![Page 1: PERSONAALMEDITSIIN ONKOLOOGIAS-KAS UUED VÕIMALUSED … · p53 Mitochondria MDM2 DNA damage sensor Cell Proliferation (cell cycle) Changes in Gene Expression Cycl E: CDK2 p21 p27](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022043004/5f890a4907dad824e0486c18/html5/thumbnails/1.jpg)
PERSONAALMEDITSIIN ONKOLOOGIAS- KAS UUED
VÕIMALUSED VÄHIENNETAMISEL, DIAGNOSTIKAS
JA RAVIS?
Vahur ValvereSA PERH Onkoloogia- ja hematoloogiakliinik
Eesti Vähiliit
![Page 2: PERSONAALMEDITSIIN ONKOLOOGIAS-KAS UUED VÕIMALUSED … · p53 Mitochondria MDM2 DNA damage sensor Cell Proliferation (cell cycle) Changes in Gene Expression Cycl E: CDK2 p21 p27](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022043004/5f890a4907dad824e0486c18/html5/thumbnails/2.jpg)
PERSONAALMEDITSIINMOLEKULAARMEDITSIIN
TÄPPISMEDITSIIN
MOLEKULAARONKOLOOGIA
TÄPPISONKOLOOGIA
![Page 3: PERSONAALMEDITSIIN ONKOLOOGIAS-KAS UUED VÕIMALUSED … · p53 Mitochondria MDM2 DNA damage sensor Cell Proliferation (cell cycle) Changes in Gene Expression Cycl E: CDK2 p21 p27](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022043004/5f890a4907dad824e0486c18/html5/thumbnails/3.jpg)
MOLEKULAARMEDITSIINI DEFINITSIOON
� Molekulaarmeditsiin on arstiteaduse haru, mis tegeleb molekulaartasandil haiguse tekkepõhjuste ja patogeneesimehhanismide uurimisega ning haiguste ennetamise-, diagnostika- ja raviga
![Page 4: PERSONAALMEDITSIIN ONKOLOOGIAS-KAS UUED VÕIMALUSED … · p53 Mitochondria MDM2 DNA damage sensor Cell Proliferation (cell cycle) Changes in Gene Expression Cycl E: CDK2 p21 p27](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022043004/5f890a4907dad824e0486c18/html5/thumbnails/4.jpg)
DIAGNOSTIKA TASANDID
� Organi tasand
� Koe tasand
� Raku tasand
� Molekulaartasand
![Page 5: PERSONAALMEDITSIIN ONKOLOOGIAS-KAS UUED VÕIMALUSED … · p53 Mitochondria MDM2 DNA damage sensor Cell Proliferation (cell cycle) Changes in Gene Expression Cycl E: CDK2 p21 p27](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022043004/5f890a4907dad824e0486c18/html5/thumbnails/5.jpg)
RAKUTSÜKLI REGULATSIOON
WNT
Cell
ECM
Growth factors (e.g. EGF, amphiregulin TGF αααα)
Nuclear receptors(e.g. oestrogen)
Survival factors(e.g. IGF1)
Cytokines(e.g. ILs, IFNs)
Deathfactors
(e.g. FasL)
Anti-growth factors(e.g. TGFββββ)
GPCR ligands
Frizzled Dishevelled
GSK-3ββββ
APC
Tubulin
TCF
Integrins
ββββ-Cutenin ββββ-Cutenin: TCFE-Cadherin
CdC42 PI3K Rac
FakCas Crk
Src
FynShc
NF1
RasRTKGrb2SOS
Ral MEK MAPK MAPK
MEKK
PLC
PKC Mos MKKs JNKs
ELK
Myc: Max
Max:MaxFos
JUN
Abl
7-TMR
CdC42 Rac Rho
G-Prol Ad Cycl PKA CREB
PKC NF-κκκκB
NHR (e.g. ER)
NF-κκκκB
P13K Akt Akka IKB
PTEN?
