PERTUMBUHAN JARINGANdanPENYEMBUHAN LUKA

Regenerasi sel dan fibrosis RICHARD N.MITCHELL MD PhD RAMZI S.COTRAN. MD

Regenerasi sel

Mengontrol pertumbuhan dan diferensiasi sel Mediator cairan Extracellular matrix dan cell matrix interactions Perbaikan jaringan ikat(fibrosis) Angiogenesis Fibrosis Remodelling jaringan parut Faktor-faktor pertumbuhan pada regenerasi sel dan fibrosis

(1) Leukocytes attach to, and migrate between, capillary endothelial cells, penetrate the basement membrane, and enter the matrix (2) Capillary endothelial cells, released from the basement membrane, migrate through the matrix to form new capillaries

Pericytes detach from endothelial cells and their basement membranes to migrate into the matrix 4) Fibroblasts become bipolar and migrate through the matrix to the site of injury

5) Epithelial keratinocytes detach from neighboring cells and basement membranes and migrate between the scab and the wound along the provisional matrix of the dermis. FGF, fibroblast growth factor; VEGF, vascular endothelial growth factor

PENYEMBUHAN LUKAPenyembuhan jenis pertamaPenyembuhan jenis keduaKekuatan lukaAspek patologis penyembuhanRingkasan respon penyembuhan peradanganJuga terjadi masalah pembentukan matrik ekstraseluler (ECM)

Peristiwa kematian sel menjadi perangsang suatu perbaikan Regenerasi sel yang sama oleh sel parenkhim.Regenerasi jaringan ikat (fibrosis), menghasilkan jaringan parutKenyataannya terjadi pembentukan epitel,setelah sempurnanya Basement membrane (BM)

Mechanisms regulating cell populations. Cell numbers can be altered by increased or decreased rates of stem cell input, by cell death due to apoptosis, or by changes in the rates of proliferation or differentiation. (Modified from McCarthy NJ et al: Apoptosis in the development of the immune system: growth factors, clonal selection and bcl-2. Cancer Metastasis Rev 11:157, 1992.)

Penambahan sel, tergantung:1. penambahan proliferasi2. pengurangan sel yang rusak3. diferensiasinya

Regenerasi selPengawasan pertumbuhan sel dan diferensiasiProliferasi sel dirangsang oleh:Intrinsic growth factor, injury, sel mati, deformasi jaringan.Mediator biokimiaStressor mekanis disekitar luka dapat merangsang atau menghambat.Yang terpenting dalam kontrol pengaturan adalah induksi sel istirahat (Go) yang masuk siklus sel

Siklus sel normalG1 Presynthetic growth phaseS DNA Synthetic phaseG2 Premitotic growth phaseM Mitotic phaseG0 Quiscent cells (fisiologis)Siklus sel dikontrol sejenis protein: cyclinUntuk sempurna fungsinya harus bersama protein tertentu: cyclin dependent kinases (CDKs)

Kesanggupan proliferasiPada umumnya berbanding terbalik dengan derajat diferensiasinya

Sel-sel yang labilDisini terus terjadi pembelahan dan kematian Termasuk: Sel hematopoetic dalam sumsum tulang Sel lapis gepeng kulit, mulut, vagina, cervix Sel kuboid saluran kel eksokrin, liur, pankreas, empedu. Sel silindris GI tract, tuba, uterus, tr urinarius

Sel stabilSel ini cepat membelah bila injury, termasuk: sel parenchyma hepar sel ginjal sel pankreas sel endotel pembuluh darah

Sel permanenSel saraf (neuron)Sel otot ada sedikit daya perbaikan (proliferasi)

Mediator cairanTernyata pertumbuhan sel juga tergantung pada Mediator Cairan dan ECM (extracellular matrix):Autocrine, terdapat pada organ kelenjar berperan pada imune response (cytokines) dan hiperplasia epitel misal: heparParacrine, penting dalam mengerahkan sel radang

