da anomalie del sistema coagulativoPossono essere ereditari o acquisiti
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Ecchimosi: stravasi ematici tipici dianomalie della coagulazione
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Emarti Ematomi tessuti molli
EmaturiaSanguinamento prolungato dopo estrazioni
dentarie
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afibrinogenemia
Emofilia A
Emofilia B
Emofilia C
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L’emofilia è una malattia autosomica recessiva legata al
cromosoma X
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Vit KCarenza alimentare o a deficiente produzione della flora batterica
Malattie epatiche: carenze dei fattori della coagulazione
Terapie anticoagulanticomposti cumarinici: antagonizzano la vit K
Eparina: attiva ATIII e quindi la trombina più piastrinopenia
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Antiproteasi che regolano negativamente questo sistema
Inattivazione e demolizione proteoliticadelle diverse attività enzimatiche
e della fibrina
Deficienze
TROMBOSI
DeficienzeManifestazioni
emorragiche
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Fuoriuscita di sangue dal cuore e dai vasi
Ferite, traumi,Fenomeni che ledono la parete vasale:infiammazione, processi degenerativi,
metastasi, aneurismi, varici
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Emorragie esterneLe emorragie esterne si hannoquando il sangue scorredirettamente fuori dal corpoattraverso una lesione visibile
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Emorragie esteriorizzate
- epistassi o rinorragia (naso)- otorragia (orecchie)- emottisi (bocca) l'escreato è per la maggior parte o completamente composto da
sangue - emoftoe (bocca) quando l'escreato è screziato di sangue - ematemesi (bocca) proviene dallo stomaco- ematuria (vescica)- metrorragia perdita di sangue in periodo intermestruale- menorragia abbondante perdita di sangue durante il ciclo mestruale- melena (ano) emissione di sangue digerito con le feci - rettorragia (ano)
Emorragie esterneLe emorragie esterne si hanno quando il sangue scorredirettamente fuori dal corpo attraverso una lesion visibile
![Page 46: Normale emostasi limita la perdita di sangue regolando l’interazione tra le cellule della parete vascolare, le piastrine e le proteine plasmatiche](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022052618/5542eb73497959361e8d9dc6/html5/thumbnails/46.jpg)
Se il sangue non viene versato all’esterno, Infiltra i tessuti e coagula: ematoma
Si può raccogliere in alcune cavità:EMARTO (articolazione)
OIn una cavità celomatica:
EMOPERITONEOEMOTORACE
EMOPERICARDIO
ovvero
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Nel processo della coagulazione solo una piccola quantità di ogni enzima è convertito nella sua forma attiva
E’ necessaria una regolazione molto efficiente: 1ml di sangue contiene sufficiente materiale per coagulare tutto il sangue in 10-15 sec
La fluidità del sangue è mantenuta: dal flusso, dall’assorbimento dei fattori della coagulazione alla superficie del tappo emostatico e
dai numerosi inibitori presenti nel plasma
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malattie emorragiche dovute ad alterazioni ereditarie o acquisite della coagulazione
sono relativamente rare
Trombosi venosa e arteriosa ed embolismo sono alterazioni frequenti
aterosclerosi, scompenso, immobilità, neoplasiespecifici difetti della coagulazione
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Formazione di un trombo
Occlusione completa o parziale di un vaso
Stasi ematica e conseguente anossia ischemica
Inopportuna attivazione intravasale dell’emostasi
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SI DEFINISCE TROMBOSI UN PROCESSO CHE DA’ LUOGO ALLAFORMAZIONE DI UNA MASSA SEMISOLIDA, CHIAMATA TROMBO,
FORMATA DA COSTITUENTI DEL SANGUE, ALL’INTERNO DEL SISTEMAVASCOLARE.
