Bagian Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Mulawarman

Review Article

Antituberculosis drug-induced hepatotoxicity

Oleh: Tatik Handayani 0708015045

Pembimbing:

dr. Mauritz Silalahi, Sp.PDibawakan Dalam Rangka Tugas Kepaniteraan Klinik Pada Bagian Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Mulawarman 2011

LEMBAR PENGESAHAN

Antituberculosis drug-induced hepatotoxicity

Journal Reading Diajukan Dalam Rangka Tugas Ilmiah Kepaniteraan Klinik pada Bagian Ilmu Penyakit Dalam

Disusun oleh: Tatik Handayani NIM: 0708015045

Dipresentasikan pada 26 November 2011

Pembimbing

dr. Mauritz Silalahi, Sp. P NIP: 197005013 20003 1 002

PROGRAM STUDI PENDIDIKAN PROFESI DOKTER FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS MULAWARMAN SAMARINDA, 2011

OBAT ANTITUBERKULOSIS MENGINDUKSI HEPATOTOKSISITASAlma Tostmann,* Martin J Boeree,* Rob E Aarnoutse,Wiel C M de Lange, Andre J A M van der Ven and Richard Dekhuijzen*

AbstrakDasar penatalaksanaan TB adalah pengobatan 6-bulan isoniazid, rifampisin,pirazinamid dan etambutol. Kepatuhan berobat sangat penting dalam penyembuhan TB. Efek samping obat sering mempengaruhi kepatuhan yang negative, karena mereka sering membutuhkan perubahan pengobatan, yang dapat memiliki konsekuensi negatif bagi hasil pengobatan. Dalam makalah ini kami meninjau mengenai insiden, patologi dan klinis OAT menginduksi

hepatotoksisitas, metabolisme dan mekanisme toksisitas isoniazid, rifampisin dan pirazinamid, dan menggambarkan faktor-faktor risiko dan penatalaksanaan OAT menginduksi hepatotoksisitas. Laporan kejadian OAT menginduksi

hepatotoksisitas adalah masalah yang paling serius dan berpotensi fatal, bervariasi antara 2% dan 28%. Faktor risikonya adalah usia lanjut, jenis kelamin perempuan, status asetilator lambat, kekurangan gizi, HIV dan penyakit hati sebelumnya. Namun, hal ini sangat sulit untuk memprediksi pasien seperti apa yang akan menjadi hepatotoksisitas selama pengobatan TB. Mekanisme yang tepat dari OAT menginduksi hepatotoksisitas tidak diketahui, tetapi adanya metabolit toksik yang berperan penting dalam perkembangan, setidaknya dalam kasus isoniazid.

Prioritas untuk studi masa depan termasuk studi dasar untuk menjelaskan mekanisme OAT menginduksi hepatotoksisitas, penelitian faktor resiko genetik dan pengembangan TB yang lebih pendek dan lebih aman dalam rejimen obat.

Kata kunci: Efek samping, agent antituberkular, pengobatan antituberkulosis, obat menginduksi hepatitis, hidrazin, isoniazid, pirazinamid, rifampisin, rifampin, hepatitis toksik.

PendahuluanTuberkulosis (TB) adalah salah satu penyebab kematian utama dari penyakit menular dapat disembuhkan. Sekitar 9 juta kasus TB baru terjadi pada tahun 2004 dan 1,7 juta orang meninggal akibat TB pada tahun itu. Sub-Sahara Afrika memiliki insiden dan angka kematian tertinggi, terutama karena HIV/ AIDS, sedangkan wilayah Asia Tenggara memiliki angka terbesar kedua pada kasus baru dan kematian akibat TB. Pengobatan standar direkomendasikan untuk TB paru dewasa adalah rejimen isoniazid, rifampisin, dan pirazinamid selama 2 bulan, dilanjutkan 4 bulan untuk isoniazid dan rifampisin. Etambutol ini biasanya ditambahkan ke rejimen ini dan streptomisin dianjurkan oleh Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) dalam kasus pengobatan ulang di sebagian besar negaranegara berkembang. Efek samping yang paling sering terjadi dari pengobatan antituberkulosis adalah hepatotoksisitas, reaksi kulit, gangguan gastrointestinal dan neurologis. Hepatotoksisitas adalah salah satu yang paling serius dan merupakan Fokus

utama dari tinjauan ini. Obat antituberkulosis hepatotoksisitas yang diinduksi (ATDH) menyebabkan morbiditas substansial dan kematian dan mengurangi efektivitas pengobatan. Adanya peningkatan enzim transminase selama

pengobatan OAT umumnya asimtomatik, namun hepatotoksisitas bisa berakibat fatal bila tidak diakui secara dini dan saat terapi tidak terganggu dalam waktu. Efek samping mengurangi efektivitas pengobatan, karena mereka secara signifikan berkontribusi terhadap ketidakpatuhan, akhirnya memberikan kontribusi kegagalan pengobatan, kekambuhan atau munculnya resistance obat.4,6 Kepatuhan terhadap pengobatan yang diresepkan adalah penting untuk menyembuhkan pasien dengan TB aktif. Karena masa pengobatan yang panjang, pasien harus tetap termotivasi untuk melanjutkan pengobatan bahkan ketika dia merasa lebih baik. Selain itu, gangguan pengobatan TB dan beralih ke obat lini kedua antituberkulosis,diperlukan pada pasien yang tidak bisa mentolerir obatobatan standar, menghasilkan respon pengobatan sub-optimal.