3. Synaptic, pada organ bersekret neurotransmitter pada cell junction (synaps)4. Endocrine, adalah hormon yang dimasukkan ke sirkulasi untuk mencapai target sel jauh dan akan berikatan dengan RESEPTOR SEL PERMUKAAN yang sesuai, berhubungan langsung dengan DNA / GEN

Reseptor sel permukaan1. Ion channel receptors. Ini akan merubah electric potensial hingga ion spesifik dapat lewat, contoh acetylcholine receptor antara syaraf dan otot2. Receptor dengan intrinsic kinase activity. Yang distimulus: MAP=mitogen activated protein EGF=epidermal growth factor FGF=fibroblast growth factor

PENYEMBUHAN DENGAN JAR.IKATTejadi pada kerusakan jaringan berat baik parenchym maupun stromaPada penggantian parenchyma yang non generated akan diganti jaringan ikatAda 4 komponen proses ini:Pembentukan pemb.darah baruPergerakan fibroblast yang berproliferatifDeposisi dari ECM jadi perancah endotel & fibroblastPematangan jaringan ikat baru

REPAIRMulai 24 jam pertama dengan migrasi fibroblast dan endotel3-5 hari tumbuh jaringan granulasi nyata berwarna pink dan lunak Gambaran makroskopiknya granuler = berbintik-bintik

ANGIOGENESISPembuluh darah dibentuk oleh 2 proses:Vasculogenesis, ini dibentuk oleh angioblast semasa embrionalAngiogenesis atau neovascularization, dengan bertunasnya pembuluh darah lama. Ini terjadi dalam proses krisis, dimana dalam rangka membentuk sirkulasi kolateral pada daerah iskemi atau pada tumor

EMPAT step pembentukan pemb. Darah baru:Degradasi (perusakan) BM pemb darah induk timbul tunas pemb darahMigrasi sel endotel- menimbulkan angiogenic stimulusProliferasi sel endotelPematangan sel endotel, termasuk proliferasi sel-sel pericytes, sel otot, untuk sel penyokong-agar dapat berfungsi

Pembuluh darah ini masih bocor karena belum komplitnya interendotelial junction. Nyatanya jaringan granulasi sering edema

FAKTOR PENDORONG angiogenesis1.basic fibroblast growth factor (bFGF)2.Vascular endothelial growth factor (VFGF)Pembuatnya macam-macam sel stroma, tapi reseptornya hanya sel endotel

FIBROSIS (pembentukan jar.parut)Proses fibrosis:1.Emigrasi dan proliferasi sel fibroblast kedaerah injuri2.Deposisi(menyusun)ECM dgn sel-sel ituProses ini dikendalikan growth factor:PDGF, platelet derived growth factorbFGF,basic fibroblast growth factorTGF beta (tumor)

Dalam kemajuan penyembuhan jumlah fibroblast dan pemb darah dikurangiSintesis kolagen (fibrous structural untuk kekuatan tegangan) adalah diproduksi oleh fibroblastJaringan parut yang matang tampak pucat

Remodelling jar. Parut(penentuan bentuk kembali jar parut)Jaringan granulasi jaringan parutAda degradasi ECM oleh enzimMetalloproteinase (yang keaktifannyatergantung ion zinc),ini diproduksi olehfibroblast, macrophage, neutrophil, selsynovial, sel epitel, produksi tergantunggrowth factor, cytokines, phagositosis danphisical stress.Sintesisnya dihambat oleh steroid

Review Growth factor yang berpengaruhMacrophageCytokines yang sebagai mediator peradangan, juga terlibat pertumbuhan merangsang proliferasi fibroblast, sebagai kemotaktik fibroblast, merangsang membentuk kolagen.

