PL Toutain; Ecole Vétérinaire de Toulouse
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Principes généraux de
l'antibiothérapie
P.L. TOUTAIN
ECOLENATIONALEVETERINAIRE
T O U L O U S E
Update 14/05/2013
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Principes générauxd'une thérapeutique
Animal(germes=récepteurs) Médicament
Pharmacocinétique
Pharmacodynamie
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infection
Défenses PK
bacté
ricid
ie
rési
stan
cePD
AB
germes
résidus
diffusiondes
résistances
Principes généraux de l'antibiothérapie
EnvironnementAliments
PL Toutain; Ecole Vétérinaire de Toulouse
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But d’une antibiothérapie
• Pour un antibiotique bactériostatique: – Contrôler la taille de l’inoculum bactérien pour permettre
l’éradication des pathogènes par les mécanismes naturels de défense
– Cela nécessite des mécanismes de défenses opérationnels
• Pour un antibiotique bactéricide:– assurer l’éradication du germe pathogène– Les seuls à pouvoir être utilisés en cas d’immunosuppression
1-Action de l’hôte sur le germe en absence d’antibiotique
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La phagocytose par les granulocytes est un processus saturable qui peut être décrit par
un modèle de Michaélis-Menten
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Impact des granulocytes sur une charge bactérienne pulmonaire
Charge bactérienne dans un poumon de bovin (CFU/g)
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La phagocytose est saturable avec un Km de l’ordre de 0.5x107 CFU/g
• L’antibiotique ne devient nécessaire que lorsque les charges bactériennes dépassent une valeur critique qui est liée à la saturabilité des mécanismes de clairance bactérienne
• Premier adage d’une bonne antibiothérapie: frapper vite
L’antibiotique devient nécessaire pour contrôler une infection lorsque les
mécanismes naturels de défense sont dépassés et notamment la capacité des
phagocytes à éliminer les bactéries
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2-Action de l’antibiotiqie
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Actions de l'antibiotique
Germes ciblessensibilité
Germes ciblessensibilité
AB
• PD sur l’hôte • macrolides : vidange gastrique • Anti-inflammatoire• Toxicité Systèmique • Tolérance Locale
• Lésions point d’injection
Mécanismes de défense•Attachement • Immunomodulation • PNN (chimiotactisme, phagocytose, bactéricidie)
PDFlores
commensalesTD, peau, …
Dissémination de l’antibiorésistance
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1. Action de l'antibiotique sur le germe
• Notion de spectre (sélectivité PD de l’antibiotique)– large / étroit
• Notion de sensibilité / résistance– antibiogramme
• Mode d'action– Bactéricidie / Bactériostase
• Action sur les populations de germes – Fréquence des mutations (accrue pour les quinolones)– Pression de sélection
AB
Germe
La sélectivité PD des antibiotiques vétérinaires: étroitesse du spectre
Broad vs narrow spectrum antibiotherapy for empirical antibiotherapy in newborn
• Comparison in two units of narrow (Penicillin G and tobramycin) vs. broad (amoxicillin with cefotaxime) for an empiric therapy ofsepticaemia,
• After 6 months of the study the units exchanged regimens.• Rectal and respiratory cultures were taken on a weekly basis.
Influence sur l’émergence de résistance de l’utilisation d’antibiotiques à spectre large ou étroit dans une
antibiothérapie empirique
Relative risk for colonisation with strains resistant (gram-negative) to the empirical therapy per 1000 patient days at risk was 18 times higher for the amoxicillin-cefotaxime regimen compared with the penicillin-tobramycin
regimen (95% CI 5·6–58·0).
Large
Large
Etroit
Etroit
Sélectivité du spectre des antibiotiques
• Utiliser à chaque fois que possible des antibiotiques à spectre étroit– en post-opératoire, utiliser des céphalosporine de
première génération plutôt que de troisième génération)• Difficulté en MV
– Nécessite des moyens diagnostics – Les firmes ne sont pas incitées à commercialiser des
antibiotiques à spectre étroit (segmentation du marché déjà petit)
La sélectivité PK des antibiotiques vétérinaires
Tube digestif
Sang
Antibiotique voie orale
SANTE ANIMALE
Pathogène d'intérêt vétérinaire
Antibiotique voie parentérale
Pathogènes zoonotiques résistants (Salmonelles, Campylobacter, E coli)
Flore commensale (gènes de résistance)
Infection alimentaireRéservoir de gènes de
résistance
SANTE PUBLIQUE
X ?
