BAGIAN KEPANITERAAN OBGYN

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS HASANUDDIN

PENGGUNAAN MISOPROSTOL DALAM BIDANG OBSTETRI

OLEH :

MARCELINA WIDIASTUTI

C111 04 229

PEMBIMBING :

dr. NIGELIA RENALDI AHFRIANI

SUPERVISOR :

dr. NASRUDIN, A.M, Sp.OG

DIBAWAKAN DALAM RANGKA KEPANITERAAN KLINIK

PADA BAGIAN OBSTETRI DAN GINEKOLOGI

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS HASANUDDIN

MAKASSAR

2012

0

PENGGUNAAN MISOPROSTOL DALAM

KEHAMILAN

I. Deskripsi

Misoprostol merupakan analog prostaglandin E1 sintetik yang

diakui oleh FDA (food and drug adminstration) untuk pencegahan dan

penanganan ulkus gaster akibat dari penggunaan NSAID juga telah

menjadi obat yang penting dalam bidang obstetri dan ginekologi karena

memiliki mekanisme kerja uterotonika dan pematangan serviks serta dapat

digunakan untuk aborsi medisinalis dan pencegahan perdarahan

pospartum. Misoprostol dipasarkan dalam dua bentuk sediaan yaitu tablet

100 μg dan 200 μg. Nama kimianya adalah Methyl 7-{3-hydroxy-2-[(E)-4-

hydroxy-4-methyloct-1-enyl]-5-oxocyclopentyl} heptanoate, Misoprostol

bersifat stabil dan larut dalam air.1,2

Membran lipid merupakan subtrak untuk sintesis dari eicosanoids

dan platelet activating factor (PAF). Berikutnya akan terbentuk

prostaglandin, prostasiklin, tromboxan A2, leukotrien, lipoxin dan

hepoxilin merupakan produk dari pemecahan asam arakidonat. Pemecahan

ini menggunakan enzim endoperoxide G/H sintesis yang dikenal dengan

cyclooxygenase (Cox). Terdapat dua isoform yang berbeda yaitu cox-1

dan cox-2 . Di mana jalur cox-1 digunakan secara fisiologi secara terus

menerus pada hampir semua sel di dalam tubuh (housekeeping)

sedangkan jalur cox-2 dipengaruhi oleh sitokin, keadaan inflamasi dan

kanker. Adapun skema pemecahan dan hasil dari metabolisme asam

arakidonat melalui jalur siklooksigenase dapat dilihat pada gambar 1.3,4

1

Gambar 1. Jalur siklooksigenase pemecahan asam arakidonat3

Misoprostol disebut juga dengan alprostadil dan rumus kimianya

adalah C22H38o5 di mana stabil dalam suhu ruangan, tahan lama dan

harganya murah yang menyebabkan menjadi fokus penelitian pada bidang

obgyn selama 25 tahun. Struktur kimia dari misoprostol dapat dilihat pada

gambar 2.5

Obat-obat anti inflamasi non-steroid menghambat produksi

prostglandin pada kedua sistem siklooksigenase sehingga juga

menghambat produksi prostaglandin yang berfungsi untuk sekresi mukus

dan bikarbonat mukosa dinding lambung sehingga pengembangan awal

misoprsotol awalnya digunakan untuk pencegahan dan pengobatan ulkus

peptikum yang berkaitan dengan penggunaan obat-obat anti inflamasi non-

steroid.3,4,5

2

Gambar 2. Struktur kimia dari misoprostol

II. Farmakonidamik misoprostol

Pada otot polos vaskuler prostaglandin menyebabkan relaksasi

pada otot polos vaskuler sehingga menyebabkan terjadinya vasodilatasi.

