Pourquoi et comment mesurer Pourquoi et comment mesurer l’insulinosécrétion et la l’insulinosécrétion et la sensibilité à l’insulinesensibilité à l’insuline
Dr F Andreelli, CHU Bichat Dr F Andreelli, CHU Bichat Claude Bernard, ParisClaude Bernard, Paris
F Andreelli, Cours Intensif de l’ALFEDIAM 2006
Le couple glucose et insuline est indissociable en physiologieLe couple glucose et insuline est indissociable en physiologie
Les techniques d’exploration servent à dissocier ce coupleLes techniques d’exploration servent à dissocier ce couple
GlucoseGlucose InsulineInsuline
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InsulinosécrétionInsulinosécrétion Sensibilité à l’insulineSensibilité à l’insuline
NutrimentsComposition corporelleAcides gras
PharmacologieHormones
Définition et physiopathologie des diabètes
In vivo-homme-animal
In vitro-homme-animal
Diabète gestationnel
Génétique
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P
IRS-1IRS-1PI-3 kinasePI-3 kinase
Glucose
GLUT 4
Glucose
Glycolyse(Oxydation)
GlycogèneGlycogène(Stockage)(Stockage)
Insuline
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Il y a au moins deux formes de diabète
Type 1 Type 2
Sensibilité à l’insuline normale réduite
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Le clamp euglycémique hyperinsulinémique
-Méthode de référence pour l’étude de la sensibilité à l’insuline
-Développée par De Fronzo en 1977
-Adaptée à la recherche clinique et fondamentale
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Clamp euglycémique Clamp euglycémique hyperinsulinémiquehyperinsulinémique
-180 min-180 min +180 min+180 min
Principe du clamp euglycémique hyperinsulinémique
BasaleBasale ClampClampF Andreelli, Cours Intensif de l’ALFEDIAM 2006
Clamp euglycémique Clamp euglycémique hyperinsulinémiquehyperinsulinémique
• • Perfusion Perfusion d'insuline à débit constantd'insuline à débit constant pour induire un pour induire un Hyperinsulinisme (7 UI/h, 75 mUI/m2/min)Hyperinsulinisme (7 UI/h, 75 mUI/m2/min)
insulinémie de 60 pmol/l insulinémie de 60 pmol/l 1000 pmol/l1000 pmol/l
• • Perfusion Perfusion obligatoire de glucoseobligatoire de glucose sinon hypoglycémie chez le sinon hypoglycémie chez le sujet témoinsujet témoin
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Le clamp euglycémique hyperinsulinémiqueLe clamp euglycémique hyperinsulinémique
•• Perfuser l'insuline à débit constant (7 UI/h, 75 Perfuser l'insuline à débit constant (7 UI/h, 75 mUI/m2/min) pendant 3 heures pour induire un mUI/m2/min) pendant 3 heures pour induire un hyperinsulinisme hyperinsulinisme
• • But du clamp: But du clamp: stabiliser la glycémie à 1 g/l stabiliser la glycémie à 1 g/l
• • Perfusion obligatoire de glucose pour éviter l’hypoglycémiePerfusion obligatoire de glucose pour éviter l’hypoglycémie
Plus on consomme du glucose pendant le clamp, plus on Plus on consomme du glucose pendant le clamp, plus on est sensible à l’insulineest sensible à l’insuline
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Insuline: 7 UI/hInsuline: 7 UI/h
Sujet insulinosensibleSujet insulinosensible
GlucoseGlucose
Sujet insulinorésistantSujet insulinorésistant
GlucoseGlucose
X ml Y ml
SI = X ml de glucose consommés / kg / min
Techniques couplées au clampTechniques couplées au clamp
Traceurs
PHGUtilisation réelle du glucose
radioactifs non radioactifs
Buts:
Types :
Calorimétrieindirecte
Oxydation des substratsDépense énergétique
Deltatrac ®
Biopsiestissulaires
Biologie moléculaire
MuscleTissu adipeux SC
Composition corporelle
Masse maigre
DEXAImpédance-métrie
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Calorimétrie indirecteCalorimétrie indirecte
Méthode non invasive pour mesurer l’oxydation des substratset la dépense énergétique de repos
G = 4,55 VCO2 – 3,21 VO2 – 2,87 N
L = 1,67 VO2 – 1,67 VCO2 –1,92N
P = 6,25 N
DE (kcal/min) = 3,74 G + 9,3 L + 4,2 P
QR = VCO2 / VO2
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Calorimétrie indirecteCalorimétrie indirecte
