Pr Franck BoccaraCardiologie, INSERM UMRS938CHU St Antoine, UPMC, Paris
Assistance PubliqueHôpitaux de Paris
Adaptation du traitement au risque cardiovasculaire
SYMPOSIUM MSD 25/10/2013. SFLSS Poitiers
Conflits d’intérêts potentiels2010-2013
• Research grants: Boeringher Ingelheim
• Travel grants: ViiV Healthcare
• Speaker fee: MSD, ViiV healthcare, Abbott, Gilead
• Pourquoi?• Quand?• Comment?
Adaptation du traitement au risque cardiovasculaire
• Pourquoi?• Quand?• Comment?
Adaptation du traitement au risque cardiovasculaire
Pourquoi? Risque CardioVasculaire et VIH
Epidémiologie
Morlat P, CROI 2012, Abs. 1130
Hénard S et al. CROI 2013 Atlanta, USA
The ANRS EN20 Mortalité 2010 Survey in France
Risque IDM (VIH+ vs VIH-) aux USA
Triant VA, et al. J Clin Endocrin Metab. 2007;92:2506-2512.
Acute MI rates determined in 3851 HIV-infected and 1,044,589 HIV-uninfected patients from 1996-2004
– Overall rates per 1000 person-years higher in HIV-infected vs HIV-uninfected patients: 11.13 vs 6.98
0
30
60
90
120
Age Group (Yrs)
Rate
s per
100
0 Pe
rson
-Yrs
35-44 45-54 55-64 65-74 75-8418-34
HIV infectedHIV uninfected
4.65 10.13 18.74
33.39
77.68
43.63
0.88 3.34 7.56 14.7824.47
36.47
RR = 1.70
0
5
10
15
20
25
<30 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79
Age
AMI rates per 1 000 person-years
HIV-
HIV+
*1.34*1.80
*1.53
*1.50
*2.19
* incident rate ratio
Freiberg MS et al. JAMA Intern Med 2013
Le risque d’IDM chez HIV+ vétérans est 1.5 fois supérieur au risque du HIV- vétérans
82 459 patients including 33% HIV+, 97% M, 48% Afro-Am, FRS 6%
871 MI (42% of HIV+) Med FU 5.9 y
Risque IDM en France (Base de données FHDH)
Hommes VIH+
Hommes VIH-
Femmes VIH+
Femmes VIH-
SMR global 1.5
SMR homme 1.4
SMR femme 2.7Lang S. et al. AIDS 2010
Le nombre de VIH+ avec un score élevé de Framingham en prévention primaire
plus important que VIH-• 17% and 12% of HIV-infected men and women, respectively, had high
predicted 10-year CHD risk according to Framingham equation
Kaplan RC, et al. Clin Infect Dis. 2007;45:1074-1081.
80
100
60
0
20
40
Males
Low risk (< 15%)
Moderate risk (15% to 25%)
High risk(≥ 25%)
Pred
icte
d 10
-Yea
r Ris
k of
Dev
elop
ing
CHD
(%)
Females
81 84
2 5
1711
86
2
12
1
12
87HIV infected
HIV uninfected
Low risk (< 15%)
Moderate risk (15% to 25%)
High risk(≥ 25%)
Pourquoi?
Les Facteurs de risque CV sont liés • à la population• au VIH • aux ARV
Pourquoi?
Les Facteurs de risque CV sont liés • soit à la population• Soit au VIH • Soit aux ARV
Traditional CV risk factors are associated with MI82 459 patients :33% HIV+, 97% M, 48% Afro-Am, FRS 6%
Freiberg MS et al. JAMA Intern Med 2013871 MI (42% HIV+), Median FU 5.9 years
VETERANS Study
Characteristics Relative risk 95% CIAge 1.78 1.65-1.92Controled HTNUncontroled HTN
1.361.64
1.08-1.701.41-1.71
Diabetes mellitus 1.74 1.49-2.02
LDLc > 160mg/dL 1.88 1.50-2.35
HDLc < 40mg/dL 1.05 0.83-1.35Triglycerides > 150mg/dL 1.16 1.00-1.34
Current smoking 1.78 1.47-2.16HVC infection 1.19 1.01-1.40eGFR 30-60ml/mn/1.73m² 1.57 1.23-1.99
HIV infection 1.48 1.27-1.72
Pourcentage de variabilité pour prédire la maladie coronaire
expliquée par les FDR CV traditionnels, génétique et VIH
Rotger M et al. CID 2013;57:112-21. 1875 VIH+ dont 571 CV+
Pourquoi?
