OSOBNO ISKUSTVO I POGLED NA TRANSLACIJSKA ISTRAŽIVANJA
Zagreb, 15. 06. 2012.
NA TRANSLACIJSKA ISTRAŽIVANJA
Melita Šalković-Petrišić
Zavod za farmakologijuMedicinski fakultet
Sveučilište u ZagrebuŠalata 11, HR 10 000 Zagreb,
POZNATE ČINJENICERASČLANJIVANJE
RAZVOJ IDEJE E K S P E R I M E N T A L N I M O D E LOBLIKOVANJE
KARAKTERIZACIJA VALIDACIJA
TRANSLACIJA NA ČOVJEKA
• intravenska primjena STZ =diabetes mellitus,inzulinska rezistencija
• stanice koje sintetiziraju/Izlučuju/reagiraju na inzulin postoje u mozgu
nove spoznaje iz literaturedodatna izobrazba
kongresiprojekti
kolaboracije
• primjena STZ u moždane komore =lokalni, “moždani” dijabetes, inzulinska rezistencija u mozgu
• inzulinska rezistencija u mozgu = neurokemijske, strukturne ikognitivne promjene
• testiranje novih lijekova
mentor
znanstveni novak izrada disertacije osamostaljivanje = mentor
znanstveni novak
OBLIKOVANJEEKSPERIMENTALNOG MODELA „MOŽDANOG
DIJABETESA”
I D E
J A
OD IDEJE I EKSPERIMENTALNOG MODELA
DO
POTENCIJALNO NOVIH LIJEKOVA
STZ-icv štakor = sAD model
Hoyer, JNT
sAD = diabetes mozga
Lannert & HoyerBehav Neurosci,
OBLIKOVANJE, KARAKTERIZACIJA i VALIDACIJA EKSPERIMENTALNOG MODELA SPORADIČNE ALZHEIMEROVE BOLESTI
TESTIRANJE NOVIH LIJEKOVA
1998. 2002. 2003. 2004. 2005. 2006. 2007. 2008. 1994.
znanstveno usavršavanje
projekti-suradnik(USA-Cro, MZOŠ)
Wellcome Trust / UK
1990. 2012.
MZOŠprojekt - voditelj
DAAD / Njemačka
DAAD kolaborativni projekt – voditelj(Njemačka – BiH – Hrvatska)
prijave za kolaborativne projekte (SAD-e, EU-FP7, Izrael)
projekt - voditelj
klinički simptomipolagan, neprimjetan početak
TERAPIJA
SPRIJEČAVANJE UZROKA
MIJENJANJE TIJEKA/PROGRESIJE BOLESTI
UBLAŽAVANJE SIMPTOMA
klinički simptomipolagan, neprimjetan početak
bez kliničkih simptoma
SPORADIČNA ALZHEIMEROVA BOLEST
uzrok
?
STZ–icv MODEL sAD
• kognitivni deficiti učenja i pamćenja (Mayer et al., 1990, &)
• promjene monoaminergične neurotransmisije u mozgu (Lackovic & Salkovic, 1990, )
• ↓ metabolizam glukoze u mozgu (Nitsch & Hoyer, 1991, &)
• ↓ kolinergična neurotransmisija u mozgu (Hellweg et al., 1992, &)• ↓ kolinergična neurotransmisija u mozgu (Hellweg et al., 1992, &)
• astroglioza (Prickaerts et al., 1999, &)
• oksidativni stres (Sharma & Gupta, 2001, &)
• aksonalna degeneracija (Weinstock et al., 2001, &)
. . .
Inzulinski sustav mozga ????
