Pharmakokinetik = "Alles, was der Organismus mit dem Pharmakon anstellt ..."
WIRK-ORT
Biotrans-formation
Ausscheidung
Elimination
Speicherung/Bindung
Verteilung
Resorption
Invasion
Schematische Darstellung pharmakokinetischer Zusammenhänge
RezeptorGewebe
Leber Niere
P
Plasma
PRESORPTION
M
METABOLISIERUNG
Pgeb frei
VERTEILUNG
P M
AUSSCHEIDUNG
Arzneiform
geb
frei
MPM
PFREISETZUNG
Pfrei geb
ELIMINATION
P = PharmakonM = Metabolitgeb = gebunden
Das „LADME“-Schema der Pharmakokinetik
L Liberation = Freisetzung des Arzneistoffs aus der Applikationsform
A Absorption = Resorption des Arzneistoffs
D Distribution = Verteilung im Organismus
M Metabolism = Verstoffwechslung vorwiegend durch Enzyme
E Excretion = Ausscheidung ausdem Organismus
BIOVERFÜGBARKEIT
Kinetische Phase
CLEARANCE
VERTEILUNGSVOLUMEN
Kinetischer Parameter
A Absorption = Resorption des Arzneistoffs
Phospholipid-schicht(Lipiddoppelschicht)(lipid bilayer)
Phosphatrest
Lipidanteil
Umwelt
Interstitium
Haut, Schleimhaut
Blutplasma
Interstitium
Kapillarwand
Kapillarwand
Zellwasser
Zellwand
Organellen(Kern, Mitochondrien)
Membranen der Organellen
Barrieren der Invasion
Zellmembran
Cytoskelett Cytoplasma
interstitieller Raum
ProteinProtein
Zuckerreste
Kanalprotein
Lipiddoppelschicht
Cholesterin
Passage durch Membranen
passive Diffusion treibende Kraft: Konzentrationsgradient Voraussetzung: Membrangängigkeit
Fettlöslichkeit (Lipophilie)
Cytoplasma
interstitieller Raum
Kanalprotein
Lipiddoppelschicht
lipophileTeilchen
hydrophileTeilchen
Bestimmung des Verteilungskoeffizienten (VK)
Octanol/Wasser-Verteilungskoeffizienten*
Decamethonium < 0,002Tubocurarin 0,008Strophanthin 0,01Quartäres Promethazinium 0,01Digitoxin-Glucuronid 0,08Morphin 5Acetylsalicylsäure 17Phenobarbital 30Clonidin 60Atropin 63Digitoxin 70Penicillin V 110Promethazin 180Halothan 200Propicillin 450Estradiol 490Thiopental 1200Promazin > 30 000Chlorpromazin > 100 000TCDD, PCBs, Hexachlorbenzol > 1 000 000
*Häufig mit Puffer bei pH 7,4 bestimmt !
Passage durch Membranen
passive Diffusion treibende Kraft: Konzentrationsgradient Voraussetzung: Membrangängigkeit
Fettlöslichkeit (Lipophilie) Grad der Ionisierung
Cytoplasma
interstitieller Raum
Kanalprotein
Lipiddoppelschicht
lipophileTeilchen
hydrophileTeilchen
Mucosazelle des MagenspH 7
MagenlumenpH 3
Anreicherung der Salicylsäure in der Magenwand"nichtionische Diffusion = nonionic diffusion"
pKa = 3 bei pH 7 zu 99,99% ionisiert bei pH 3 zu 50% ionisiert
in ionisierter Form passiert dieSalicylsäure nicht die Magenwand
Mucosazelle des MagenspH 7
MagenlumenpH 3
Anreicherung der Salicylsäure in der Magenwand
pKa = 3 bei pH 7 zu 99,99% ionisiert bei pH 3 zu 50% ionisiert
Fünftausendfache Anreicherung in der Magenwand
0 4 8 12 160
2
4
6
Zeit (h)
Met
ham
ph
etam
in-A
uss
chei
du
ng
(m
g)
Abhängigkeit der Ausscheidung von Metamphetaminvom pH-Wert des Urins (forcierte Diurese)
saurer UrinpH 4,9-5,3
alkalischer UrinpH 7,8-8,2
Bei den meisten Vergiftungen ist die Hämodialyse/Hämofiltration sicherer und effektiver !