Les Facteurs de risque CV sont liés • soit à la population• Soit au VIH • Soit aux ARV
Parameter HR (95% CI)
Death from any cause
Death from major cardiovascular, renal and hepatic events
1.8
1.7
1.05.00.1 En faveur Tt
interrompuEn faveur Tt continu
Risk of Com
plications
Le VIH lui-même favorise les accidents ischémiques. Etude SMART
• 2 HIV treatment strategies assessed for overall clinical benefit: CT or CD4-guided TI
• TI associated with significantly greater disease progression or death, compared with CT: RR: 2.5 (95% CI: 1.8-3.6; P < .001)
El-Sadr W, et al. N Engl J Med. 2006;355:2283-2296.
Interruption ART associée à un sur-risque d’evts CV
Hsue P. AIDS 2009
Pourquoi?
Les Facteurs de risque CV sont liés • soit à la population• Soit au VIH • Soit aux ARV
Augmentation du risque IDM par IP et certains NRTIDAD 2007 DAD 2008 DAD2009 FHDB2009
IP (as a family)
16% par an(relatif NNRTI)
(10% par an, après ajustement pour
dyslipidemie, HTA et diabète)
- - 16% par an(relatif SQV)
LPV/r - - 13%/an 37%/an
IDV - - 12%/an NS
APV/fAPV - - NS 52%/an
ABC - 90%Si expo récente
*
60% Si expo récente *
7%/an
Pas d’effet si exclusion
utilisateurs drogues IV ou
cocaïne
ddI - 49%Si expo récente
*
41% Si expo récente *
NS
1. DAD NEJM 2007; 2. DAD Lancet 2008; 3. DAD JID 2010; 4. FHDB Arch Int Med 2010 * Exposition récente = exposition en cours ou arrêtée ds les 6 derniers mois
Impact des ARVs sur les FDR CV
• NRTI, IP, NNRTI et dyslipidémie (naïfs ou prétraités)D4T, AZT, 3TC, LPVr, EFV
• NRTI, IP et diabèteD4T, IDV, durée du traitement par ARVParfois retrouvé DDI+D4T, DDI+TDF
• NRTI, IP et reinTDF, SQV
• ARV et HTA?
• Pourquoi?• Quand?• Comment?
Adaptation du traitement au risque cardiovasculaire
• Lors de l’initiation du 1er Tt ARV Bilan des FDR CV, stratification du risque CV
• Au cours du suivi: en cas d’anomalie biologique (dyslipidémie, diabète, IRénale) ou clinique (IDM, AVC, AoMI…)
QUAND?
• Pourquoi?• Quand?• Comment?
Adaptation du traitement au risque cardiovasculaire
Evaluation du risque CV
• Indentification des facteurs de risque cardiovasculaire traditionnels et autres (rein, cocaïne, autres drogues illicites)
• Examen clinique (dépistage athérosclérose infraclinique)
• Score de risque de Framingham si plus de deux facteurs de risque
InterrogatoireRAPPORT MORLAT
2013
Facteurs de risque cardiovasculaires selon l’AFSSAPS (Mars 2005)
RAPPORT MORLAT
2013
Comment mesurer le risque cardiovasculaire ?• Calculé après avoir identifié les facteurs de risque cardiovasculaires connus
• « Tout patient infecté par le VIH est considéré comme à risque cardiovasculaire au moins intermédiaire »
• Définition des patients à haut risque : – Ayant déjà présenté une maladie coronaire ou vasculaire avérée
(accident vasculaire cérébral ou artériopathie des membres inférieurs > au stade 2)
– Ayant un diabète de type 2 avec une atteinte rénale (protéinurie > 300 mg/24 h ou clairance de la créatinine < 60 ml/min) ou diabétiques avec au moins 2 autres facteurs de risque CV, incluant une microalbuminurie > 30 mg/24 h)
– Ayant un score de risque IDM à 10 ans > 20%
RAPPORT MORLAT
2013
Comment évaluer le RCV?