Stat 3.5
Stat 3.5
Stat 3.5
Bcl XL
Caspase 9
Cytochrome C
Jaks
Bad BidMitochondria
Bim, etc.Abnormalitysensor
Bcl-2
Cell Death(Apoptosis) Caspase 8
Fap
FADD
Bcl-2
Bax
ARF
p53
Mitochondria
MDM2
DNA damagesensor
CellProliferation(cell cycle)
Changesin Gene
Expression
Cycl E: CDK2 p21
p27
E2Fs
Rb
p16
Cycl D: CDK+ p15 Smads
RTK
Cytokine R
Decoy R
Fas
SurfaceAg
TGFββββR
HPVE7
Hanahan D, Weinberg RA. Cell 2000;100:57–70
![Page 6: PERSONAALMEDITSIIN ONKOLOOGIAS-KAS UUED VÕIMALUSED … · p53 Mitochondria MDM2 DNA damage sensor Cell Proliferation (cell cycle) Changes in Gene Expression Cycl E: CDK2 p21 p27](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022043004/5f890a4907dad824e0486c18/html5/thumbnails/6.jpg)
ONKOLOOGIA MÕISTE
� Onkoloogia on õpetus kasvajatest(kreeka keeles onkos=mass, kühm, kasvaja; logos=õpetus)
� Onkoloogia on arstiteaduse haru, mis käsitleb kasvajate põhjusi, tekkemehhanismi, liigitust, diagnoosimist, ravi ja ennetust
![Page 7: PERSONAALMEDITSIIN ONKOLOOGIAS-KAS UUED VÕIMALUSED … · p53 Mitochondria MDM2 DNA damage sensor Cell Proliferation (cell cycle) Changes in Gene Expression Cycl E: CDK2 p21 p27](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022043004/5f890a4907dad824e0486c18/html5/thumbnails/7.jpg)
ONKOLOOGIA JAOTUS
� Eksperimentaalne onkoloogia- tegeleb koe, raku ja molekulaartasandil eeskätt vähi tekkepõhjuste ja maligniseerumisprotsessi uurimisega; tegeleb samuti uutele sihtmärkidele suunatud vähiravimite väljatöötamisega
� Kliiniline onkoloogia- tegeleb eeskätt patsiendi kui terviku tasandil vähi diagnoosimise, ravi ja ennetustegevusega
![Page 8: PERSONAALMEDITSIIN ONKOLOOGIAS-KAS UUED VÕIMALUSED … · p53 Mitochondria MDM2 DNA damage sensor Cell Proliferation (cell cycle) Changes in Gene Expression Cycl E: CDK2 p21 p27](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022043004/5f890a4907dad824e0486c18/html5/thumbnails/8.jpg)
MIS ON MOLEKULAARONKOLOOGIA?
� Molekulaaronkoloogia on täiesti uus arstiteaduse haru, mis tegeleb molekulaartasandil vähi tekkepõhjuste ja malignisatsiooniprotsessi uurimisega ning vähi preventsiooni-, diagnostika- ja raviga.
![Page 9: PERSONAALMEDITSIIN ONKOLOOGIAS-KAS UUED VÕIMALUSED … · p53 Mitochondria MDM2 DNA damage sensor Cell Proliferation (cell cycle) Changes in Gene Expression Cycl E: CDK2 p21 p27](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022043004/5f890a4907dad824e0486c18/html5/thumbnails/9.jpg)
MOLEKULAARONKOLOOGIA RAKENDUSED
� Vähiriski hindamine (molekulaarepidemioloogia)
� Vähi molekulaarne diagnostika
� Molekulaarmarkerite kasutamine haiguse prognoosi hindamisel ning võimaliku ravivastuse ja ravitüsistuste prognoosimisel
� Molekulaarsetele sihtmärkidele suunatud vähiravimite väljatöötamine
![Page 10: PERSONAALMEDITSIIN ONKOLOOGIAS-KAS UUED VÕIMALUSED … · p53 Mitochondria MDM2 DNA damage sensor Cell Proliferation (cell cycle) Changes in Gene Expression Cycl E: CDK2 p21 p27](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022043004/5f890a4907dad824e0486c18/html5/thumbnails/10.jpg)
VÄHIRISKI HINDAMINE
![Page 11: PERSONAALMEDITSIIN ONKOLOOGIAS-KAS UUED VÕIMALUSED … · p53 Mitochondria MDM2 DNA damage sensor Cell Proliferation (cell cycle) Changes in Gene Expression Cycl E: CDK2 p21 p27](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022043004/5f890a4907dad824e0486c18/html5/thumbnails/11.jpg)
