Pharmacovigilance : la réconciliation
Carole MONTERYMARD, Data Manager – Statisticienne FFCD Sabrina PIERRE, Pharmacien Vigilance essais cliniques – CHU de Dijon et FFCD
Rencontres ac@DM : 25 et 26 juin 2014
Rappel sur la vigilance des essais cliniques (1)
Principe : suivi des données de sécurité au cours de l’essai clinique en temps réel
Obligatoire pour les essais cliniques
interventionnels – Recherche biomédicale (médicament, DM et HPS) – Soins courants – Recherche sur collections biologiques
Rappel sur la vigilance des essais cliniques (2)
Objectifs :
Rappel sur la vigilance des essais cliniques (3) Transmission des EIG par l’investigateur au promoteur (le
plus rapidement possible) via une fiche de déclaration d’EIG
Saisie dans une base de données par le DM (Safety Easy)
et analyse par le pharmacovigilant – Détermination du caractère relié/non relié – Détermination du caractère attendu/inattendu – Demande éventuelle d’information complémentaire
Surveillance de ces EIG (détection signal de sécurité)
Définition : Réconciliation
Comparaison d’informations ciblées provenant de deux sources de données différentes afin de vérifier leur cohérence
Suivie d’une phase de requête afin d’homogénéiser les incohérences observées
Afin d’obtenir des données vérifiées et exploitables
A quel moment réconcilier ?
Analyse intermédiaire Rapport final … et dans l’idéal lors de la préparation du
rapport annuel de sécurité
Quelles bases sont réconciliées ?
Base de données clinique (contenant les informations récoltées par le CRF)
AVEC Base de données de vigilance (contenant
les informations reçues dans le cadre de la déclaration des évènements indésirables graves)
Base de données clinique
Une table « traitement » comprenant entre autres : – Dates d’administration du traitement – Doses du traitement – Dates et causes de réduction de dose, report …
Une table « toxicités » comprenant : – N° du cycle – Intitulé des toxicités – Grades des toxicités – Toxicité a fait l’objet d’un EIG : Oui/Non
…alimentée par les fiches de toxicité
- Toxicités gradées selon le NCI-CTC v4.0
- Toxicités +/- attendues - Champs libres
Intitulé de la toxicité
SOC
Grade des toxicités
La toxicité fait l’objet d’une déclaration d’EIG ?
Base de données clinique
Outil maison et non adapté pour la pharmacovigilance
-> Choix de séparer la BDD clinique de la BDD PV
Base de données de vigilance
Choix de Safety Easy Base E2B compatible Base externalisée (accessible via Internet) Evolution en fonction des changements
réglementaires
Base de données de vigilance Intitulé de l’EIG
Grade
Date de début et de fin
… alimentée par les fiches d’EIG
Rationnel de la réconciliation
2 « sens » de réconciliation
Base de données Vigilance
Base de données clinique
Sens 1 : vérifier que tous les EIG (base PV) ont été codés en EI (base clinique)
Sens 2 : vérifier que tous les EI qui peuvent remplir un critère de gravité (à définir) ont bien fait l’objet d’une déclaration en EIG
Comment s’organiser ?
Travail nécessitant l’implication – Du data manager – Du pharmacovigilant
Définir une marche à suivre avec des étapes
En pratique à la FFCD
Etape 1 : décision
Décision d’initier une réconciliation prise généralement par le chef de projet de l’étude (en fonction des temps forts du projet)
Information du data manager en charge de l’étude et du pharmacovigilant qui s’organisent entre eux
Définition d’un calendrier/d’une échéance
Etape 2 : extraction par le DM de la base de données cliniques (1)
Extraction de tous les EI (tous grades) sous forme d’un tableau Excel avec les items suivants :
Numéro du patient Numéro du cycle correspondant et date Toxicité Grade
Envoi du tableau au pharmacovigilant
Etape 2 : extraction par le DM de la base de données cliniques
Etape 3 : analyse du tableau Excel par le pharmacovigilant (1)
Rappel
Etape 3 : analyse du tableau Excel par le pharmacovigilant (2)
Analyse « Sens 1 » Réconciliation cas par cas : on reprend
tous les EIG et on regarde s’ils ont été codés correctement dans la base de données cliniques (tableau Excel)
Exemple : embolie pulmonaire de grade 4 déclarée en EIG
concernant le patient 001 6 jours après le 2ème cycle de chimiothérapie qui a eu lieu le 20/06/2014.
Etape 3 : analyse du tableau Excel par le pharmacovigilant (3)
Exemple : embolie pulmonaire de grade 4 déclarée en EIG concernant le patient 001 6 jours après le 1er cycle de chimiothérapie qui a eu lieu le 20/06/2014.
