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PILUSO PierreRAIBAUD SimonRIFFAUD GuillaumeROSELL Mélissa
Catalyse Asymétrique
STECK Joséphine
THERY Marjolaine
THURSCH Lavénia
VILLEMUR Claire
2A CH
25/01/2013
Introduction
1894 Découverte de Piutti
sur l’activité biologique des énantiomères
1970Affaire
ConterganActivité
tératogène de la D-
thalidomide
2001Prix nobel William S. Knowles,
Ryoji Noyori et K. Barry Sharpless,
pionniers de la synthèse asymétrique
1974Première application
industrielle avec la L-Dopa• Historique
• Intérêt
Asparagine
Goût amer Goût sucré
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Sommaire
I] Généralités sur la catalyse asymétriqueInduction asymétriqueAspect mécanistique
II] Les différents types de catalyse asymétriqueLa catalyse homogèneLa catalyse enzymatiqueLa catalyse hétérogène
III] Exemples d’applications industriellesGénéralitésIndustrie pharmaceutique : L-Dopa
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Induction asymétrique
Définition :
Formation préférentielle d’un énantiomère par rapport à un autre du fait de la gêne stérique induitepar un composé chiral dans le milieu
Formation d’un produit chiral : • plusieurs possibilités de réactions :
- Réactif chiral, catalyseur achiral : *
Non étudié ici
- Réactif achiral, catalyseur chiral : synthèse d’un catalyseur chiral à partir d’un composé prochiral ou par ajout d’un auxiliaire chiral
I) Généralités sur la catalyse asymétrique
Gêne stérique
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Mécanisme d’une synthèse asymétrique catalysée
• Exemple de réaction : réduction de Corey-Bakshi-Shibata : Attaque préférentielle induite par la gène stérique :
Oxazaborolidine(catalyseur de
Corey : prix nobel 1990)
*
L’ajout de BH3 rend l’azote asymétrique
Formation d’un seul énantiomère
Azote prochiral
I) Généralités sur la catalyse asymétrique
Oxazaborolidine
Formation du catalyseur chiral :
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Aspect énergétique• Favorisation d’un des états de transition due à la gène
stérique : Intermédiaire de la réaction de coordination :
RG=grand groupementRP= groupement moyen
Réaction énantiosélective par contrôle cinétique
Différence de quelques kJ
I) Généralités sur la catalyse asymétrique
Ea(favorisé)< Ea(défavorisé) : - Cinétique plus rapide- Produits aussi stables l’un que l’autre- ee dépend de la cétone
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Hydrogénation catalytique de liaisons C=CJusque 1966, utilisation de catalyseurs supportés (hétérogène) non
asymétrie1966: découverte par Wilkinson du 1er catalyseur soluble en milieu
organique
Catalyse Homogène
PPh3 substituée par ligands phosphorés chiraux->asymétrie
catalyseurs dérivés de métaux de transition(Ru, Rh, Pd, Pt)
II) Les différentes types de catalyse asymétrique
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Exemple d’utilisation de catalyseurs chiraux : Hydrogénation catalytique d’énamides
1+2 : Coordination de l’énamide3 -> 4 : Addition oxydante H2 4 -> 5 : Insertion migratoire5 -> 7 : Elimination réductrice suivie de la décoordination
Cycle catalytique
Bilan de la réaction
Solvant : Méthanolee(R) : 99%
Catalyse HomogèneII) Les différentes types de catalyse asymétrique
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Exemple d’utilisation de catalyseurs chiraux : Hydrogénation catalytique d’énamides
A
B
C
D
4 chemins réactionnels pour chaque configuration R ou S
Catalyse HomogèneII) Les différentes types de catalyse asymétrique
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•Exemple d’utilisation de catalyseurs chiraux : Hydrogénation catalytique d’énamides :
Profil d’énergie potentielle
Ea(3RA ST)=49,62kJ/mol Ea(3SC ST)=58,74kJ/mol
Comparaison des énergies d’activation des étapes cinétiquement déterminantes
AOIM
ER
AOIM
ER
AO : addition oxydanteIM : insertion migratoireER : élimination réductrice
Catalyse HomogèneII) Les différentes types de catalyse asymétrique