TALE MASSA ADERISCE ALLA PARETE DEL VASO E SI FORMA QUANDOL’INDIVIDUO E’ IN VITA
RAPPRESENTA L’ESTENSIONE PATOLOGICA DEL NORMALE PROCESSOEMOSTATICO
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Inattivazione e demolizione proteoliticadelle diverse attività enzimatiche
e della fibrina
Antiproteasi che regolano negativamente questo sistema
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Il flusso ideale tende a distribuirsi in strati cilindrici concentrici quelli più interni sono più veloci
Le piastrine non raggiungono la parete endoteliale per repulsione elettrostatica
Il flusso laminare viene alterato in condizioni di ridotta velocità e regolarità:stasi ematica, irregolarità della parete vasale, bruschi cambiamenti di direzione
-
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TROMBO BIANCO
Condizioni nelle quali sono ridotte velocità e regolarità del flusso
Facilitano l’aggregazione delle piastrine
Anossia e infezioni sono fattori di aggravamento
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Endotelio : tessuto strutturalmente semplice, funzionalmente complessoOrgano sparso:100gr, qualche migliaio di mq
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•Produzione di NO•Produzione di endotelina
Regolazione tono vascolare
Sono amplificate nell’endotelio disfunzionale
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Nell’endotelio danneggiato si ha liberazione di ADPdetriti membranacei con fosfolipidi e fattore tissutale
Viene inibita la sintesi di prostaclicina
Favorisce l’aggregazione delle piastrine ela cascata della coagulazione
Citochine infiammatorieEndotossine
Immunocomplessi
Ipossia
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Rigonfiamento torbido
NECROSI
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LPS interagisce con leucociti e piastrine
Immunocomplessi
oppure
LPS attiva la via alternativa del complemento
oppure
LPS attiva macrofagi ed endoteliociti con produzione di citochine:
IL-, IL-6 TNF e INF
Danno endoteliale: protrombogeno
INFIAMMAZIONE
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virusparassiti
Possono danneggiare direttamente l’endotelio vasale fino ad indurre la necrosi
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Stato di ipercoagulabilità dovuto a:
a. Ridotto controllo dell’attivazione dell’emostasi per diminuzione degli inibitori della coagulazione
(antitrombina III, proteina C, proteina S, trombomodulina)
b. Varianti molecolari dei fattori della coagulazione Fattore V di leiden, fattore II
c. Ridotta attività del sistema fibrinolitico(deficit del plasminogeno e attivatori del plasminogenoeccesso degli inibitori degli attivatori del plasminogeno)
d. Piastrinosi
Stati di trombofilia secondaria:Sindrome da anticorpi antifosfolipidi
Tumori maligniPillola a base di estrogeni
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Proteina C, sintesi epatica , vit K dipendente
Proteina S, vit K dipendente, è sintetizzata dal fegato, endotelio e megacariociti
Degradano FV e FVIIIa
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•TROMBI BIANCHI: friabili, giallo-biancastro, costituiti prevalentemente di piastrine e di fibrina
•TROMBI MISTI: si aggiungono porzioni ricche di eritrociti
•TROMBO ROSSO: tenaci, elastici prevalentemente non aderenti alla parete del vaso, si formano nel distretto venoso quando l’accrescimento del trombo rallenta notevolmente il flusso
•Trombi parietali e trombi ostruenti
I trombi arteriosi sono ricchi di piastrine ( trombo bianco)I trombi venosi contengono un numero più piccolo di piastrine e sono composti
prevalentemente di fibrina e globuli rossi ( trombo rosso)
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Il trombo può dissolversi in poche ore
-enzimi leucocitari
-fibrinolisi operata dalla plasmina adsorbita ai filamenti di fibrina
Il trombo può staccarsi e diventare un embolo
Il trombo può venire rivestito da cellule ed essere organizzato
-Monociti e cellule endoteliali arrestano la crescita del trombo
-Dall’avventizia arrivano cellule e vasi che lo penetrano e lo riassorbono
-Ricanalizzazione (più facile nei trombi venosi che arteriosi)
Un trombo può parzialmente calcificare
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Trombosi arteriosa:Aterosclerosi e rischi associati:
Geni coinvolti(rec LDL)Abitudini di vita
Fumo di sigarettaIpertensione
Altre malattie vascolari:Infezioni
ImmunocomplessiAutoimmunità
Trombosi venosa:Stasi ematica (anossia)
Infiammazioni e infezioni (flebiti)Malformazioni (varici)
Fattori genetici:a) deficienza di attivatori del plasminogeno
b) deficienza di ATIIIc) deficienza di proteina Cd) deficienza di proteina S