Ansäuern mit Ammoniumchlorid,
Alkalisieren mit Natriumbikarbonat
Autoradiografische Untersuchung zur Verteilung des Alkaloids Myosmin
Schnittebene 4
Blutstandard
6 min nach i.v. Applikation von 14C-Myosmin
15 min
4 h
60 min
Passage durch Membranen passive Diffusion
treibende Kraft: Konzentrationsgradient Voraussetzung: Membrangängigkeit
Fettlöslichkeit (Lipophilie) Grad der Ionisierung Molekülgröße
Cytoplasma
interstitieller Raum
Kanalprotein
Lipiddoppelschicht
lipophileTeilchen
hydrophileTeilchen
Epithelzellen des Dünndarms haben z.B.Poren mit ca. 0,3 – 0,4 nm mittlererWeite transzelluläre Permeation durch "Kanalproteine"
Größere hydrophile Substanzen können nur noch durch Lücken zwischen den Zellen passieren parazelluläre Permeation
Porengrößen für parazelluläre Permeation:
groß Nierenglomeruli (bis 20 kD), Leber (> 70 kD... Albumin !)mittel Placenta (Placentarschranke keine Barriere für die meisten Pharmaka)klein Blut-Hirn-Schranke... 0,2 nm... Endothel besonders dicht, gilt auch für die Hoden-Blut-Schranke
MM molekularer Permeation Radius (nm)
Harnstoff 60 0,2 transzellulärErythritol 122 0,3 transzellulärMannit 182 0,4 parazellulärLaktose 342 0,5 parazellulär
Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke
Prodrug:Aufnahme über Aminosäuretransporter
CH2
CH
NH2
COOHOH
CH2
CH
NH2
COOHOH
OH
CH2
CH2
NH2
OH
OH
Tyrosin
L-Dopa
Dopamin
Passage durch Membranen
passive Diffusion treibende Kraft: Konzentrationsgradient Vorraussetzung: Membrangängigkeit
Fettlöslichkeit Grad der Ionisierung Molekülgröße
erleichterte Diffusion treibende Kraft: Konzentrationsgradient vermittelt durch Carrierproteine: rascher als passive Diffusion
z.B. Aufnahme von Zucker und Aminosäuren in Erythrozyten und ins ZNS
Cytoplasma
interstitiellerRaum
hydrophile Teilchen
Transportprotein(Carrier)
Passage durch Membranen
passive Diffusion treibende Kraft: Konzentrationsgradient Vorraussetzung: Membrangängigkeit
Fettlöslichkeit Grad der Ionisierung Molekülgröße
erleichterte Diffusion treibende Kraft: Konzentrationsgradient vermittelt durch Carrierproteine: rascher als passive Diffusion
z.B. Aufnahme von Zucker und Aminosäuren in Erythrozyten und
ins ZNS
Cytoplasma
interstitiellerRaum
Natrium-Kalium-Pumpe
K+
Bindungs-stellen
Na+
Bindungs-stellen
aktiver Transport gegen einen Konzentrationsgradienten energieabhängig: Verbrauch von ATP
verschiedene Transporter für organische Anionen und Kationen ABC-Transporter (ATP-binding-cassette) 1976 entdeckt als Ursache der multi-drug-resistance (MDR) gegenüber Zytostatika Vorkommen auch in gesunden Zellen, vor allem in Leber, Niere,
Darm, Endothel der Hirnkapillaren (Blut-Hirn-Schranke) Viele Subtypen mit unterschiedlicher Substratspezifität, z.B.