Pada traktus gastrointestinal akan terjadi kontraksi pada otot longitudinal

dan otot sirkuler sehingga dapat terjadi keram kolik pada otot pencernaan,

menurunkan kadar pepsin dalam keadaan basal tetapi tidak pada saat

rangsangan histamin. Pada dosis 50-200 mcg, menghambat sekresi basal

dan nokturnal dari asam lambung dan juga sekersi asam lambung sebagai

respon terhadap berbagai rangsangan (makanan, histamin ,pentagastrin dan

kopi). Pada otot polos pernapasan terjadi kontraksi pada otot polos jalan

napas perifer dan beberapa kali lebih kuat dibanding histamin, juga

merangsang sekresi mukus bronkus dan menyebabkan edem mukosa

sehingga misoprostol di kontraindikasikan pada pasien asma. Pada ginjal,

prostaglandin menyebabkan peningkatan laju filtrasi glomerulus melalui

efek vasodilatasi pada aliran darah ginjal. Pada sistem saraf pusat,

prostaglandin meningkatkan temperatur tubuh, merangsang kantuk dan

menghambat pengeluaran norepinefrin pada ujung saraf postganglion

simpatik. Pada mata prostaglandin menurunkan tekanan intraokuler

melalui peningkatan eksresi aqueous humor pada bilik mata depan melaui

jalur uveoscleral. Efek pada uterus yaitu merangsang kontraksi uterus.

3

Sensitivitas uterus meningkat dengan bertambahnya usia kehamilan. Pada

serviks, misoprostol menyebabkan peningkatan aktivitas kolagenase dan

mengubah komposisi proteoglikan sehingga menyebabkan pelembutan dan

penipisan serviks. Di bidang obstetri-ginekologi, efek ini dimanfaatkan

untuk aborsi elektif, induksi persalinan, dan untuk evakuasi uterus dalam

kasus kematian janin intrauterin. Efek kontraksi uterus juga bermanfaat

untuk mencegah dan mengatasi perdarahan pospartum. Efek samping yang

sering terjadi setelah pemakaian misoprostol antara lain mual, muntah,

diare, kramp perut, demam, menggigil.3,4,5

III. Farmakokinetik misoprostol

Misoprostol dapat diberikan secara oral, sublingual, vaginal

maupun rektal. Misoprostol sangat mudah diserap, dan menjalani de-

esterifikasi cepat menjadi asam bebas, yang berperan dalam aktivitas

kliniknya dan tidak seperti senyawa asalnya, metabolit aktifnya ini dapat

dideteksi di dalam plasma. 3,4,5,6

Setelah pemberian per oral, asam misoprostol mencapai kadar

puncak (Tmaks) setelah 12±3 menit dengan waktu paruh 20-40 menit.

Misoprostol terutama mengalami metabolisme di hati tetapi tidak

menginduksi sistem enzim sitokrom hepatik P-450 sehingga interaksinya

dengan obat-obat lain dapat diabaikan. Pada semua rute pemberian,

absorbsi terjadi sangat cepat, tetapi yang paling cepat bila misoprostol

diberikan secara oral (mencapai konsentrasi puncak setelah 12 menit,

waktu paruh 20-30 menit). Misoprostol yang diberikan melalui vagina atau

sublingual membutuhkan waktu lebih lama untuk bekerja, memiliki nilai

puncak lebih rendah (konsentrasi puncak setelah 60 menit), tetapi efeknya

lebih menetap. Jika misoprostol diberikan pervaginam, maka efek pada

saluran reproduksi akan meningkat sedangkan di saluran cerna akan

menurun. Jika tablet misoprostol diletakkan di forniks posterior vagina,

konsentrasi asam misoprostol di dalam plasma mencapai puncak setelah

dua jam dan menurun dengan perlahan. Pemberian misoprostol lewat

4

vagina menimbulkan konsentrasi asam misoprostol dalam plasma secara

perlahan meningkat dan nilai puncaknya juga lebih rendah bila

dibandingkan pemberian secara oral, tetapi secara keseluruhan pengaruh

obat lebih tinggi (gambar 4)5,6

Gambar 3. Kadar plasma misoprostol pada rute oral dan vagina

Misoprostol dapat diberikan secara oral, sublingual, per vaginam

maupun per rektal dan telah diketahui bioavalibiltas-nya berbeda-beda.