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• D’une manière générale:- Protéine (nb d’AA > 50), macromolécule complexe, structure tridimensionnelle propre activité biologique spécifique (catalytique entre autre)- Domaine d’application : santé, cosmétique, agro-alimentaire, agriculture, biocarburants - Origine animale ou végétale- Catalyseurs enzymatiques les plus utilisés : groupe hydrolase Lipase beaucoup utilisée (hydrolyse d’ester d’acides gras)
• Activité catalytique de l’enzyme:Présence d’un site actif = constitué de quelques AA (présents au niveau de la zone interne hydrophobe de la protéine) site de reconnaissance/ fixation du substrat site catalytique
• Activation de l’enzymeParfois nécessité d’un cofacteur (composé non protéique) pour conférer l’activité catalytique (obtention d’enzyme active = holoenzyme)si métal obtention de métallo-enzymesi molécule organique liaisons covalentes
Catalyse enzymatique
Pancreatic Triacylglycerol Lipase Site actif: triade d’AA: Ser, Asp, His
II) Les différentes types de catalyse asymétrique
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• Double spécificité :- Grande stéréopécificité des substrats (modèle « clef serrure »)- Spécificité d’action (ne catalyse qu’un seul type de réaction chimique)
•Exemple de réactions: Dédoublement cinétique de racémique: réaction stéréoselective (Réaction préférentielle d’un énantiomère) Conséquence directe des contraintes structurales imposées par l’enzyme (présence de gêne stérique donc hausse de l’Ea)
Exemple:
Catalyse enzymatique
Énantiomère donnant la molécule souhaitée
Site de fixation + site actif de l’enzyme
Synthèse de la (+)-auréothine : activités antifongiques, antibiotiques et antitumoralesEnzyme utilisée: cytochrome P450 AurH
II) Les différentes types de catalyse asymétrique
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Catalyse Hétérogène
Fonctionnement : Adsorption Dissociative
• Généralités :Méthodes de fabrications :
Physisorption Chimisorption Migration de H Désorption
Liaisons covalentes Adsorption Forces électrostatiques Piégeage
Les catalyseurs usuels dans l’industrie :
II) Les différents types de catalyse asymétrique
Cinchona/quinine (sur Pt) Acide Tartrique (sur Ni)
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• Mécanisme :
Excès énantiomérique : 66-75% ou 95-99%
Catalyse Hétérogène• Alkylation d’une
énamine :
II) Les différentes types de catalyse asymétrique
Addition
Coordination
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Exemples d’applications industrielles
• Domaines industriels concernés:
- Agroalimentaire (le (-)-menthol)- Cosmétique- Phytosanitaire (le métolachlore)- Pharmaceutique (la L-dopa) : un médicament sur 3 correspond à une molécule
chirale.
• Performances d’un catalyseur :
- L’excès énantiomérique: Agrochimie : ee > 80 %, Industrie pharmaceutique: ee > 99%
- La productivité du catalyseur ⇒ TON = mol de produit/mol de catalyseur - L’activité du catalyseur ⇒ TOF • Principales catégories de catalyseurs industriels:
- Homogènes: complexes métalliques (métaux de transition: Rh, Pd, Ru et Ir) avec ligands chiraux (généralement bidentate, type PR3, NR3) , les plus polyvalents.
- Hétérogènes: catalyseurs métalliques modifiés avec des auxiliaires chiraux
III) Exemples d’applications industrielles
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Application pharmaceutique : la L-DOPA
D-DOPA Biologiquement inactive
L-DOPAActivité thérapeutique anti-Parkinsonienne
Excès énantiomérique 95%
TON = 20 000TOF = 1000 /h
Ligand
• Nécessité d’une catalyse
asymétrique
• Procédé Monsanto (1974), catalyse homogène
• Le catalyseur
Eau/isopropanol10 bar 25°C
Ligand bidenté chiral
III) Exemples d’applications industrielles
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• Cycle catalytique de l’hydrogénation de la liaison C=C (Halpern, 1982)
L’intermédiaire réactionnel complexe minoritaire conduit à l’énantiomère majoritaire.
Coordination
Addition oxydante
Insertion migratoire
Elimination réductrice
III) Exemples d’applications industrielles
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• Un diastéroisomère du complexe est plus réactif que l’autre
C’est le mouvement des ligands lors de l’addition oxydante qui est déterminant (aspect stérique).