MDR1 = P-Glykoprotein (P-gp; P170)MRP2 (multidrug resistance-associated
protein)
Passage durch Membranen
passive Diffusion treibende Kraft: Konzentrationsgradient Vorraussetzung: Membrangängigkeit
Fettlöslichkeit Grad der Ionisierung Molekülgröße
erleichterte Diffusion treibende Kraft: Konzentrationsgradient vermittelt durch Carrierproteine: rascher als passive Diffusion
z.B. Aufnahme von Zucker und Aminosäuren in Erythrozyten und ins ZNS
aktiver Transport gegen einen Konzentrationsgradienten energieabhängig: Verbrauch von ATP
Phagocytose/Pinocytose Aufnahme von großen Partikeln oder Flüssig- keitströpfchen durch Membraneinschluß
Cytoplasma
interstitieller Raum
Zellmembran
Applikationsort Applikationsart Arzneiformen
1. Applikation auf Haut und Schleimhäute
auf die Haut epikutan Lösungen,
Suspensionen, Emulsionen
auf SchleimhäuteMund- und Zungenschleimhaut bukkal, lingual, Tabletten, Pastillen, Dragées, Gurgelwasser
sublingual
Magen- und Darmschleimhaut enteral = (per)oral Tabletten, Dragées, Kapseln, Lösungen,Suspensionen, Emulsionen
Rektumschleimhaut rektal Suppositorien, Rektalkapseln, SalbenNasenschleimhaut nasal Tropfen, Salben, Gele, SpraysBronchial- und Alveolarepithel pulmonal, Aerosole, Inhalate
per inhalationem
Konjunktiva konjunktival Augentropfen, Augensalben, AugenwässerSchleimhäute der Genitalorgane intravaginal Vaginalkugeln, Salben, Styli
und ableitende Harnwege intraurethral
2. Applikation in das Körperinnere, parenteral
unter Umgehung der Resorptionin das Herz intrakardial Injektionslösungin eine Arterie intraarteriell Injektionslösungin eine Vene intravenös Injektionslösung, Infusionslösungin den Lumbalsack intralumbal Injektionslösungin den Liquorraum intrathekal Injektionslösung
unter Einschaltung eines Resorptionsprozessesin die Haut intrakutan Injektionslösungunter die Haut subkutan Injektionslösung, Implantatein den Muskel intramuskulär Injektionslösungin die Bauchhöhle intraperitoneal Injektionslösung, Infusionslösung
intravenös schnelle Verdünnung durch zuströmendes Blut
intraarteriell hohe evt. endothel-schädigende Konzentrationengelangen in die Endstrombahnen
Parenterale Applikation
intramuskulär/subkutan schnelle Resorption aus wässrigen Lösungen Verzögerung z.B. durch schlecht wasserlösliche
Komplexe (Insulin-Protamin) oder öligeLösung (z.B. Sexualhormone)
Resorption über die Atemwege
Abhängig von physikal. Eigenschaften
Dämpfe, Gase und Partikel < 1 µm gelangen bis in die Alveolen
Atemtyp (flache/tiefe Atmung) Atemfrequenz Durchblutungsgeschwindigkeit Löslichkeit im Blut
Aufnahme in Nasenschleimhaut Bronchien/Bronchiolen Alveolen Nasenhöhle
Nasopharynx
Larynx undStimmbänder
Trachea
Arteriole
Venole
Alveolen
Hauptbronchus
Bronchiolen
PleuraMediastinumDiaphragma
Kapillaren
Durchblutung
KapillareAlveole
VentilationCGas
CB
lut
CGas
CBlut
= Löslichkeitskoeffizient
Partikel von 2-5 µm gelangen in den Bronchialraum Partikel > 5 µm setzen sich im
Nasenrachenraum ab
Wirkstoffgehalt in Augentropfen und Vergleich zu anderen Zubereitungen von Pharmaka
Atropin 5 - 10 mg in 1 ml 0,5 mg in 1 Tablette 0,5 - 2 mg/ml[0,5 - 1 mg]
Clonidin 1,25 - 5 mg in 1 ml 0,075 - 3 mg in 1 Tablette 0,1 mg/ml[0,125 - 0,5 mg]
Pindolol 5 - 10 mg in 1 ml 2,5 - 15 mg in 1 Tablette 0,2 mg/ml[0,5 - 1 mg]
Timolol 1 - 5 mg in 1 ml 10 mg in 1 Tablette[0,1 - 0,5 mg]
Pilocarpin 5- 40 mg in 1 ml[0,5 - 4 mg]
Menge in 1-2 Tropfen
Nase gute Resorption, z.B. Nicotin, Kokain (Schnupfer)
Inhaltsstoffe von Nasentropfen können bei Säuglingen systemische Wirkungen auslösen
neue Applikationsformen für Peptidhormone und Insulin
Wirkstoff Zubereitung und Wirkstoffgehalt
Augentropfen Tabletten
Ampullen
Resorption über den Gastrointestinaltrakt