Isoniazid, rifampisin dan pirazinamid adalah obat hepatotoksik yang berpotensial.7 Obat-obat ini dimetabolisme oleh hati. Tidak ada hepatotoksisitas obat telah dijelaskan untuk etambutol atau streptomisin. Metabolisme adalah penting dalam ATDH dan metabolit toksik memainkan peran utama. Makalah ini menyajikan kajian up-to-date singkat pada kejadian dan mekanisme hepatotoksisitas disebabkan oleh lini pertama pengobatan TB multidrug standar pada orang dewasa, melihat pada manajemen klinis ATDH dan tujuan kedepan untuk penelitian.

Insiden, Gambaran Patologi dan KlinisBanyak definisi untuk hepatotoksisitas yang diinduksi obat telah digunakan dalam literatur. Sulit untuk menentukan dan mendiagnosa ATDH, karena bagian dari definisi tersebut adalah pengecualian hepatitis virus atau lainnya yang menyebabkan hepatotoksisitas. Ada banyak metode untuk menilai kausalitas reaksi obat yang merugikan, seperti kronologi pemberian obat, hasil uji laboratorium atau respon untuk kembali administrasi obat. Temuan histologis (biopsi hati atau otopsi) dapat mendukung diagnosis obat menginduksi hepatotoksisitas.8 Pada umumnya definisi dari ATDH adalah pengobatan yang

menyebabkan peningkatan dalam serum alanine aminotransaminase lebih dari tiga atau lima kali di atas batas normal, dengan atau tanpa gejala hepatitis. Tingkat keparahan hepatotoksisitas diklasifikasikan menurut WHO Klasifikasi Standar Toksisitas.9 (Lihat Tabel 1).

Insiden Insiden ATDH selama pengobatan TB bervariasi antara 2% dan 28%.10-24

standar telah dilaporkann

Hal ini tergantung pada tingkat definisi peneliti

hepatotoksisitas di populasi yang diteliti. (Lihat Tabel 2). Kebanyakan penelitian pada ATDH telah dilakukan di Eropa, Asia dan Amerika Serikat dan kejadian bervariasi antara wilayah dunia yang berbeda. Wilayah bagian timur dilaporkan memiliki tingkat tertinggi, terutama India.13, 19,21,25 Hepatotoksisitas di sub-Sahara Afrika disebutkan di beberapa literatur tetapi tingkat insiden tidak dilaporkan. Hal ini mungkin karena kenyataan bahwa tes fungsi hati yang tidak dilakukan secara rutin dalam pemantauan pasien TB pada terapi di sebagian besar Negara Afrika. TB aktif biasanya diobati dengan beberapa obat. Oleh karena itu, ada data yang terbatas pada tingkat toksisitas individual obat antituberkulosis, kecuali untuk isoniazid, yang telah banyak digunakan sebagai profilaksis untuk monoterapi infeksi TB lanjutan. Hal ini dapat mempersulit atribusi dari reaksi terhadap obat tertentu. Hanya hubungan waktu dapat memberikan bukti bahwa obat yang diberikan bertanggung jawab untuk efek yang merugikan, misalnya bila gejala muncul dengan awal dari sebuah obat baru, menyelesaikan dengan penarikan obat dan / atau muncul kembali dengan mengganti ulang obat yang sama. Peningkatan transaminase yang signifikan dilaporkan pada sekitar 0,5% dari semua pasien yang diobati dengan isoniazid monotherapy.26, 27 Secara umum, rifampisin adalah obat yang ditoleransi dengan baik dan hepatotoksisitas terjadi di sekitar 1-2% dari pasien yang diobati dengan monoterapi profilaksis rifampisin.7,28 Hepatotoksisitas adalah efek toksik utama pirazinamid. Ketika obat itu diperkenalkan pada 1950-an, insiden tinggi hepatotoksisitas dilaporkan dan obat itu hampir ditinggalkan. Hal ini tampaknya berhubungan dengan dosis tinggi 40-70 mg/kg. Toksisitas adalah bukan masalah besar ketika pirazinamid digunakan didosis harian 20-30 mg/kg7 Saat ini, pirazinamid digunakan pada fase intensif pengobatan TB. Tingkat hepatotoksisitas monoterapi pirazinamid dalam dosis yang saat ini digunakan adalah tidak diketahui. Baru-baru ini melaporkan bahwa pirazinamid menyebabkan lebih hepatotoksisitas dari isoniazid, atau rifampicin.13,18 Dalam penelitian terbaru, tujuh dari 12 pasien (58%) diobati untuk

TB lanjutan dengan etambutol dan pirazinamid menyebabkan transaminase lebih dari empat kali di atas batas normal.29

peningkatan

Karena etambutol saja

tidak hepatotoksik, pirazinamid ini cenderung menjadi agen utama.