PREDISPOSITSIOON RINNAVÄHILE
Sporaadiline
Ford D, et al. Am J Hum Genet 1998;62:676–89
BRCA1 (52%)Teised geenid(16%)
BRCA2 (32%)
5–10%
Pärilik
![Page 12: PERSONAALMEDITSIIN ONKOLOOGIAS-KAS UUED VÕIMALUSED … · p53 Mitochondria MDM2 DNA damage sensor Cell Proliferation (cell cycle) Changes in Gene Expression Cycl E: CDK2 p21 p27](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022043004/5f890a4907dad824e0486c18/html5/thumbnails/12.jpg)
VÄHI MOLEKULAARNE DIAGNOSTIKA
![Page 13: PERSONAALMEDITSIIN ONKOLOOGIAS-KAS UUED VÕIMALUSED … · p53 Mitochondria MDM2 DNA damage sensor Cell Proliferation (cell cycle) Changes in Gene Expression Cycl E: CDK2 p21 p27](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022043004/5f890a4907dad824e0486c18/html5/thumbnails/13.jpg)
19th century 1980s 2000
Histology Single-gene predictors Multi-gene predictors
21st century
DNA arraysSNP analysis
Multiplex PCR
Proteomics&
Metabolomics
MOLEKULAARDIAGNOSTIKA VÕIMALUSEDRINNAVÄHI NÄITEL
![Page 14: PERSONAALMEDITSIIN ONKOLOOGIAS-KAS UUED VÕIMALUSED … · p53 Mitochondria MDM2 DNA damage sensor Cell Proliferation (cell cycle) Changes in Gene Expression Cycl E: CDK2 p21 p27](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022043004/5f890a4907dad824e0486c18/html5/thumbnails/14.jpg)
“MICROARRAY” EHK GEENIKIIPIDE TEHNOLOOGIA
• Simultaneous measurement of several thousand genes in biological
specimens• Number of human genes is around
30,000–40,000� possible to monitor entire genome in a tumor specimen
A technological breakthrough in analysing
human tissues
Genetic probe mRNA
The chip is covered with genetic probes. The mRNA binds to
the probes that hold complementary
sequences
![Page 15: PERSONAALMEDITSIIN ONKOLOOGIAS-KAS UUED VÕIMALUSED … · p53 Mitochondria MDM2 DNA damage sensor Cell Proliferation (cell cycle) Changes in Gene Expression Cycl E: CDK2 p21 p27](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022043004/5f890a4907dad824e0486c18/html5/thumbnails/15.jpg)
GEENIKIIPIDE TEHNOLOOGIA KASUTAMINE
BRCA2BRCA142 Training Cases Profiled on Affymetrix Arrays
Measure ER, HER2 and other individual markers
Pusztai L, et al. Clin Cancer Res 2003
0
5
10
15
20
25
30
35
ER-negative
ER-positive
Detect existing markersScreen for BRCA
Predict response to TxNovel molecular classes
Predict prognosis
Grouping BC into luminal and basal epithelial cell types
Sorlie/Perou, et al. PNAS 2001
Predict response to paclitaxel/FAC
preoperative chemotherapyPusztai L, et al. ASCO 2003
Predicting survival of patientswith BC
Van’t Veer L, et al. Nature 2002
Distinguishing sporadic BCfrom BRCA mutant cases
Hedenfalk I, et al. N Engl J Med 2001
![Page 16: PERSONAALMEDITSIIN ONKOLOOGIAS-KAS UUED VÕIMALUSED … · p53 Mitochondria MDM2 DNA damage sensor Cell Proliferation (cell cycle) Changes in Gene Expression Cycl E: CDK2 p21 p27](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022043004/5f890a4907dad824e0486c18/html5/thumbnails/16.jpg)
MOLEKULAARMARKERITE KASUTAMINE HAIGUSE PROGNOOSI
HINDAMISEL NING VÕIMALIKU RAVIVASTUSE JA RAVITÜSISTUSTE
PROGNOOSIMISEL