Trombosi arteriosa: l’intervento delle piastrine è moltorilevante; può essere innescato dall’interazione tra piastrine o, più frequentemente, dall’adesione delle piastrine alla parete vascolare, favorita dalla trombina
Trombosi venosa: richiede la presenza di uno stato di ipercoagulabilità, di un danno vascolare o di una stasi ematica nella venaRidotta mobilizzazione
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A: la causa principale di trombi arteriosi è la rottura della placca ateromasica
B: Nei trombi venosi l’endotelio rimane integro ma un flusso alterato può convertire le proprietà anti-coagulanti in pro-coagulanti
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Ipercolesterolemia
Età
Sesso
Simili ai fattori rischio per aterosclerosi
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• Interventi chirurgici (soprattutto ortopedici)• Età avanzata• Neoplasie maligne• Pillola anticonazionale• Gravidanza• Traumi• Situazioni che determinano prolungata immobilità• Infarto miocardico e scompenso cardiaco• Alterazioni ematologiche• Alterazioni immunologiche• Sindrome nefrosica
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Deficienza di AT IIIDeficienza di proteina CDeficienza di proteina SMutazioni del fattore V
(la mutazione rende il fattore insensibile all’attacco della pr C)Mutazioni del fattore II
Iperomocistenemia
Sostituzione arginina in 506 con glutammina non permette
Il legame con PC
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Maggiore consumo di piastrineFibrinogeno normale
TROMBO BIANCO
Maggiore consumo di piastrineMaggiore consumo di fibrinogeno
TROMBO ROSSO
Antiaggregante piastrinico (dipiridamolo)
Inibitore della trombina (eparina)
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Farmaci antiaggreganti sono usati sia per prevenire
che per il trattamento acuto della TA
Inibitori della COX
Antagonisti del recettore ADP(Clopidogrel)
Antagonisti di PAR1(Recettore delle proteasi attivate)
Inibitori delle integrine
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Anticoagulanti che riducono l’attività dei vari fattori della coagulazione
Antagonisti della vit K
EPARINA
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Vantaggio di una terapia antitrombotica
a fronte del rischio di un’emorragia
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è molto importante per il monitoraggio dei pazienti in terapia con anticoagulanti orali. In condizioni normali, il valore ottimale di INR è compreso tra 0,9 ed 1,3.
In base alle caratteristiche del paziente e alle necessità terapeutiche, il medico può stabilire valori ottimali di INR superiori;
per esempio, in caso di fibrillazione atriale o nella prevenzione della trombosi venosa l'INR ideale è compreso tra 2 e 3
mentre nei pazienti portatori di protesi valvolare meccanica l'INR adeguato è un po' più alto, tra 2,5 e 3,5
tempo di protrombina INR
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![Page 81: Normale emostasi limita la perdita di sangue regolando l’interazione tra le cellule della parete vascolare, le piastrine e le proteine plasmatiche](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022052618/5542eb73497959361e8d9dc6/html5/thumbnails/81.jpg)
Dosaggio fibrinogeno:200-400mg/100ml
Dosaggio dell’ATIII: 20-40 mg/dl
Prodotti della degradazione della fibrina D-dimeri250-500ng/ml
![Page 82: Normale emostasi limita la perdita di sangue regolando l’interazione tra le cellule della parete vascolare, le piastrine e le proteine plasmatiche](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022052618/5542eb73497959361e8d9dc6/html5/thumbnails/82.jpg)
MIGRAZIONE DI UNA MASSA SOLIDA, LIQUIDA O GASSOSA NON MISCIBILECON IL SANGUE (EMBOLO) DA UNA SEDE PERIFERICA, ATTRAVERSO UNA
VENA SISTEMICA O DAL CUORE DESTRO, IN UN VASO ARTERIOSO
Embolia adiposa (incidenti stradali)Embolia tumorale
Embolia post-tromboticaEmbolia gassosa
Embolia da liquido amniotico
![Page 83: Normale emostasi limita la perdita di sangue regolando l’interazione tra le cellule della parete vascolare, le piastrine e le proteine plasmatiche](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022052618/5542eb73497959361e8d9dc6/html5/thumbnails/83.jpg)
Embolia adiposa. E' la forma più frequente tra le embolie polmonari non trombotiche. Si verifica
a seguito di una frattura delle ossa lunghe (femore, tibia), ma talvolta anche dopo un trauma
del tessuto adiposo o del fegato infiltrato di grasso. E' caratteristico un intervallo libero di 24-72 ore dal trauma, improvvisamente compaiono:
irritabilità, confusione mentale, delirio fino al coma.