Patologi Pada studi kasus hewan dan manusia menunjukkan bahwa isoniazid menginduksi hepatotoksisitas menimbulkan manifestasi terutama sebagai steatosis hepatoseluler dan nekrosis, dan telah menunjukan bahwa metabolit toksik isoniazid mengikat secara kovalen ke sel makromolekuler.30-32 Hidrasin adalah metabolit toksik dari isoniazid dan studi hewan telah menunjukkan bahwa hidrasin menyebabkan steatosis, vacuolation hepatosit dan penurunan glutathione. Vakuola lemak dan pembengkakan mitokondria ditemukan di periportal dan midzonal hepatosit.33-35 Rifampisin dapat menyebabkan hiperbilirubinemia sementara, yang bukan efek toksik tetapi karena gangguan ekskresi bilirubin.36

Rifampisin dapat

menyebabkan lesi hati ditandai dengan perubahan hepatoseluler, dengan nekrosis sentrilobular, mungkin terkait dengan kolestasis. Temuan histopatologi berkisar dari jerawatan ke difus nekrosis dengan lebih atau sedikit kolestasis komplit.37 Jaringan nekrosis, infiltrasi limfositik, kolestasis fokal, peningkatan fibrosis, dan sirosis mikronodular diamati dalam hati seorang pasien yang meninggal karena rifampisin dan pirazinamid menginduksi hepatotoksisitas.38

Klinis Reaksi obat di hepar biasanya terjadi dalam 2 bulan pertama pengobatan tetapi dapat terjadi setiap saat selama periode pengobatan. Gambaran Klinis, fitur biokimia dan histologis ATDH sulit untuk di bedakan dari hepatitis virus,31,32

Tanda-tanda dan gejala kerusakan hati adalah ikterus, nyeri perut, mual, muntah dan astenia. Tanda dan gejala tersebut tidak cukup spesifik untuk memastikan gangguan hati. Oleh karena itu, konfirmasi dengan pengujian laboratorium hati diperlukan.8 Keluhan sebagian besar ATDH membaik ketika pengobatan dihentikan. Ketika pengobatan tidak dihentikan segera, ATDH dapat menjadi fatal.12, 23

Metabolisme dan mekanisme toksisitasMekanisme yang tepat dari ATDH tidak diketahui. Isoniazid menginduksi hepatotoksisitas dianggap idiosinkratik.39 Reaksi yang tidak dapat diprediksi atau idiosinkratik adalah reaksi obat yang merugikan yang tidak terkait terhadap sifat farmakologi obat. Meskipun mereka tergantung dosis pada individu yang rentan, mereka tidak terjadi pada setiap dosis pada kebanyakan pasien. Reaksi idiosinkratik dapat mempengaruhi setiap organ sistem, dan termasuk reaksi yang memediasi IgE hampir sama dengan sindrom metabolit reaktif. Hal ini dianjurkan bahwa metabolit reaktif yang bukan obat orang tua, bertanggung jawab untuk sebagian reaksi idiosinkratik.40 obat Isoniazid menginduksi hepatotoksisitas bukan hasil dari reaksi hipersensitivitas atau alergi, 31,32 dan yang paling mungkin disebabkan oleh metabolit toksik. Obat antituberkulosis kebanyakan liposoluble dan eliminasi mereka memerlukan biotransformasi menjadi senyawa yang lebih larut dalam air. Hal ini sebagian besar dilakukan oleh biotransformasi enzim hati fase I dan fase II. Pada reaksi tahap I, terjadi oksidasi atau demethylation, biasanya dilakukan oleh enzim sitokrom P450 (CYP450). Senyawa ini biasanya masih tidak terlalu larut air, dan membutuhkan metabolisme lebih lanjut. Reaksi Tahap I sering menghasilkan toksik intermediet. Dalam reaksi fase II khas, sebagian besar senyawa larut air dan terjadi reaksi glukoronidasi atau sulfasi, menghasilkan metabolit tidak toksik yang dapat dengan mudah dihilangkan. Langkah ketiga metabolisme untuk detoksifikasi yang melibatkan glutathione, yang secara kovalen dapat mengikat senyawa toksik oleh enzim glutation S-transferase.41 Transporter (misalnya P-glikoprotein) dan reseptor nuklear (misalnya pregnane X-reseptor) juga memainkan peran penting dalam eliminasi obat dan metabolitnya, dan proses ini kadang-kadang disebut metabolism fase III.42

Tabel

2

Insiden

dan

faktor risiko

obat antituberkulosis

menginduksi

hepatotoksisitas (ATDH) dengan rejimen yang mengandung isoniazid, rifampisin dan pirazinamid.