Vérification dans le tableau Excel extrait de la
BDD clinique Réconciliation OK car :
- Terme « embolie pulmonaire » retrouvé - avec le bon grade (4) - à la bonne date (après la cure 1 du 20/06/2014) - pour le bon patient
Etape 3 : analyse du tableau Excel par le pharmacovigilant (4)
Réconciliation non OK car : - Incohérence sur le grade
Réconciliation non OK car : - Incohérence sur le numéro de cycle
Réconciliation non OK car : - Incohérence sur le terme
Etape 3 : analyse du tableau Excel par le pharmacovigilant (5)
Analyse « Sens 2 » Contrairement au sens 1, il n’est pas
systématique car tous les EI ne sont pas à déclarer en EIG.
Nécessité de trier les EI soumis à
réconciliation dans le sens 2
Etape 3 : analyse du tableau Excel par le pharmacovigilant (6)
Quels sont les EI soumis à réconciliation dans le sens 2 (c’est-à-dire les EI qui sont des EIG) ?
- Tous les EI Grade 5 - Tous les EI Grade 4 (hors investigations) dont la
définition NCI-CTC précise qu’il y a mise en jeu du pronostic vital
- Autres grades : cas par cas - Exemple : infarctus du myocarde grade 3 : très
probablement EIG car prise en charge nécessite une hospitalisation
Etape 3 : analyse du tableau Excel par le pharmacovigilant (7)
Réconciliation des grade 3… le débat Faut t’il considérer que tous les grade 3 = graves
? Définition du NCI-CTC « Grade 3 : Sévère ou médicalement significatif mais sans mise en jeu
immédiate du pronostic vital ; indication d’hospitalisation ou de prolongation d'hospitalisation ; invalidant ; interférant avec les activités élémentaires de la vie quotidienne »
A adapter à l’aire thérapeutique (en cancérologie, en pratique, grade 3 = très nombreux et pas toujours considérés comme graves)
Etape 3 : analyse du tableau Excel par le pharmacovigilant (7)
Rédaction par le pharmacovigilant d’un document reprenant les incohérences retrouvées (sens 1 et 2)
Envoi au data manager (+ chef de projet) avec prise de RDV pour une réunion de réconciliation qui l’étudiera avant la réunion de réconciliation
Etape 4 : Réunion de réconciliation Recherche des causes d’incohérence
– EIG non présent dans la base de données clinique car cahier d’observation non encore revenu (EIG = temps réel ≠ EI)
– EIG non présent dans la base de données clinique car survenu sur une période non couverte par les fiches de toxicité du cahier d’observation
– EIG non présent dans la base de données clinique car EI mentionné dans une fiche autre que fiche de toxicité (fiche d’arrêt de traitement, fiche de décès, fiche de complications postopératoires)
Etape 4 : Réunion de réconciliation (2) Recherche des causes d’incohérence Toujours revenir aux dossiers sources (PV et clinique) pour
vérifier qu’il ne s’agit pas d’une erreur de saisie – EIG non présent dans la base de données cliniques car codage
des signes (ex : déclaration d’une embolie pulmonaire en EIG mais remplissage du cahier d’observation avec dyspnée, fièvre…)
– Termes différents entre EIG et EI car recodage (soit par le DM soit par le vigilant)
– Incohérence provenant d’une nouvelle information venant d’un rapport de suivi d’EIG qui n’a pas été implémentée dans la base de données cliniques
Etape 4 : Réunion de réconciliation (3) Pour chaque incohérence, décision
– Soit le cas ne nécessite pas une DIC car il y a une explication à la différence entre les 2 bases
– Le plus souvent, génération de DIC auprès du centre Clarification de grade, de terme Demande de mise à jour du cahier d’observation (sens 1) Demande de déclaration de l’EI en EIG (sens 2)
Etape 5 : Envoi des demandes auprès du centre
Envoi des DIC par le DM au centre investigateur
Mise à jour des EI et EIG en fonction des réponses reçues
Difficultés
Toxicité tardive, survenant après la dernière cure ou survenant au cours d’une période où il n’est pas prévu de remplir la fiche de toxicité (pas toujours rapportée dans le CO)
Pas de date de début ni de fin d’évènement sur la fiche de toxicité
Gérer les toxicités « non gradé »
Conclusion
Importance d’un travail collaboratif lors de la conception des fiches d’EIG et de toxicité
Possibilité de réconcilier base de données PV avec d’autres parties du cahier d’observation (fiche de complication chirurgicale, fiche de décès)
….Et vous, comment faites-vous ?
Merci de votre attention