Penyembuhan lukaSuatu komplek lanjutan prosesRangkaian dimulai dengan pembersihanlalu membentuk kerangka perbaikan.Ini contoh penyembuhan luka kulit sederhana

Penyembuhan jenis pertamaLukanya bersih, tanpa infeksi, dijait.Incisi mengenai BM. sedikit kematian epitel dan sel jaringan ikat:Daerah ini diisi bekuan darah dan fibrin ; dehidrasi daerah permukaan terjadi keropeng melindungi daerah lukaDalam 24 jam, netrophil tampak dipinggir luka, bergerak menuju bekuan fibrin.Sel Basal ditepi irisan mulai bermitosis

Dalam 24-48 jam: Epitel dari kedua belah pihak mulai migrasi dan proliferasi sepanjang permukaan kulit Membentuk lapisan tipis yang nyambung

Hari ke 3: Netrofil mulai diganti makrofag Jar.granulasi dengan progresif menuju kedaerah luka Serat kolagen ada pada tepi luka tapi orientasinya baru vertikal tidak menjadi jembatan kedua tepi luka Sel-sel epitel berproliferasi jadi tebal

Hari ke 5:Pemb. Darah mencapai jaringan granulasi mengisi daerah luka Serat kolagen berlebihan menjadi jembatan kedua pihak Permukaan epidermis dilapisi lapisan keratinSelama dua minggu:Terus menerus pengumpulan kolagen dan proliferasi fibroblast Jaringan yang berlebih pembuatannya menghilangDalam satu bulan: sempurna,bekas hilang

Penyembuhan jenis keduaTerjadi bila kerusakan dan kehilangan jaringan lebih banyak seperti:InfarkLuka yang meradangAbsesLuka bakarRegenerasi parenkim sendiri tidak dapatmengembalikan arsitektur asliAkhirnya lebih banyak terbentuk jar. Granulasiditepi luka & penimbunan ECM dan parut

Perbedaan kedua jenis:Akibat banyaknya debris nekrosis, eksudat, fibrin yang harus dikurangi berakibat reaksi radang lebih intensifAkibat banyak jar.granulasi, akhirnya terbentuk masa besar jar. ParutCara ini berakibat pengerutan luka (wound contraction) Contoh dalam 6 minggu 5-10 % berkurang

Kekuatan lukaKekuatan perlahan-lahan akan bertambah,

dan dalam 3 bulan akan kuat, tapi tidak

pulih normal sekali.

Aspek Patologis PerbaikanFaktor yang pengaruhi kualitas perbaikan:* Infeksi, menimbulkan penundaan penyembuhan, menambah injurynyaNutrisi, defisiensi vit C menghambat sintese kolagen, memperlambat sembuhGlococorticoid (steroid) tercatat sebagai anti inflamasi sebabkan luka kurang kuat, kurangnya fibrosis

Di kornea steroid bersama antibiotik diberikan untuk kurangi kekeruhan akibat adanya kolagenMekanis tekanan lokal, putaran sebabkan jaringan terpisah atau dehisce, kurang nyatuAdanya benda asing, sebabkan penundaanTipe dan volume jaringan, stabil atau tidak, bila luas timbulkan regenerasi tidak sempurna. Jar. Permanen, akan ada jar.parut yang bersama-sama jar.normal berfungsiLokasi, atau karakter jaringan: pleura, peritoneum, ruang synovial akan banyak eksudat

Penyimpangan memprodusi ECM, misalnya kolagen akan timbul banyak tonjolan jar.parut disebut keloid, tanpa epitel.Penyimpangan pada Rheumatoid arthritis terjadi fibrosis permanenPulmonary fibrosis, cirrhosis hati identik dengan penyembuhan luka biasa. Pada peny. Ini terjadi perangsangan tetap (persisten) fibrogenesis dihasilkan autoimun yang memproduksi growth factors, fibrogenic cytokines dan protease

INJURY I vascular and cellular respons I -- acute inflammatory exudation I IStimulus masa awal di + Stimulus tetap ada I I nekrosis minimal nekrosis ada I I I IEks dihlangkan Eks di org Jar stabil jar permanen I I Jar labil IJar kembali N Parut I I ParutEx:akibat panas I Krangka K k rusak Ex: infark miokardRingan per c kerja I per t utuh parut I Ex;abses bact Reg normal Ex: lobar pneumonia

W A K T U A D A L A H

I B A D A H