Isoniazid Jalur metabolik utama dari metabolisme isoniazid adalah asetilasi oleh enzim hepatik N-asetiltransferase 2 (NAT2). Isoniazid (INH; hydrazide asam isonicotinic) diasetilasi menjadi asetilisoniazid dan kemudian dihidrolisis menjadi asetilhidrasin dan asam isonicotinic. Asetilhidrasin juga dihidrolisis dalam hidrazin, atau diasetilasi menjadi diasetilhidrasin.32,43(Lihat Gambar. 1). Sebagian kecil dari isoniazid secara langsung dihidrolisis menjadi asam isonicotinic dan hidrazin dan jalur ini adalah signifikansi kuantitatif lebih besar di asetilator lambat daripada di asetilator cepat.43

Gambar 1 Metabolisme Isoniazid

Kebanyakan penelitian sebelumnya telah difokuskan pada hipotesis bahwa asetilhidrasin adalah metabolit toksik isoniazid.32,44 Pada penelitian terakhir, bagaimanapun, menyarankan bahwa hidrasin, dan bukan isoniazid atau

asetilhidrasin,kemungkinan besar menjadi penyebab isoniazid menginduksi hepatotoksisitas.30,45-47 Toksisitas hidrazin telah digambarkan sebagai awal tahun 1908 dan diketahui menyebabkan kerusakan selular yang irreversible .48 Beberapa metabolit hydrazine telah diidentifikasi (misalnya hidrazin asetat, hydrazones dan gas nitrogen). Oksidasi adalah rute utama metabolisme hidrazin. Nitrogen dan diimide, sebuah diazene kuat mengurangi agen, adalah kemungkinan perantara dalam reaksi hidrasin.49 Sebuah studi di mikrosom hati tikus menunjukkan bahwa nitrogen-pusat radikal yang terbentuk selama metabolisme oksidatif hidrasin, yang mungkin berpartisipasi di proses hepatotoksik. menunjukkan bahwa radikal bebas isoniazid.51 50

Dalam studi in vitro

oksigen tidak terlibat dalam toksisitas

Tingkat asetilasi manusia secara genetik ditentukan dan pada manusia dapat dibagi menjadi asetilator lambat dan cepat.52 Status asetilator dapat dinilai dengan menggunakan metode fenotipik atau genotipik. Awal penelitian

menyarankan bahwa asetilator cepat lebih rentan terhadap perkembangan

ATDH.32, 53,54 Kajian yang lebih mutakhir menunjukkan bahwa asetilator lambat mengembangkan ATDH lebih sering dan juga lebih berat dibandingkan dengan asetilator cepat.24, 55,56 Pada asetilator lambat, banyak isoniazid yang tersisa untuk hidrolisis langsung menjadi hidrazin dan juga 'akumulasi' asetilhidrasin dapat dikonversi menjadi hidrasin. Huang et al. mendemonstrasikan bahwa asetilator lambat memiliki lebih dari dua kali lipat risiko berkembang menjadi ATDH dibandingkan dengan asetilator cepat.55 Studi-studi tersebut yang pertama di mana genotipe asetilator ditentukan; fenotipe studi sebelumnya ditentukan asetilator menggunakan metode biokimia. Meskipun ada informasi yang terbatas mengenai konsentrasi isoniazid yang menyebabkan reaksi toksik, dapat diusulkan untuk menyesuaikan dosis isoniazid pada status asetilator: dosis rendah dalam asetilator lambat untuk

mengurangi risiko ATDH dan dosis isoniazid yang lebih tinggi dalam asetilator cepat untuk meningkatkan aktivitas bakterisida awal dan dengan demikian menurunkan probabilitas kegagalan pengobatan .57 Studi genetik manusia telah menunjukkan bahwa sitokrom P450 2E1 (CYP2E1) terlibat dalam ATDH.20, 58 Genotipe CYP2E1 c1/c1 dikaitkan dengan aktivitas CYP2E1 lebih tinggi dan dapat menyebabkan produksi hepatotoxins yang tinggi. Penelitian pada tikus menunjukkan bahwa isoniazid dan hidrazin menginduksi aktivitas CYP2E1.59-61 Isoniazid memiliki efek menghambat pada aktivitas CYP1A2, 2A6 dan 2C19 3A4.57,62 CYP1A2 disarankan untuk terlibat dalam detoksifikasi hidrazin.59,60

Isoniazid dapat menyebabkan toksisitas sendiri,

mungkin dengan menginduksi atau menginhibisi enzim ini. Apakah stres oksidatif yang terlibat dalam ATDH masih menjadi masalah perdebatan. Stres oksidatif hasil dari ketidakseimbangan antara oksidan dan antioksidan dalam mendukung oksidan. Non-enzimatik pemulung (antioksidan) serta sistem enzimatik (misalnya konjugasi glutation) terlibat dalam detoksifikasi species oksigen reaktif.63 Adanya pengurangan tingkat glutathione dan mengurangi aktivitas glutation S-transferase, katalase dan superoksida dismutase setelah isoniazid atau administrasi hidrazin untuk tikus menunjukkan bahwa stres oksidatif terlibat dalam isoniazid menginduksi hepatotoksisitas.34,60,64-66