Antibiotiques en élevage : réduire l’impact « digestif » des prescriptions
Biodisponibilité 100%
Sécrétion biliaire ou par efflux 0%
Excrétion rénale 100%
Inactivation locale
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1. Action de l'antibiotique sur l’animal
Effets latéraux• Toxicité directe
– adaptation posologique• Aminoglycosides
– restriction d'usage • quinolones chez les jeunes
• Tolérance locale– Formulations à longue action– Certaines classes (macrolides, sulfamides..)
• Toxicité indirecte– superinfection– lyse bactérienne– choc septique
• Résidus
AB
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Tolérance locale des antibiotiques
Voie Intramusculaire (3) - Tolérance locale
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2.Influence du germe sur l’animal
Germes
AB
PK PD
Fièvre
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2. Influence du germe sur l’animal
• Fièvre– Inappétence, somnolence
• administration orale
– Fièvre influence la PK– Fièvre influence la PD
– etc.
Animal
Germe
Influence du germe sur les comportements alimentaires et
dipsyque
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PL Toutain; Ecole Vétérinaire de Toulouse
25
200
100
0-4 -3 -2 -1 0 1 2 3
Water intake
Days
Pijpers et al. J.Anim. Sci. 1991,69 : 2947
Challenge withActinobacillusPleuropneumonialToxins
Feed intake
0
20
40
60
Influence of disease on PK of orally administered oxytétracyclin (1)
La métaphylaxie se justifie non seulement pour intervenir
précocement (faible taille des inoculums) mais aussi pour pouvoir
réaliser des traitements collectifs par voie orale
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27
100
10
1
0.1
OTC (µg/ml)
0 8 16 24 32 36 40 Hours
Influence of disease on PK of orally administered oxytetracyclin (50 mg/kg)
Influence of disease on PK of orally administered oxytetracyclin (50 mg/kg)
Before challenge
Afterchallenge
28Lorian, p35
Un exemple d’effet de l’animal sur l’action de l’antibiotique: influence du pH de la biophase sur
l’action des antibiotiques
xx
xx
x40
30
20
6 7 8pH
Zone diameters (mm)
ChlortétracyclineStreptomycine
pH urinaire chez le porc (%)
29
30
3-Influence du germe sur l’antibiotique:résistance
Germes
AB
PD
DestructionEffet inoculum
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• Effet inoculum– 106 à 109 – 1010
– Inoculum large: 109 – 1010
• Risques accrus d’émergence de résistance
• Maintien d’une population tolérante (impossibilité d’éradication)
– Necessité d'une intervention précoce – Dose differente pour les quinolones selon la taille de
l’inoculum
• Destruction de l'antibiotique par les germes– Bêtalactamases (BLSE)
3-Influence du germe sur l’antibiotique
AB
Germe
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4.Influence de l'hôte sur l’antibiotique
PD
Germes
vitesse debactéricidie
AB
PK
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4. Influence de l'hôte sur la PK de l'antibiotique
• Détermine le schéma posologique
• Notion de barrière de diffusion
– LCR / Prostate / Rétine
• Liaison aux protéines
– Seule la forme libre est active
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4. Influence de l'Hôte sur la PK et le PD de l’antibiotique
• Pus– Une liaison au matériel purulent inactive les aminoglycosides et
polymyxines• pH
– Macrolides inactifs en pH acide• O2
– Inaction des aminoglycosides en milieu anaérobie car leur pénétration dans les bactéries nécessite de l’O2
• Hb– liaison des pénicillines et des tétracyclines à l'hémoglobine rend ces
antibiotiques moins efficaces au niveau d'un hématome
Hôte
Germes
Facteurs locaux modulant l'activité
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4. Influence de l'Hôte sur l’action de l’antibiotique
• Immunité humorale, cellulaire• Phagocytose• Pb des méningites (opsonine = 0)
• Pb : endocardites (dégranulation des PNN)
Hôte
Germes
Facteurs généraux modulant l'activité