Si on connaît le l’utilisation réelle du glucose et l’oxydation Si on connaît le l’utilisation réelle du glucose et l’oxydation glucidique, par différence on calcule le stockage du glucose en glucidique, par différence on calcule le stockage du glucose en GlycogèneGlycogène
Glucose perfusé = Glycogène + Oxydation du glucoseGlucose perfusé = Glycogène + Oxydation du glucose
Glycogène = Glucose perfusé – Oxydation du glucoseGlycogène = Glucose perfusé – Oxydation du glucose
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Quelques résultats
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mg/
kg/m
in
Témoins Obèses DNID DID
Utilisation au cours du clamp
75 mUI/m2/min, insulinémie = 1100 75 mUI/m2/min, insulinémie = 1100 60 pmol/l 60 pmol/l
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7m
g/kg
/min
Oxydationglucose
Stockage glucose
TémoinsObèsesDNIDDID
75 mUI/m2/min, insulinémie = 1100 75 mUI/m2/min, insulinémie = 1100 60 pmol/l 60 pmol/l
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InsulinosécrétionHGPO
75 g de glucose, le matin à jeun (physiologique ?)75 g de glucose, le matin à jeun (physiologique ?)
150g de glucides ingérés les jours précédents150g de glucides ingérés les jours précédents
Activité physique stableActivité physique stable
Etude de la sécrétion d’insuline à différents tempsEtude de la sécrétion d’insuline à différents temps
-20, 0, 30, 60, 90, 120 minutes-20, 0, 30, 60, 90, 120 minutes
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L’hyperinsulinisme: un témoin de l’insulinorésistance
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Gly
cém
ie (
mM
)
TémoinsObèsesDNID
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Insu
liném
ie (
pm
ol/l)
TémoinsObèsesDNID
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-30 0 30 60 90 120
Temps (min)
Gly
cém
ie (m
M)
Témoins
Obèses avec peude tissu adipeuxviscéralObèses avecbeaucoup de tissuadipeux viscéral
HGPO (75g de glucose)HGPO (75g de glucose)
0
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400
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800
1000
1200
-30 0 30 60 90 120
Temps (min)In
sulin
émie
(pm
ol/l)
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Index plus simples
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ratio gly (mM) / ins (mUI/L)ratio gly (mM) / ins (mUI/L)
-technique simple
-un prélèvement suffit -dès que la glycémie augmente, le ratio est moins performant (déficit insulinosécrétoire)
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HOMA (homeostasis model assessment)HOMA (homeostasis model assessment) -apprécie l'insulinorésistance périphérique et le déficit -apprécie l'insulinorésistance périphérique et le déficit insulinosécrétoireinsulinosécrétoire -bien corrélé avec le clamp d'autant plus que l'on a plusieurs -bien corrélé avec le clamp d'autant plus que l'on a plusieurs valeurs pour le même sujetvaleurs pour le même sujet -nécessite des dosages radioimmunologiques de l'insuline -nécessite des dosages radioimmunologiques de l'insuline (sinon pb de la pro-insuline chez le diabétique)(sinon pb de la pro-insuline chez le diabétique)
-au niveau individuel, apprécie l'importance de -au niveau individuel, apprécie l'importance de l'insulinorésistance par rapport au déficit insulinosécrétoirel'insulinorésistance par rapport au déficit insulinosécrétoire
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• • fonction ßfonction ß
= 20 x insuline (mUI/l) / glycémie (mM) – 3,5= 20 x insuline (mUI/l) / glycémie (mM) – 3,5 • • sensibilité à l'insulinesensibilité à l'insuline = Insuline (mUI/l) x glucose (mM) / 22,5= Insuline (mUI/l) x glucose (mM) / 22,5
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• QUICKI (Quantitative Insulin Sensitivity Check QUICKI (Quantitative Insulin Sensitivity Check Index)Index)
1/ [ log(ins) + log (gly)]1/ [ log(ins) + log (gly)]
- mieux corrélé au clamp que le HOMA mieux corrélé au clamp que le HOMA -- un seul prélèvement suffitun seul prélèvement suffit
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