Pengamatan efek hepatoprotektif N-acetylcysteine (suatu senyawa yang

mengandung sulfhidril yang dapat mengurangi glutation oksidasi menjadi glutathione reduksi) pada tikus yang diobati dengan isoniazid dan rifampisin lebih mendukung dalam keterlibatan ini.67,68

Lebih lanjut, pasien TB dengan

ATDH telah terbukti memiliki kadar plasma yang lebih rendah pada tingkat glutation reduksi dan kadar lebih tinggi pada malondialdehid, yang merupakan parameter stres oksidatif, mungkin sebagai akibat dari stres oksidatif dari pengobatan antituberkulosis.66 Penyebab penurunan glutation diamati tidak jelas, bagaimanapun, dan dapat mencerminkan gangguan secara umum pada metabolism intermediet dan menjadi konsekuensi yang sama dari penyebab toksik. Pada penilaian bahwa penurunan glutation diinduksi tidak mempengaruhi secara in vitro isoniazid menginduksi toksisitas, menunjukkan bahwa glutathione tidak secara langsung terlibat dalam isoniazid menginduksi toksisitas.69

Rifampicin Jalur utama adalah desasetilasi menjadi desasetillrifampicin dan secara terpisah hidrolisis menghasilkan 3-formil rifampicin.70,71

Rifampisin dapat

menyebabkan disfungsi hepatoseluler di awal pengobatan, yang sembuh tanpa menghentikan obat.72 Mekanisme hepatotoksisitas yang diinduksi rifampisin tidak diketahui dan juga tak terprediksi. Tidak ada bukti kehadiran metabolite bersifat toksik.37 Rifampisin adalah penginduksi kuat dari sistem CYP450 hati pada hati dan usus, sehingga meningkatkan metabolism komponen lainnya.73,74

Penggunaan

kombinasi rifampisin dan isoniazid telah dikaitkan dengan peningkatan risiko hepatotoksisitas. Rifampisin menginduksi hidrolase isoniazid, meningkatkan produksi hidrazin ketika rifampisin dikombinasikan dengan isoniazid (terutama di asetilator lambat), yang dapat menjelaskan toksisitas yang lebih tinggi dari kombinasi.75, 76 Rifampisin juga berinteraksi dengan obat antiretroviral dan mempengaruhi tingkat plasma yang berisiko sama menjadi hepatotoksisitas.

Pirazinamid Pirazinamid (PZA; amida asam pyrazoic) dikonversi menjadi asam pyrazinoic dan selanjutnya dioksidasi menjadi asam 5-hydroxypyrazinoic oleh xanthine oxidase.78 Paruh waktu serum pirazinamid tidak terkait dengan panjang pengobatan, menunjukkan bahwa pirazinamid tidak menginduksi enzim yang bertanggung jawab untuk metabolisme.79 Mekanisme toksisitas pirazinamiddiinduksi tidak diketahui, hal ini tidak diketahui enzim apa yang terlibat dalam toksisitas pirazinamid dan apakah toksisitas disebabkan oleh pirazinamid atau metabolitnya. Dalam studi pada tikus, pirazinamid menghambat aktivitas beberapa isoenzim CYP450 (2B, 2C, 2E1, 3A); 80 tetapi studi dalam hati manusia mikrosom menunjukkan pirazinamid tidak memiliki efek penghambatan pada yang isoenzim CYP450.81

Profilaksis pengobatan dengan rifampisin dan pirazinamid Infeksi Mycobacterium tuberculosis laten biasanya diobati dengan monoterapi isoniazid 6 bulan. Investigasi suatu 2-bulan rejimen profilaksis dengan rifampisin dan pirazinamid menyebabkan kasus serius dan fatal juga hepatotoxicity.82 Hal ini menyebabkan hepatotoksisitas lebih sering dan lebih serius dibandingkan dengan 6 bulan isoniazid (8-13% dibandingkan dengan 14%)83-85

dan bahkan lebih disebabkan hepatotoksisitas dibandingkan dengan

pengobatan standar aktif TB.14 Hal ini belum diketahui mengapa gabungan rifampisin dan pirazinamid lebih toksik daripada isoniazid saja atau rejimen 6-bulan dengan isoniazid,

rifampisin dan pirazinamid. Beberapa penulis menyarankan bahwa pirazinamid dapat menjadi penyebab utama. Pasien dirawat untuk TB laten mungkin memiliki asupan alkohol yang lebih tinggi selama pengobatan dibandingkan dengan pasien TB pada pengobatan ganda, yang meningkatkan risiko ATDH. Sebuah interaksi obat, dimana isoniazid mengurangi potensial hepatotoksik dari rifampisin dan pirazinamid juga dapat dipertimbangkan, namun mekanisme untuk hal ini tidak jelas.86 Mencolok, individu yang terinfeksi HIV memiliki hepatotoksisitas yang sama selama profilaksis dan pengobatan rifampisin dan pirazinamid dan

pengobatan TB aktif (antara 1% dan 5%) .87 Hal ini tidak dapat segera dijelaskan. Sekali lagi muncul pertanyaan apakah isoniazid memberikan efek perlindungan untuk pasien yang menerima rifampisin dan pirazinamid. Penjelasan dapat diketahui bahwa malabsorpsi hasil antituberkulosis obat dalam kadar plasma lebih rendah dalam individu yang terineksi HIV; 88,89 tetapi hanya jika hubungan dosistoksisitas diasumsikan akan rendahnya tingkat plasma mempengaruhi risiko hepatotoksisitas.