Kondisi ini dapat dimanfaatkan untuk berbagai kondisi klinis yang

berbeda. Berikut ini adalah tabel yang membandingkan berbagai rute

pemberian misoprostol dilihat dari onset dan lamanya reaksi5,7

Tabel 1. Rute pemberian misoprostol7

Rute Onset kerja Durasi kerja

Oral 8 menit ± 2 jam

Sublingual 11 menit ± 3 jam

Vaginal 20 menit ± 4 jam

5

Rektal 100 menit ± 4 jam

IV. PENGGUNAAN MISOPROSTOL DALAM KEHAMILAN

Pada kemasan obat terbaru terdapat peringatan bahwa misoprostol

dikontraindikasikan pada kehamilan karena memiliki efek abortus. Namun

demikian FDA mengetahui bahwa pada beberapa keadaan, penggunaan

misoprostol untuk terapi medis yang tepat, rasional dan diterima. Peresepan

obat untuk indikasi yang belum disahkan ini sering dilakukan untuk terapi

pada wanita hamil dan tidak dianggap sebagai percobaan karena telah

didasarkan pada bukti-bukti ilmiah yang ada. Misoprostol merupakan

stimulator kontraksi uterus pada kehamilan lanjut yang sangat kuat dan

dapat menyebabkan kematian janin serta ruptur uterus jika digunakan dalam

dosis yang tinggi. Oleh karena itu, pemakaiannya harus mengikuti dosis

yang dianjurkan dan tidak melebihi dosis tersebut. Misoprostol dapat

diberikan secara oral, dibawah lidah (sublingual), vaginal atau rektal.

Bioavalibilitas untuk masing-masing cara pemberian berbeda sehingga dosis

yang tepat harus dengan cara pemberian yang tepat. 5,8,9

6

Gambar 4. Dosis maksimal pemberian misoprostol dalam sehari

berdasarkan usia kehamilan.8

Keterangan :

Misoprostol vaginal dosis tunggal aman diberikan untuk

menyebabkan kontraksi uterus di berbagai usia kehamilan. Untuk

kehamilan trimester I : dosis 800 μg selama 24 jam dapat dengan aman

digunakan. Untuk kehamilan trimester II : dosis 200 μg selama 12 jam

umum digunakan, sementara untuk usia kehamilan diatas 24 minggu

dosisnya biasanya adalah 25 μg setiap 6 jam. Jika menggunakan dosis yang

lebih tinggi dari dosis diatas, akan terjadi rangsangan uterus yang

berlebihan sehingga dapat menyebabkan terjadinya ruptur uteri atau gawat

janin5,8,10

Secara umum pemberian dosis misoprostol pada kehamilan trimester

pertama, kedua, ketiga serta pada penanganan perdarahan pasca persalinan

yang direkomendasikan oleh Weeks A dalam Int J Gynaecology Obstetrics

(2007) dapat dilihat pembagiannya pada tabel 2. 8,10

7

Tabel 2. Pedoman dosis penggunaan misoprostol dalam kehamilan10

Pemakaian misoprostol di bidang obstetri dan ginekologi pada

umumnya direkomendasikan pada daerah di mana uterotonika tidak

tersedia atau terlalu mahal. Pada daerah dengan sumber daya terbatas (low-

resource settings), keamanan pemakaian misoprostol hendaknya

diperbandingkan dengan metode aborsi yang tidak aman seperti ramuan

herbal, insersi benda asing atau trauma yang disengaja. 8,10

Efek teratogenik misoprostol pada manusia umumnya terjadi pada

percobaan aborsi yang gagal. Diduga kontraksi uterus akibat pemakaian

misoprostol menyebabkan perdarahan pada janin dan pada plasenta

sehingga mengurangi suplai darah dan mengakibatkan hipoksia dan

hipoperfusi plasenta, yang berakhir pada kelainan bawaan. Laporan efek

teratogenik terbanyak berasal dari Brazil yang tingkat pemakaian

misoprostol oleh pasien sendiri sangat tinggi. Dari 69 laporan kasus

kelainan kongenital berkaitan dengan pemakaian misoprostol, hampir

semua berasal dari Brazil (97%). Berbagai kelainan dapat terjadi, yang

amat terkenal adalah Sindroma Mobius berupa paralisis nervus fasialis

bilateral dan keterlibatan nervi kranialis lain (nervus V, VI, dan XII, dan

jarang-jarang nervus III dan IV).5,8,10

Kelainan ekstremitas yang paling sering adalah berupa ekuinovarus,

dan hilangnya jari-jari yang terjadi pada sekitar 40% kasus, 25% lainnya

berupa kelainan ekstremitas atas. Dua per lima dari kasus (40,6%)

melibatkan kelainan genitalia, mata, dan palatum. Sebuah laporan kasus

dari Pakistan (2006) menyebutkan terjadinya anomali multipel pada

seorang bayi yang terpapar misoprostol saat usia kehamilan 8 minggu.