• Interrogatoire• Examen clinique• Score de risque CV: Framingham…• ECG
• Echocardiographie, Epreuve d’effort, TSA, MI
Patient VIH+ asymptomatique non diabétique
> 3 FDR CV ou ECG anormal < 2 FDR CV et ECG nl
Suivi régulier
Arbre décisionnel d’exploration complémentaire en prévention primaire
RAPPORT MORLAT
2013
- dans le bilan initial- avant toute inititation de traitement antirétroviral ;- 6 mois après l’initiation d’un traitement antirétroviral ;- puis régulièrement une fois par an sous traitement antirétroviral ;- en cas de survenue de lypohypertrophie ;- 3 et 6 mois après une intervention thérapeutique visant à abaisser le LDLc.
Objectifs :
Les objectifs de prise en charge d’une hypercholestérolémie sont ceux de la population générale. Toutefois, dans certaines conditions, l’infection par le VIH semble constituer un facteur de risque à part entière qui sera donc considéré comme tel dans l’évaluation du risque (BIIa) [5]. Ces condictions sont :
- ARN VIH détectable ; - Nadir de CD4 < 200/mm3 ;- CD8 > 800/mm3 ; - exposition cumulée aux inhibiteurs de la protéase > 10 ans.
Bilan lipidique RAPPORT MORLAT
2013
Recommandations pour la prise en charge du LDLc
Niveau du risque Facteur de risque* Objectif du LDLc à atteindre
Très faible sans FDR LDLc < 2,2 g/L (< 5,7 mM/L)
Faible – Risque de survenue d’un événement CV dans les 10 ans < 5 % avec 1 FDR LDLc < 1,9 g/L (< 4,9 mM/L)
Modéré – Risque de survenue d’un événement CV dans les 10 ans : 5 à 10 % 2 FDR** LDLc < 1,6 g/L (< 4,1 mM/L)
Intermédiaire – Risque de survenue d’un événement CV dans les 10 ans : 10 à 20% > 2 FDR** LDLc < 1,3 g/L (< 3,4 mM/L)
Elevé – Risque de survenue d’un événement CV dans les 10 ans ≥ 20 %
- Antécédents cardiovasculaires***
- Diabète de type 2LDLc < 1,0 g/L (< 2,6 mM/L)
** Attention, nécessité de mesurer le score de risque de Framingham modifié si le sujet présente plus de 2 FDR car le score de Framingham peut alors être ≥ 20 % et le sujet présente alors un risque CV élevé.*** Antécédents coronariens (angor stable et instable, revascularisation, IDM, IDM silencieux documenté) :- Accident vasculaire cérébral ischémique ; - Artériopathie oblitérante des membres inférieurs à partir du stade II.
RAPPORT MORLAT
2013
Traitement du RCV
Prise en charge d’un « prédiabète » et du syndrome métabolique
• Prise en charge globale pour prévenir le diabète et à contrôler les facteurs de risque cardiovasculaire .
éducation hygiénodiététique
arrêt du tabac
modification du traitement antirétroviral en favorisant les molécules dont le profil métabolique est plus favorable.
RAPPORT MORLAT
2013
Principes généraux de prise en charge d’une dyslipidémie
1er temps : diététique – incitation à l’exercice – arrêt du tabac
2ème temps : modification du traitement antirétroviral Modification du traitement antirétroviral en s’assurant que le ARV associés sont actifs sur le virus pour éviter une situation de monothérapie ou de bithérapie fonctionnelle
remplacement de l’IP/r par un IP/r peu perturbateur des lipides (atazanavir éventuellement sans ritonavir, darunavir) (B1)
remplacement de l’IP/r par un INNTI moins délétère sur les lipides, en l’absence d’antécédent d’échec virologique sous un traitement comportant un INNTI.
La néviraprine confirme au long cours son profil lipidique favorable (Al). L’étravirine dans l’essai DUET n’a pas montré de toxicité lipidique (Al). La rilpivirine a un profil lipidique plus favorable que l’efavirenz (Al)
remplacement de l’IP/r par le raltégravir, dépourvu d’effet délétère sur les lipides circulants chez les patients naïfs de traitement. En remplacement du lopinavir, il améliore le profil lipidique. (Al)
- les données disponibles sur les inhibiteurs de CCR5, encore peu nombreuses, n‘ont pas mis en évidence de toxicité lipidique.