Faktor ResikoBanyak faktor risiko dari ATDH telah dilaporkan. Identifikasi pasien berisiko tinggi akan berguna untuk memungkinkan deteksi dini hepatotoksisitas dan mengurangi morbiditas dan mortalitas dari kondisi ini. Variasi dalam prevalensi faktor risiko antara bagian dunia yang berbeda dapat menjelaskan perbedaan pengamatan dalam kejadian ATDH.

Faktor demografi Di antara faktor risiko yang paling banyak diterima untuk ATDH adalah lanjut usia (di atas 60 tahun), jenis kelamin perempuan dan indeks massa tubuh rendah atau malnutrition.11,13-16,18,20,32,90

Pasien yang lebih tua mungkin lebih

rentan terhadap reaksi hepatotoksik karena clearance menurun dalam metabolisme obat oleh enzim CYP450, dan perubahan aliran darah di hati, ukuran hati, daya pengikatan obat atau distribusi dengan penuaan. Kegiatan CYP3A lebih tinggi pada perempuan dibandingkan dengan laki-laki, yang dapat menjelaskan wanita menjadi lebih rentan terhadap ATDH.91 Malnutrisi hasil dalam pembukaan xenobiotic menurun dan lebih tinggi pada tingkat plasma.92

HIV/AIDS Infeksi HIV meningkatkan risiko hepatotoksisitas selama standar pengobatan multidrug aktif TB.13,19,22,93,94

Mengapa pasien TB terinfeksi HIV

memiliki peningkatan risiko ATDH masih menjadi bahan perdebatan. Pasien HIV/AIDS dengan penyakit akut telah mengubah kegiatan jalur oksidatif, yang sebagian dapat menjelaskan peningkatan risiko mereka dari ATDH.95

Terapi bersamaan koinfeksi TB/HIV membutuhkan penggunaan dua sampai empat obat antituberkulosis yang berbeda dan setidaknya tiga obat antiretroviral. Sayangnya, gabungan TB / pengobatan HIV seringkali rumit oleh toksisitas yang tumpang tindih dan interaksi obat-obat .77 Nevirapine adalah yang paling hepatotoksik non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI) .96 Sebagian besar nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI) yang berpotensi hepatotoksik (misalnya didanosine dan stavudine) dan hepatotoksisitas telah diuraikan untuk beberapa protease inhibitor (misalnya ritonavir, indinavir dan saquinavir). Kejadian hepatotoksisitas selama terapi antiretroviral aktif sangat tinggi (HAART) berkisar dari 2% menjadi 18% .97 Obat toksisitas, termasuk hepatotoksisitas, telah terlibat sebagai penyebab utama gangguan pengobatan TB atau HIV selama pengobatan koinfeksi TB / HIV. Oleh karena itu, HAART sering tertunda pada pasien TB yang terineksi HIV.98 Penggunaan seiring antijamur (misalnya flukonazol) yang sering terlihat pada pasien terineksi HIV juga merupakan faktor risiko untuk ATDH.17 Secara mencolok, pasien HIV-positif mengembangkan sedikitnya

hepatotoksisitas dibandingkan dengan pasien HIV-negatif selama 2 bulan profilaksis pengobatan infeksi Mycobacterium tuberculosis laten dengan rifampisin dan pyrazinamide.87 Hal ini tidak mudah dijelaskan. Meskipun kerusakan hati dari rifampisin dan pirazinamid mungkin dimediasi imunologi dan karena itu mungkin lebih rendah pada orang terinfeksi HIV, tidak ada dukungan yang jelas untuk hipotesis dan dalam hal ini pasien percobaan tidak separah immunocompromised.

Penyakit Hati sebelumnya Infeksi Hepatitis B dan / atau C adalah penyebab umum dari Penyakit hati kronis yang sering terlihat di populasi berisiko terhadap infeksi TB. Beberapa studi menunjukkan bahwa koinfeksi hepatitis B dan C meningkatkan risiko ATDH.12, 16,22,90,99,100 Hal ini juga telah dijelaskan untuk pasien HIV-positif yang juga dirawat dengan HAART.101 Lebih secara umum, pasien dengan penyakit hati sebelum memiliki risiko tinggi hepatotoxisitas.72

Faktor genetik Ada variabilitas antar individu yang cukup besar dalam metabolisme, beberapa yang disebabkan oleh perbedaan genetik manusia. Polimorfisme genetik dalam metabolisme enzim-obat dapat mempengaruhi kegiatan enzim. Hal ini dapat menyebabkan perbedaan dalam respon pengobatan atau toksisitas obat, misalnya, karena adanya peningkatan pembentukan metabolit reaktif.102 Data faktor risiko genetik untuk ATDH masih terbatas. Seperti disebutkan pada bagian metabolisme sebelumnya, diusulkan risiko genotipe untuk ATDH adalah acetylator N-asetiltransferase lambat (tanpa alel NAT2 4 *),55,56 20, 58