Cette conformation produit deux cadrans encombrés (groupes
phényles en position axiale) et cadrans vacants:
L’hydrogène peut s’additionner par le dessus ou le dessous du complexe
plan carré
III) Exemples d’applications industrielles
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Conclusion
•Les ligands polydentates chiraux :importants en catalyse asymétrique
• Importance des facteurs cinétiques et stériques sur l’énantiosélectivité
• 3 grandes familles de catalyseurs: homogènes, enzymatiques, hétérogènes
• Avantages: -faible quantité de catalyseur nécessaire -très bons excès énantiomériques
-applications industrielles possibles
• Inconvénients: -métaux de transition+ligands chiraux :très chers-Toxicité du métal pour la catalyse avec métaux de transition-récupération difficile du catalyseur pour la catalyse homogène-catalyse enzymatique compliquée à mettre en oeuvre -Faibles rendements en catalyse hétérogène
• Alternative possibles: hémisynthèse, dédoublement d’un mélange racémique, l’organocatalyse(recherches actuelles, impliquant des carbènes, énamines, imines)
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Bibliographie•Publications :
COREY E.J., HELAL C.J. (1998) Reduction of Carbonyl Compounds with Chiral Oxazaborolidine Catalysts:A New Paradigm for Enantioselective Catalysis and a Powerful New Synthetic Method Angew. Chem. Int. Ed. 37, 1986 - 2012. MING L., DIANYONG T., XIAOLING L., WEI S. (2005) Mechanism of Asymmetric Hydrogenation of Enamides with [Rh(BisP*)]+ Catalyst: Model DFT Study. International Journal of Quantum Chemistry. 102: 53-63. B.D. Vineyvard, W.S. Knowles, M.J. Sabacky, α-amino acids by catalytic asymetric hydrogénation
•Ouvrages :
SEYDEN-PENNE J. (1998) Synthèse et catalyse asymétriques. CNRS Editions, 112-121.Ding,K et Uozumi,Y (2008) Handbook of Asymmetric Heterogeneous Catalysis, Moncure, Rob (2003)Cinchona Alkaloids in Asymmetric Catalysis,
•Sites internet :
www.formation.ens-lyon.fr ; consulté le 18/12/2012 www.cnrs.fr/inc/communication/direct_labos/depaolis.htm ; consulté le 18/12/2012
www.masterchimie.u-psud.fr, consulté le 21/12/ 2012Synthèse asymétrique à l’agrégation de chimie, www.formation.ens-lyon.fr, consulté le 18/12/2012
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ANNEXE 1: Mécanisme d’une synthèse asymétrique
• Cycle catalytique :
Énantiosélectivité impossible sans catalyseur
Réactif prochiral
Produit chiral
a a
Voie 2
Voie 1
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(R,R)-Chiraphos(Bosnich)
(S)-Binap
(Noyori)
(R)-Duphos(Burk)
Dipamp(Knowle
s)
(S,S)-Diop
(Kagan)
ANNEXE 2: Diphosphines chirales usuelles
Hydrolyse de triglycéride en acide gras et glycérol
Intérêt:stable dans certain solvant organique, et ne requière pas forcément de cofacteur
Applications:
- Industrie agro-alimentaire: boulangerie, biscuiterie, chocolaterie, fabrication de produits laitiers ou fermentés (interviennent dans la maturation des fromages et de certaines charcuteries)
L'hydrolyse de la matière grasse donc libération d'acides gras à courte chaîne (C4-C6) ou à plus longue chaîne (C12-C14), donnant des arômes plus ou moins forts au produit.
- Détergent biologique : ex: lipolase
- Cosmétique et parfumerie (lipase d’origine microbienne) synthèse d'arômes soit par réactions de transestérification ou estérification directe.
- Industrie pharmaceutique pour la synthèse de médicaments ou dans la préparation d'intermédiaire
ANNEXE 3 : Applications industrielles des enzymes : les lipases
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ANNEXE 4:Application agroalimentaire et pharmaceutique: le (-)-menthol
• Nécessité d’une catalyse asymétrique
• Synthèse globale
• Ligand du catalyseur et catalyseur mis au point par Noyori Ryoji
Seul énantiomère à activité antivirale et anti inflammatoire, et qui apporte une sensation de fraicheur
Procédé Takasago de synthèse asymétrique
du (-)-menthol 1500t/an depuis 1985
Excès énantiomérique : 96 - 99%
Le catalyseur Le ligand bidenté chiral
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ANNEXE 5: Comparaison des Ea pour l’hydrogénation d’énamide
MING L., DIANYONG T., XIAOLING L., WEI S. (2005) Mechanism of Asymmetric Hydrogenation of Enamides with [Rh(BisP*)]+ Catalyst: Model DFT Study.