Terdapat anomali multipel berupa defek tulang frontonasal, protrusio

8

duramater, jaringan kulit kepala, mikrosefali dan ekuinovarus. Penelitian

pada hewan memberi efek yang bervariasi. Sebagian studi melaporkan

bahwa misoprostol tidak menunjukkan efek teratogenik pada tikus dan

kelinci sampai pemberian 600 kali dosis maksimal pada manusia. Namun

studi lain melaporkan adanya kelainan berupa spina bifida, defek vertebra

bagian kaudal, hernia umbilikalis, dan gastroskizis.5,8,10

Penggunaan Misoprostol pada kehamilan trimester I 5,8,10

1. Pematangan serviks sebelum aborsi dengan kuretase

Misoprostol yang diberikan peroral sama efektifnya dengan pemberian

pervaginam. Misoprostol 400 μg dosis tunggal yang diberikan 3 jam

sebelum dilakukan kuretase lebih efektif daripada dosis 200 μg. Efek

samping lebih sering timbul pada kelompok misoprostol.

2. Aborsi Medis

Dosis misoprostol yang dianjurkan untuk terminasi kehamilan pada

trimester pertama adalah 800 μg pervaginam dan dapat diulang hingga 3

kali dengan interval 24 sampai 48 jam. Sekitar 85 – 94% mengalami

abortus komplit. Dosis misoprostol oral yang digunakan antara 200-400μg,

misoprostol intravaginal 200-600 μg dan sublingual 200-400 μg dengan

interval pengulangan 3-6 jam. Didapatkan bahwa misoprostol vaginal

lebih efektif daripada oral dalam hal interval waktu inisiasi-aborsi. Kedua

rute tersebut dikatakan memiliki efektivitas yang sama dalam hal durasi

prosedur, insidens komplikasi postoperatif, durasi perdarahan postoperatif,

dan interval pada periode menstruasi pertama. Misoprostol oral dan

sublingual memiliki efektivitas yang sama dalam hal peningkatan

kontraktilitas uterus dan interval waktu inisiasi-abortus. Efek samping

yang umumnya ditemukan adalah mual, muntah, diare, nyeri perut, sakit

kepala. Demam dan menggigil lebih sering ditemukan pada pemberian

sublingual dan pemberian peroral lebih sering menimbulkan kontraksi

uterus yang irregular.

3. Abortus inkomplit

9

Terapi kegagalan kehamilan trimester pertama dengan 800 μg intravaginal

aman dan dapat diterima dengan tingkat kesuksesan sebesar 84%. Dapat

disimpulkan bahwa abortus dengan menggunakan misoprostol adalah

alternatif dari prosedur kuretase.

4. Abortus tertunda

Misoprostol 800 μg intravagina (400 μg setiap 4 jam sampai dengan 3

dosis, jika dibutuhkan) menawarkan alternatif terapi yang efektivitasnya

baik dan aman dibandingkan kuretase.