Sitokrom P450 2E1 homozigot Tipe wild

dan genotype

glutation S-transferase homozigot nol.103 Polimorfisme ini dapat menjelaskan perbedaan dalam kejadian ATDH antara populasi yang berbeda. Interaksi antara faktor risiko genetik belum diteliti. Pregnane X-reseptor (PXR) yang terlibat dalam ekspresi CYP3A4 dan sejauh mana induktor seperti rifampisin dapat menginduksi enzyme ini.42 Polimorfisme genetik pada PXR memainkan peran dalam variabilitas ekspresi CYP3A4104 dan karena itu bisa dalam teori terlibat dalam kerentanan untuk ATDH.

Intoksikasi Alkoholisme dikaitkan dengan risiko lebih tinggi ATDH karena induksi enzim.12,24 Pasien dengan penyalahgunaan alkohol dan secara bersamaan penggunaan obat-obatan hepatotoksik lain juga meningkatkan risiko ATDH.12,16

Jadwal dosis Beberapa studi telah menunjukkan bahwa pengobatan TB setiap hari dibandingkan dengan pengobatan tiga kali seminggu meningkatkan risiko ATDH,105.106

meskipun penelitian terbaru menyarankan jadwal dosis yang di fase intensif

hanya memiliki dampak kecil pada pengembangan ATDH.107

ManajemenPedoman pengelolaan ATDH telah diterbitkan oleh American Thoracic Society (ATS), British Thoracic Society (BTS) dan Task Force Respiratory Society Eropa, WHO dan International Union Against Tuberculosis dan Lung Disease.108-110 Penatalaksanaan ATDH tergantung pada penyebab, karena itu tidak ada saran tegas dapat diberikan. Pola hepatoseluler dari kerusakan hati, yang terlihat pada toksisitas isoniazid, rifampisin dan pirazinamid, memiliki awal yang dominan pada peningkatan alanin aminotransferase.111 Oleh karena itu, Parameter biokimialah yang paling sering digunakan untuk memantau fungsi hati selama pengobatan antituberkulosis. Dalam ringkasan, TB sebaiknya diobati di bawah pengawasan dokter yang berkualitas. Pasien harus disarankan untuk mencari pengobatan medis jika mereka mengalami tanda-tanda atau gejala hepatotoksisitas (yaitu ikterus, malaise, mual dan muntah). Mereka harus dianjurkan tidak minum alkohol selama pengobatan TB. Selama pengobatan, hanya fungsi hati harus dipantau secara teratur pada indikasi (misalnya pada pasien dengan penyakit hati kronis atau meningkat serum transaminase sebelum pengobatan). Dalam hal tanda-tanda atau gejala hepatotoksisitas, fungsi hati harus diperiksa. Dalam kasus yang dikonfirmasikan obat menginduksi hepatotoksisitas tingkat sedang atau berat, pengobatan harus dihentikan dan memperkenalkan kembali setelah hepatotoksisitas telah

diselesaikan. Pedoman The American Thoracic Society tentang manajemen ATDH dirangkum sebagai aliran-bagan di Gambar 2.108,112

Penting untuk dicatat bahwa peningkatan transaminase tanpa gejala terjadi pada 20% pasien yang diobati dengan antituberkulosis standar rejimen; sebelum pengobatan atau segera setelah dimulainya pengobatan. Biasanya peningkatan tersebut kembali secara spontan.7, 11,23 Meskipun pedoman dari BTS, ATS dan the task force kurang lebih sama, ada beberapa perbedaan. ATS tidak merekomendasikan pengujian fungsi dasar hati untuk pasien sehat, tetapi hanya menyarankan hal itu pada pasien dengan risiko yang mungkin untuk menjdi ATDH (misalnya pasien dengan gangguan hati), sedangkan The task force dan BTS menyarankan melakukan tes fungsi hati dasar di pada semua pasien. Setelah pengobatan TB telah dihentikan karena hepatotoksisitas, baik BTS dan ATS menyarankan restart obat antituberkulosis satu per satu. Task Force menyarankan restart semua obat secara bersamaan, setelah episode kedua dari hepatotoksisitas obat perlu diperkenalkan kembali berturut-turut.