Mundhöhle und Speiseröhre geringe Verweilzeit: kaum Resorption Ausnahmen: z. B. Nitroglycerin, Nikotin (in basischer Applikationsform) Magen niedriger pH (1-3)
geringe Resorption basischer Giftegute Resorption schwacher organischer
Säurenabhängig vom Füllungszustand
Präsystemischer Metabolismus / Drug Transporter Zelltypen in der Schleimhaut
Beeinflussung durch andere Stoffe andere Pharmaka Nahrungsaufnahme
Pharynx
Ösophagus
Speichel-drüsen
Leber Magen
Milz
PankreasGallenblase
Dickdarm
Rektum
Dünndarm
Blinddarm
Ösophagus 10 sec
Magen 1 - 3 h
Dickdarm 25 - 30 h
Rektum 30 - 120 h
Dünndarm 7 - 9 h
Abhängig von Substanzeigenschaften
Wasserlöslichkeit/Lipophilie (Verteilungskoeffizient) Molekülgröße Säure-/Basen-Charakter (pKa)
Galenik Zerfall der Arzneiform Löslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit Galenische Hilfsstoffe
Anatomie, Physiologie Oberfläche des Magen-Darm-Trakts Durchblutung des Magen-Darm-Trakts pH-Verhältnisse im Lumen des Magen-Darm-Trakts Verweilzeit: Magenentleerung/Darmpassage
Beeinflussung der Magenentleerung
Verlangsamt durch Beschleunigt durch
Fettreiche Kost Große FlüssigkeitsmengenFeste Nahrung Liegen auf der rechten SeiteSehr warme Nahrung DuodenalulcusÜbergewichtLiegen auf der linken SeiteMigräneHerzinfarktWehenTrauma, Schmerzen
Beispiele für Pharmaka:
Muscarinrezeptor-Antagonisten Parasympathomimetikatricyclische Antidepressiva MetoclopramidOpiate BromopridAluminiumhydroxid
Einfluss einer durch das Opioid Pethidin verlangsamten Magenentleerung auf die Resorption des Schmerzmittels Paracetamol
Kontrolle
75
25
0
50
0 50 100 150Zeit nach Einnahme von Paracetamol (min)
Par
ace
tam
ol
(mg
/L P
lasm
a)
Nach Pethidin (150 mg i.m.)
75
25
0
50
0
5
10
15
0
5
10
15
Mag
enen
tleerun
g (%
)
Einfluss einer durch Migräne verlangsamten Magenentleerung auf die Resorption des Schmerzmittels Acetylsalicylsäure (900 mg oral)
0 30 600
0,2
0,4
0,8
0,6
1,0
1,2
bei Migräneattacke stark verzögerte Resorption !
Zeit nach Einnahme von Acetylsalicylsäure (min)
Sal
icyl
säu
re (
mg
/L P
lasm
a)
beschwerdefrei
bei Migräneattacke
Beschleunigung der Magenentleerung durch Gabe von 10 mg Metoclopramid:
beschwerdefrei
Resorption über den Gastrointestinaltrakt Dünndarm (Duodenum, Jejunum, Ileum)
Hauptort der Resorption; pH 5-8 große Oberfläche und lange Verweilzeit Spezialisierte Zellen im oberen Drittel des Villus: metabolisch aktiv, nicht mehr teilungsfähig Resorption lipophiler Stoffe gefördert durch Micellen aus Gallensäuren, Fettsäuren und Cholesterin Aufnahme über Pfortaderblut in die Leber, über die Lymphe in die obere Hohlvene
Dünndarm
Mucosa
Sub-mucosa
Mikrovilli
Becherzelle
Kapillar-netzwerk
Blut-gefäße
Villus(Darm-zotte)
Kerckring-sche Falten
Einfluss einer gleichzeitigen Nahrungsaufnahme auf die Bioverfügbarkeit des stark lipophilen Retinoids Etretinat (nicht mehr im Handel)
bis zu 10-fach erhöhteBioverfügbarkeit !
Resorption über den Gastrointestinaltrakt Dünndarm (Duodenum, Jejunum, Ileum)
Hauptort der Resorption; pH 5-8 große Oberfläche und lange Verweilzeit Spezialisierte Zellen im oberen Drittel des Villus: metabolisch aktiv, nicht mehr teilungsfähig Resorption lipophiler Stoffe gefördert durch Micellen aus Gallensäuren, Fettsäuren und Cholesterin Aufnahme über Pfortaderblut in die Leber, über die Lymphe in die obere Hohlvene
Dickdarm wichtige Rolle der Mikroorganismen:
Resorption von Stoffen nach bakteriellem Umsatz z.B. Spaltung von Glucuroniden und Sulfatestern
Dünndarm
Mucosa
Sub-mucosa
Mikrovilli
Becherzelle
Kapillar-netzwerk
Blut-gefäße
Villus(Darm-zotte)
Kerckring-sche Falten
Rektum unsichere Resorption wegen
geringer Fläche Abhängigkeit vom Füllungszustand Vorzeitige Entleerung
sinnvolle Alternative evt. bei oraler Unverträglichkeit um first-pass von Leber (teilweise) und Dünndarm (vollständig) zu umgehen