Penggunaan Misoprostol pada kehamilan trimester II 5,8,10

1. Pengakhiran kehamilan pada janin hidup

Regimen misoprostol yang digunakan adalah misoprostol 400-600

μg, dengan interval pengulangan 3-12 jam. Dari penelitian-penelitian

tersebut didapatkan bahwa misoprostol efektif dalam menyebabkan

abortus dengan efektivitas 80% dan interval inisiasi hingga abortus

berkisar 12 jam. Pada usia kehamilan >18 minggu, misoprostol 600μg

yang diberikan dengan interval 6 jam lebih efektif daripada interval 12

jam. Efek samping yang paling sering dijumpai adalah demam, nyeri,

diare, transfusi darah dan peningkatan suhu ≥ 38ºC, mual, muntah dan

nyeri pelvis. Kombinasi misoprostol per oral (400 μg) dan pervaginam

(400 μg) tidak menurunkan lama tindakan aborsi pada trimester kedua

kehamilan. Dosis 400 μg per vaginam tiap 3 jam sampai dengan maksimal

pemberian 5 kali membutuhkan waktu yang lebih singkat dalam aborsi

pada trimester kedua kehamilan. Tingkat keberhasilan pada terminasi

kehamilan trimester kedua lebih tinggi dibandingkan dengan tingkat

keberhasilan pada terminasi kehamilan trimester pertama, meski dengan

dosis yang lebih rendah. Induksi dengan misoprostol dan mifepriston

merupakan pilihan terminasi yang dapat efektif dan saat ini dapat diterima.

10

Walaupun, misoprostol atau mifepriston kurang efektif dibandingkan

dengan dilatasi dan kuretase untuk melakukan tindakan aborsi pada

trimester kedua. Tindakan dilatasi dan kuretase dapat mengurangi efek

samping seperti nyeri dibandingkan dengan pemberian misoprostol.

2. Pengakhiran kehamilan pada janin mati dan janin hidup dengan

malformasi kongenital

Penggunaan misoprostol 200 μg intravaginal setiap 4 jam pada

kehamilan trimester II (15–23 minggu) menunjukkan tingkat abortus yang

lebih tinggi pada kehamilan dengan janin mati (92.1%) daripada janin

hidup malformasi (68.8%) dengan tingkat kemaknaan 0.05. Tidak terdapat

komplikasi mayor dan perbedaan yang bermakna pada insidens efek

samping.

Penggunaan Misoprostol pada kehamilan trimester III 5,8,9,10

1. Pematangan serviks dan induksi persalinan

Misoprostol yang diberikan peroral maupun pervaginam lebih

efektif dibandingkan plasebo dalam hal mencapai persalinan pervaginam

dalam 24 jam dengan namun hiperstimulasi uterus tanpa perubahan denyut

jantung janin sering didapatkan. Regimen dosis yang digunakan berkisar

antara 12.5 μg per 6 jam hingga 50 μg per 6 jam yang diberikan peroral

atau pervaginam. Misoprostol yang diberikan pervaginam lebih efektif

daripada yang diberikan peroral. Penelitian yang membandingkan

misoprostol dan dinoproston memberikan hasil bervariasi. Beberapa

penelitian menyebutkan tidak ada perbedaan bermakna antara keduanya,

namun penelitian lain menyebutkan misoprostol lebih efektif. Bila

dibandingkan dengan oksitosin, maka misoprostol membutuhkan waktu

lebih singkat untuk menimbulkan kontraksi sampai bayi lahir. Efek

11

samping yang ditimbulkan adalah hiperstimulasi uterus, peningkatan

jumlah neonatus yang dirawat di ruang perawatan intensif (13.5%),

takisistol dan peningkatan denyut jantung janin.

Penggunaan Misoprostol pada perdarahan pasca persalinan 5,8,9,10

Penyebab terbanyak perdarahan pasca persalinan ialah atonia uteri,

sehingga misoprostol selain bermanfaat untuk pencegahan perdarahan

post-partum juga dapat dipakai untuk pengelolaan perdarahan post-partum.

Dalam suatu penelitian deskriptif didapatkan bahwa misoprostol dapat

menghentikan perdarahan post-partum yang tidak responsif dengan

pemberian oksitosin dan metilergometrin. Penelitian tersebut melibatkan

14 wanita yang mendapat 1000 g misoprostol per rektal setelah pemberian

okstosin dan metilergometrin, dan pada semua kasus perdarahan berhenti

dalam waktu 3 menit setelah pemberian misoprostol. Dalam statement

bersama yang dikeluarkan oleh International Confederation of Midwives

(ICM) dan International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO)

menyampaikan bahwa misoprostol mungkin merupakan satu-satunya

teknologi yang tersedia untuk pengelolaan perdarahan post-partum pada

kondisi sarana terbatas

A. Pencegahan perdarahan pasca persalinan

Manajemen Aktif Kala III meliputi :

1. Pemberian uterotonika segera setelah bahu bayi lahir.

Pemberian oksitosin dapat menurunkan kejadian perdarahan pasca

persalinan sampai dengan 40%. Oksitosin merupakan obat pilihan

untuk pencegahan perdarahan pasca persalinan karena mempunyai

effektivitas yang sama dengan ergot alkaloid dan prostaglandin

tetapi dengan effek samping yang lebih rendah. Misoprostol juga

dapat berperan pada pencegahan pasca persalinan bila oksitosin

12

tidak tersedia, meskipun misoprostol mempunyai efek samping

lebih besar tetapi murah, stabil terhadap panas dan cahaya dan

tidak memerlukan alat suntik.