Di banyak negara-negara berpenghasilan rendah, di mana beban TB sering tinggi tes-tes fungsi hati tidak dapat dilakukan. Dalam situasi kita harus

bergantung pada gejala klinis hepatotoksisitas, seperti sakit kuning, nyeri perut, mual dan muntah. Penyebab hepatitis selama pengobatan TB dapat menjadi sama dengan obat antituberkulosis atau sesuatu yang lain, sehingga kemungkinan lain harus disingkirkan sebelum memutuskan bahwa hepatitis tersebut adalah diinduksi oleh obat. Jika ATDH sedang atau berat didiagnosis (yaitu serum aminotransferase Tingkat> 5 kali batas atas normal [ULN] atau> 3 kali yang ULN dengan gejala hepatotoksisitas), pedoman merekomendasikan untuk

menghentikan semua obat sampai tes fungsi hati telah menjadi normal. Jika tidak mungkin untuk melakukan fungsi hati tes, disarankan untuk menunggu selama 2 minggu ekstra setelah penyakit kuning telah menghilang sebelum pengobatan TB diusulkan ulang. Setelah ATDH telah diselesaikan, obat yang sama yang diperkenalkan kembali berturut-turut. Seorang pasien TBC sangat sakit mungkin mati tanpa obat-obatan antituberkulosis. Untuk mencegah hal ini, pasien ini harus dirawat sementara dengan rejimen non-hepatotoksik. Setelah hepatotoksisitas telah diselesaikan, pengobatan TB yang biasa harus di mulai kembali.2, 113

Future DirectionMekanisme ATDH ini masih belum diketahui, sehingga pemahaman lebih yang diperlukan mengenai polimorfisme genetik pada enzim yang terlibat dalam metabolisme obat TB, hepatoprotektif potensial agen dan mekanisme ATDH. Pengembangan farmakologi dasar yang kuat untuk penggunaan yang lebih rasional pada penggunaan obat dapat sangat membantu dalam menurunkan risiko efek samping pengobatan TB. Masih ada hanya beberapa studi tentang efek polimorfisme genetik dalam obat-enzim metabolisme pada risiko dari ATDH. Peran relatif dari polimorfisme dalam kaitannya dengan faktor-faktor risiko lain harus dipelajari dalam studi penilaian faktor risiko menggunakan ukuran sampel yang besar dan populasi yang berbeda. Meskipun data yang tersedia di lapangan masih terbatas, pendekatan farmakogenetik dapat mencegah ATDH di masa depan. Pada pasien dengan risiko tinggi genotipe, dosis pengobatan harus sesuai untuk mencegah ATDH sambil mempertahankan efek terapi. Hubungan antara

resiko genotipe, konsentrasi obat dan risiko hepatotoksisitas harus dipelajari. Sebagai contoh, genotype NAT2 dapat digunakan untuk membagi pasien menjadi kelompok dosis isoniazid rendah dosis dan kelompok :dosis isoniazid tinggi.114 Efek hepatoprotektif dari N-acetylcysteine67 dan silymarin115 pada ATDH telah ditunjukkan dalam tikus. Studi lebih lanjut diperlukan pada pelindung efek dari senyawa tersebut pada manusia dan interaksi yang mungkin dengan obat antituberkulosis. Lamanya masa pengobatan TB adalah salah satu masalah utama yang harus diatasi. Peningkatan efek bakterisida dari obat antituberkulosis akan mengurangi panjang pengobatan dan akibatnya meningkatkan kepatuhan pengobatan dan khasiat. Rejimen baru dan kurang hepatotoksik akan membutuhkan studi keamanan dan tolerabilitas. Rejimen baru dalam

pembangunan, dengan penekanan pada fluoroquino-lones seperti moksifloksasin dan levofloksasin,116.117

dan mungkin akan memiliki ukuran toksisitas rendah.118

Meskipun obat ini telah dikenal untuk aktivitas potensi mereka selama beberapa tahun, mereka belum tidak banyak digunakan mungkin karena mikrobiologis (resistensi), alasan toksikologi atau ekonomi. Hepatotoksisitas dapat menjadi indikasi untuk pemantauan obat terapeutik (TDM) di rumah sakit TB di negara maju. Pada TDM, kadar plasma obat antituberkulosis dimonitor selama pengobatan. Meskipun untuk obat

antituberkulosis yang paling, hubungan antara konsentrasi serum dan toksisitas tidak ada, dosis pirazinamid terkait dengan hepatotoksisitas (lebih umum dengan dosis harian di atas 40 mg / kg). Dasar pemikiran dari TDM adalah untuk mengamati kadar plasma tinggi atau rendah dari obat antituberkulosis untuk dapat mengambil tindakan yang tepat. Terutama di pasien AIDS diobati untuk TB / HIV, TDM dapat menyelesaikan masalah interaksi obat-obat sebelum pasien berkembang menjadi kegagalan pengobatan, kambuh atau toksisitas.119 Studi diperlukan untuk menunjukkan apakah pemantauan transaminase rutin selama pengobatan TB dapat mengurangi insiden atau keparahan dari ATDH. Salah satu tantangan masa depan utama adalah untuk merancang dan mengimplementasikan rejimen pengobatan yang efektif dan aman untuk pasien

koinfeksi TB/HIV. Upaya harus dilakukan untuk mengembangkan rejimen dengan toksisitas minimal untuk mencapai kesembuhan yang lebih baik pada pasien TB teinfeksi HIV. Hepatotoksisitas adalah efek samping serius dan sering terlihat dalam gabungan pengobatan TB/HIV, tetapi juga efek samping yang lain seperti reaksi kulit atau gangguan pencernaan harus diperhitungkan.