![Page 17: PERSONAALMEDITSIIN ONKOLOOGIAS-KAS UUED VÕIMALUSED … · p53 Mitochondria MDM2 DNA damage sensor Cell Proliferation (cell cycle) Changes in Gene Expression Cycl E: CDK2 p21 p27](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022043004/5f890a4907dad824e0486c18/html5/thumbnails/17.jpg)
RINNAVÄHI MOLEKULAARNE KLASSIFIKATSIOON
� Luminal A
� Luminal B
� HER 2-positiivne
� Kolmiknegatiivne(TNBC)� - Basal-like 1(BL1)
� - Basal-like 2(BL 2)
� - Immunomodulatory(IM)
� - Mesenhymal(M)
� - Mesenhymal stem-like(MSL)
� - Luminal androgen receptor(LAR)
� - Unstable(UNS)
�
![Page 18: PERSONAALMEDITSIIN ONKOLOOGIAS-KAS UUED VÕIMALUSED … · p53 Mitochondria MDM2 DNA damage sensor Cell Proliferation (cell cycle) Changes in Gene Expression Cycl E: CDK2 p21 p27](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022043004/5f890a4907dad824e0486c18/html5/thumbnails/18.jpg)
RINNAVÄHI MOLEKULAARNE KLASSIFIKATSIOON
![Page 19: PERSONAALMEDITSIIN ONKOLOOGIAS-KAS UUED VÕIMALUSED … · p53 Mitochondria MDM2 DNA damage sensor Cell Proliferation (cell cycle) Changes in Gene Expression Cycl E: CDK2 p21 p27](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022043004/5f890a4907dad824e0486c18/html5/thumbnails/19.jpg)
KOLMIKNEGATIIVNE RINNAVÄHK
(Kliiniline tähendus)
![Page 20: PERSONAALMEDITSIIN ONKOLOOGIAS-KAS UUED VÕIMALUSED … · p53 Mitochondria MDM2 DNA damage sensor Cell Proliferation (cell cycle) Changes in Gene Expression Cycl E: CDK2 p21 p27](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022043004/5f890a4907dad824e0486c18/html5/thumbnails/20.jpg)
PREDIKTIIVSED MARKERID
• Her2/Neu- geeni ampifikatsioon või valgu õleproduktsioon- Trastuzumab rinnavähi ravis
• EGFR mutatsioonid- Erlotinib ja Gefitinib kopsuvähi ravis
• ALK translokatsiooni esinemine - ALK-kinaasi-inhibeeriv ravi Crizotinib’ga kopsuvähi puhul
• KRAS mutatsioonid – „wild type’i“ korral anti-EGFR-ravi Erbitux’ga jämesoolevähi ravis
• C-Kit mutatsioonid- Imatinib(Glivec) GIST’i ravis
• BRAF mutatsioonid- melanoomi bioloogiline ravi
![Page 21: PERSONAALMEDITSIIN ONKOLOOGIAS-KAS UUED VÕIMALUSED … · p53 Mitochondria MDM2 DNA damage sensor Cell Proliferation (cell cycle) Changes in Gene Expression Cycl E: CDK2 p21 p27](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022043004/5f890a4907dad824e0486c18/html5/thumbnails/21.jpg)
RAVIVASTUST PROGNOOSIVAD RINNAVÄHIMARKERID
� 44-gene Tamoxifen predictor
� HOXB13:IL17RB Tamoxifen predictor
� 200-gene ER reporter index
� 59-gene and 3-gene EC and AC predictors
� 92-gene Docetaxel predictor
� 85-gene Docetaxel predictor
� 23-gene Paclitaxel predictor
� 30-gene Paclitaxel-FAC predictor (MDACC 2003-0321)
![Page 22: PERSONAALMEDITSIIN ONKOLOOGIAS-KAS UUED VÕIMALUSED … · p53 Mitochondria MDM2 DNA damage sensor Cell Proliferation (cell cycle) Changes in Gene Expression Cycl E: CDK2 p21 p27](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022043004/5f890a4907dad824e0486c18/html5/thumbnails/22.jpg)
MOLEKULAARSETELE SIHTMÄRKIDELE SUUNATUD
VÄHIRAVIMITE VÄLJATÖÖTAMINE
![Page 23: PERSONAALMEDITSIIN ONKOLOOGIAS-KAS UUED VÕIMALUSED … · p53 Mitochondria MDM2 DNA damage sensor Cell Proliferation (cell cycle) Changes in Gene Expression Cycl E: CDK2 p21 p27](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022043004/5f890a4907dad824e0486c18/html5/thumbnails/23.jpg)
INNOVATIIVSE VÄHIRAVISIHTMÄRGID
Sihtmärgid