STZ-icv MODELIRANJE SPORADIČNE ALZHEIMEROVE BOLESTIU NAŠIM ISTRAŽIVANJIMA
sAD patofiziologija: nastanak, razvoj, progresija- ovisnost o STZ-icv dozi
testiranje novih terapijskih pristupa- ovisnost o STZ-icv dozi
- ovisnost o vremenu nakon primjenepristupa
NEUROKEMIJSKE PROMJENE U MOZGU
Inzulin i signalizacija
inzulinskog receptora
GSK-3/tau
APP/Aβ
IDE
Antioksidativni kapacitet
KOGNITIVE
PROMJENE NOVI LIJEKOVI
M30
HLA20
NEMEDIKAMENTOZNA TERAPIJA
Obogaćeni okoliš
Fizička aktivnostSTRUKTURNE
PROMJENE
-100,00%
-80,00%
-60,00%
-40,00%
-20,00%
0,00%
0 2 4 6 8 10
Co
mp
are
d t
o t
he
co
ntr
ol
Months after STZ-icv treatment
COGNITIVE DEFICITS
STZ 0,3 mg/kg
STZ 1 mg/kg
STZ 3 mg/kg
**
*
***
*
*
*
**
IDE protein changes
▼Aβ degradation HPC
3
1.
2.
3.
▲Aβ accumulation
≥IDE protein changes
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0
10
0 1 2 3 4 5 6
Time
%
2w 1m 3m 6m 9m
*
**
*1.
2. 3.
3m
≥6m
≥3m
POBOLJŠANJE KOGNITIVNIH DEFICITA
TESTIRANJE NOVIH MULTIFUNKCIONALNIH LIJEKOVA ZA LIJEČENJE ADM30 = ANTIOKSIDANT + KELATOR ŽELJEZA
▼ M30 2 and 10 mg/kg po 3x weekly____________________________________________________________________ 0 1w 2w 3w 4w 8 w 12w▲ ▲STZicv ├MWM┤ PA test
-2
0
2
4
6
8
0 2 4 6
Mis
take
s
Days
MWM - Mistakes CTRL
STZ
STZ + 2mg M30STZ + 10mg M30 0
2
4
6
8
10
12
CTRL STZ STZ + 2mg M30
STZ + 10mg M30
Mis
take
s
MWM - Mistakes - 3m
**
*
**
0
100
200
300
400
Tim
e/s
Passive avoidance - 3m
CTRL
STZ
STZ + 2mgM30
STZ + 10 mgM30
***
*
10
12
14
16
18
PUBLICIRANOST ISTRAŽIVANJA NA STZ-icv MODELU (PUBMED)(1990 – 2012)
55
51
0
2
4
6
8
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 2119901 19959 2000 2005 201090
DAAD kolaborativni projekti
IRBS /CAA
2 1 3 1 2 1 2 1 1 1 1 1 3 2 2 2 3
29/106 publikacija naših i kolaborativnih istraživanja
IDEJAmentor inicijatorvlastita kreativnost i znanstvena znatiželja
USTRAJANOSTkontinuitet istraživanjaznanstveni projekti
ZNANSTVENO USAVRŠAVANJEdoktorski studijstudijski boravci u inozemstvu
TRANSLACIJSKA ISTRAŽIVANJA
studijski boravci u inozemstvuliteratura
OBLIKOVANJE, KARAKTERIZACIJA I VALIDACIJA MODELAtimski rad sa znanstvenicima različitih profilameđunarodna suradnjapubliciranje u respektabilnim časopisima međunarodna prepoznatljivost
PRIMJENA MODELA U HUMANOJ MEDICINIpretklinička ispitivanja potencijalno novih lijekovaklinička ispitivanja potencijalno novih lijekova
Peter Riederer / WürzburgSigfried Hoyer /Heidelberg
DAAD 2004-2010Edna Grünblatt / Zürich (Würzburg)Angelika Schmitt / WürzburgJasmin Bartl / Zürich (Würzburg)
Emin Sofic / SarajevoAida Sapcanin / SarajevoIsmet Tahirovic / Sarajevo
DAAD 2007 -Moussa Youdim / HaifaSilvia Mandel / Haifa
2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012
DAAD 2012 -Jürgen DeckertMichael Sendtner
UKF 2012Goran ŠmićSrećko GajovićMZOŠ
Zdravko Lacković
ZNANSTVENI NOVACIJelena Osmanovic-Barilar (2006 - )Ana Knezovic (2009 - )Marina Knapić (2011 - )