La mortalità è del 10%.
Embolia da liquido amniotico. E' possibile alla fine del primo stadio del parto.
Si presenta improvvisamente con grave dispnea, cianosi, ipotensione arteriosa, shock circolatorio,
convulsioni tonico-cloniche, coma. La mortalità è dell' 86%.
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Embolia gassosa. Cause: complicanze neurochirurgiche, taglio cesareo, cateterismo
cardiaco, rapida risalita dopo immersioni subacquee (malattia dei cassoni). Sono
necessarie grandi quantità di aria per avere effetti letali (5-15 ml/Kg). Sospettare la diagnosi
nei pazienti con dispnea, cianosi, shock circolatorio, convulsioni, paresi, coma.
La mortalità è elevata
![Page 85: Normale emostasi limita la perdita di sangue regolando l’interazione tra le cellule della parete vascolare, le piastrine e le proteine plasmatiche](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022052618/5542eb73497959361e8d9dc6/html5/thumbnails/85.jpg)
LA MALATTIA DEI SUB
Legge di henry: la % di gas disciolti è direttamente proporzionalealla pressione
A livello del mare, la saturazione di azoto è completa
Il sub scende, aumenta la pressione, aumenta la q. di azoto sciolto
![Page 86: Normale emostasi limita la perdita di sangue regolando l’interazione tra le cellule della parete vascolare, le piastrine e le proteine plasmatiche](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022052618/5542eb73497959361e8d9dc6/html5/thumbnails/86.jpg)
Il sub risale, scende la pressione, deve scendere la q. di azoto sciolto
Se il sub risale troppo velocemente, la brusca riduzione di pressione fa si cheL’azoto ritorni in forma gassosa sotto forma di bolle
(l’azoto non fa in tempo ad essere eliminato dai polmoni)
![Page 87: Normale emostasi limita la perdita di sangue regolando l’interazione tra le cellule della parete vascolare, le piastrine e le proteine plasmatiche](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022052618/5542eb73497959361e8d9dc6/html5/thumbnails/87.jpg)
MIGRAZIONE DI UNA MASSA SOLIDA, LIQUIDA O GASSOSA NON MISCIBILECON IL SANGUE (EMBOLO) DA UNA SEDE PERIFERICA, ATTRAVERSO UNA
VENA SISTEMICA O DAL CUORE DESTRO, IN UN VASO ARTERIOSO POLMONARECON INTERRUZIONE TOTALE O PARZIALE DEL FLUSSO EMATICO
Dolore toracicoEmottisiDispnea
IpossiemiaAlterato rapporto
ventilazione/perfusione
![Page 88: Normale emostasi limita la perdita di sangue regolando l’interazione tra le cellule della parete vascolare, le piastrine e le proteine plasmatiche](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022052618/5542eb73497959361e8d9dc6/html5/thumbnails/88.jpg)
Sindrome caratterizzata da un quadro clinico polimorfocon sintomi emorragici o trombotici
![Page 89: Normale emostasi limita la perdita di sangue regolando l’interazione tra le cellule della parete vascolare, le piastrine e le proteine plasmatiche](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022052618/5542eb73497959361e8d9dc6/html5/thumbnails/89.jpg)
Caratterizzata da un quadro clinico polimorfo con sintomi emorragici e trombotici
Produzione di trombina e sistema fibrinolitico
![Page 90: Normale emostasi limita la perdita di sangue regolando l’interazione tra le cellule della parete vascolare, le piastrine e le proteine plasmatiche](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022052618/5542eb73497959361e8d9dc6/html5/thumbnails/90.jpg)
![Page 91: Normale emostasi limita la perdita di sangue regolando l’interazione tra le cellule della parete vascolare, le piastrine e le proteine plasmatiche](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022052618/5542eb73497959361e8d9dc6/html5/thumbnails/91.jpg)