2. Penarikan tali pusat terkendali.

Penarikan tali pusat terkendali terbukti dapat menurunkan kejadian

perdarahan pasca persalinan sampai dengan 68% dibandingkan

dengan tindakan membiarkan plasenta terlepas spontan.

3. Penjepitan dan pemotongan tali pusat segera.

Penjepitan dan pemotongan tali pusat segera setelah bayi lahir saat

ini mulai banyak ditinggalkan. Penundaan penjepitan dan

pemotongan tali pusat selama 60 detik dapat meningkatkan

cadangan besi dan mengurangi anemia pada bayi, terutama penting

pada bayi preterm dan daerah-daerah miskin. Sebagai gantinya saat

ini ditambahkan tindakan masase uterus setelah plasenta lahir

sebagai bagian dari manajemen aktif kala III.

Misoprostol efektif digunakan untuk menurunkan insidens

perdarahan pascapersalinan dan menurunkan jumlah perdarahan.

Dosis misoprostol yang digunakan berkisar antara 200 μg, 400 μg,

dan 600 μg yang diberikan sublingual, peroral, dan per-rektal.

Tidak terdapat perbedaan yang bermakna antara misoprostol

dengan oksitosin maupun misoprostol dengan metilergometrin.

Misoprostol menimbulkan efek samping berupa kram abdominal,

menggigil dan hiperpireksia pada ibu yang lebih besar.

B. Pengelolaan perdarahan pasca persalinan

Regimen misoprostol 1000 μg perrektal dapat menangani

perdarahan pasca persalinan setelah diberikan oksitosin dan

metilergometrin. Masih diperlukan penelitian lebih lanjut dan data

tambahan untuk menggunakan misoprostol sebagai lini pertama

penanganan perdarahan postpartum maupun sebagai adjuvant

oksitosin dan ergometrin.

13

DAFTAR PUSTAKA

1. Goldberg AB, Greenberg MB, Darney PD. Misoprostol and pregnancy. N

Engl J Med 2001, 344:38-47.

2. Food and Drugs Administration. Cytotec® (misoprostol) [pamphlet]. Food

and Drugs Administration; 2006.

3. Katzung BG, Masters SB,Trevor AJ. The Eicosanoids: Prostaglandins,

Thromboxanes, Leukotrienes, and Related compounds. In Basic and

Clinical Pharmacology 11th Edition. China:McGraw-Hill Companies.

Chapter 18.

4. Brunton L, Parker K, Blumenthal D, Buxton Iain. Lipid-Derived

Autacoids: Eicosanoids and Platelet-Activating Factor. In Goodman and

Gilmans’s Manual of Pharmacology and Therapeutics. USA:McGraw-Hill

Companies. P.416-427

5. Bellad MB, Goudar S. Misoprostol : Theory and Practice. Available at :

http://www.sapienspublishing.com/pph_pdf/PPH-Chap-12.pdf

6. Doggrell SA. Misoprostol for the Treatment of Early Pregnancy Failure.

Current Clinical Pharmacology. 2007 February : 1-9

7. Weeks A, Faundes A. Misoprostol in obstetrics and gynecology. Int J

Gynaecol Obstet 2007 99: S156-167

8. Fiala D, Weeks A. Misoprostol dosage guidelines for obstetrics and

gynecology [Online]. Oktober 2005. Diunduh dari: http://

www.misoprostol.org/

9. Cunningham, Leveno, Bloom et al. Williams Obstetrics 23rd edition. USA :

McGraw-Hills Companies. Chapter 22 and Chapter 35

10. Depkes RI. Penggunaan Misoprostol di Bidang Obstetri dan Ginekologi.

Jakarta. Depkes RI. 2008: Hal 64-75

14