Kasvufaktorite retseptoridja signaali ülekanderajad
Tuumori supressorgeenidja onkogeenid
Angiogeneesja metastaseerumine
Apoptoosja rakutsükli kontroll
Uued tehnoloogiad
Innovaatiline vähiravi
![Page 24: PERSONAALMEDITSIIN ONKOLOOGIAS-KAS UUED VÕIMALUSED … · p53 Mitochondria MDM2 DNA damage sensor Cell Proliferation (cell cycle) Changes in Gene Expression Cycl E: CDK2 p21 p27](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022043004/5f890a4907dad824e0486c18/html5/thumbnails/24.jpg)
HER tyrosine-kinase inhibitors
TarcevaTM, gefitinib
MOLEKULAARSETELE SIHTMÄRKIDELE SUUNATUD VÄHIRAVI
Apoptosis
Ras signalling
VEGF signalling
HER signalling
TP
Apoptotic agents
Farnesyl-transferaseinhibitors
R115777, SCH66336,BMS 214662
Anti-HER2 MAbsHerceptin®, OmnitargTM
Tumour-activatedchemotherapy
Xeloda®
Anti-VEGF MAbsAvastinTM
![Page 25: PERSONAALMEDITSIIN ONKOLOOGIAS-KAS UUED VÕIMALUSED … · p53 Mitochondria MDM2 DNA damage sensor Cell Proliferation (cell cycle) Changes in Gene Expression Cycl E: CDK2 p21 p27](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022043004/5f890a4907dad824e0486c18/html5/thumbnails/25.jpg)
KASVAJATE SÜSTEEMSE RAVI ARENGUSUUNAD
� Uute sihtmärkide leidmine
� Ravi individualiseerimine
� Ravi optimeerimine vastavalt hinna ja kvaliteedi suhtele
![Page 26: PERSONAALMEDITSIIN ONKOLOOGIAS-KAS UUED VÕIMALUSED … · p53 Mitochondria MDM2 DNA damage sensor Cell Proliferation (cell cycle) Changes in Gene Expression Cycl E: CDK2 p21 p27](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022043004/5f890a4907dad824e0486c18/html5/thumbnails/26.jpg)
Risk of relapseGene signature :
- 70-gene MammaPrint- 21-gene Oncotype DX
- 76-gene VDX2 array
New biomarkersOptimal chemo
regimen
Histological confirmation,
ER, PR, HER2, Ki67
Molecular subtype
Low risk
High risk
Standard CT
Clinical trial
POSTOPERATIVE THERAPY
Improved cure rates
DIAGNOSIS
CURED
Serum is cancer-like
Serum is normalLIQUID
BIOPSY
SURGERY
NEOADJUVANTCHEMOTHERAPY
VÄHI DIAGNOSTIKA JA RAVI TULEVIKUPERSPEKTIIV RINNAVÄHI NÄITEL
![Page 27: PERSONAALMEDITSIIN ONKOLOOGIAS-KAS UUED VÕIMALUSED … · p53 Mitochondria MDM2 DNA damage sensor Cell Proliferation (cell cycle) Changes in Gene Expression Cycl E: CDK2 p21 p27](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022043004/5f890a4907dad824e0486c18/html5/thumbnails/27.jpg)
VÄHIVASTANE VÕITLUS
� Vähi primaarne preventsioon
� Vähi sekundaarne preventsioon(vähi sõeluuringud)
� Kasvajate diagnostika ja onkospetsiifiline ravi
� Taastus- ja toetusravi ehk palliatiivne ravi
![Page 28: PERSONAALMEDITSIIN ONKOLOOGIAS-KAS UUED VÕIMALUSED … · p53 Mitochondria MDM2 DNA damage sensor Cell Proliferation (cell cycle) Changes in Gene Expression Cycl E: CDK2 p21 p27](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022043004/5f890a4907dad824e0486c18/html5/thumbnails/28.jpg)
ALBERT EINSTEIN“Intellektuaalid tegelevad probleemide
lahendamisega, geeniused aga probleemide ennetamisega”
![Page 29: PERSONAALMEDITSIIN ONKOLOOGIAS-KAS UUED VÕIMALUSED … · p53 Mitochondria MDM2 DNA damage sensor Cell Proliferation (cell cycle) Changes in Gene Expression Cycl E: CDK2 p21 p27](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022043004/5f890a4907dad824e0486c18/html5/thumbnails/29.jpg)
TÄNAN TÄHELEPANU EEST!