3ème temps : introduction d’un agent hypolipémiant RAPPORT MORLAT
2013
Risque d’intéraction entre statines et IP
*AUC ↑↑↑ with DRV.
FibratesRosuvastatine
FluvastatinePravastatine*
EzetimibeFish oil
Utilisation prudente
Statine + fibrateAtorvastatine
Niacine
LovastatineSimvastatine
Contre-indication
Faible interactionpotentielle
HYPERTENSION ARTERIELLE
AutreFDR,Atteinte organe cible ou MCV ou rénale avérées
PA(mmHg)
Normale hautePAS 130–139or PAD 85–89
Grade 1 HTAPAS 140–159or PAD 90–99
Grade 2 HTAPAS 160–179
or PAD 100–109
Grade 3 HTAPAS ≥180
or PAD ≥110
Pas de FDR Faible risque Risque modérée Risque élevé
1–2 FDR Faible risque Risque modérée Risque modérée à élevée Risque élevé
≥3 FDR Risque faible à modérée
Risque modérée à élevée Risque élevé Risque élevé
Atteinte organe cible ou Irénale
stade 3 ou diabèteRisque modérée
à élevée Risque élevé Risque élevé Risque élevé à très élevée
MCV symptomatique,
IR≥ 4 oudiabetes avec
atteinte org cible ou FDR
Risque très élevé Risque très élevé Risque très élevé Risque très élevé
NIVEAU DE RISQUE EN FONCTION ATTEINTE ORGANE CIBLEEVALUATION DU RISQUE GLOBALE
2013 ESH/ESC Guidelines for the management ofarterial hypertension; J of Hypertension 2013, 31:1281–1357.
Diurétiques thiazidiques
Bétabloquants
AutresAntihypertenseurs
AA2
ICa
IEC
Combinaisons thérapeutiques possibles possibles
2013 ESH/ESC Guidelines for the management ofarterial hypertension; J of Hypertension 2013, 31:1281–1357.
Aspirine en prévention primaire?
Consensus• En prévention primaire 1/ Aspirine à la plus faible dose 75-81 mg/j chez les hommes de
plus de 50 ans et femme de plus de 60 ans avec score de risque de Framingham > à 15% en l’absence de risque hémorragique (ATCD hémorragie digestive ou autre).
Si risque à 10% balance bénéfice risque???
2/ Chez le diabétique, Hommes > 50 ans et femmes > 60 ans qui ont 1 ou + FDR CV: tabac, hypertension, dyslipidemie, ATCD Fx, microalbuminurie
Évaluation du RCV à 10 ans
Conseil diététique et mode de vie chez tous les patientsModification ART si score de risque CV à 10 ans 20 %
Tabac Identifier les FDR CV modifiables
Pression artérielle Antiaggrégant plaquettaire
Glucose Lipides
AntiHTA si:PAS 140 ou
PAD 90 mmHg(en particulier si score
RCV 20 %)
Si MCV avéré ou âge 50 et score RCV 20
%)
Confirmer un diabète et traiter
Hypolipémiants si MCV avérée ou diabète ou score RCV 20 %)
Objectifs Objectif Cible HbA1C < 6.5-7.0 % ObjectifsSi diabétique ou ATCD MCV ou
atteinte rénale ou protéinurie
Autres cas
PAS < 130 < 140
PAD< 80 < 90
Aspirine entre75-150 mg/j
OptimalStandard
TC
4 mmol/l(155 g/dL)
5(190)
LDL 2(80)
3(115)
Recommandations EACS 2012
Impact des ARVs sur les FDR CV Etudes de switch
• NRTI, IP et dyslipidémie (naïfs ou prétraités)Etude ABCDE (ABC vs D4T + EFV),Etude 903 (TDF vs d4T), Etude CNA30024 (AZT vs ABC), Etude 934 (TDF/FTC vs AZT/3TC),Etude COMET (Switch CBV=> TVD), Etude MITOX : D4Tou AZTÞ ABC, Etude RAVE (Patients prétraités), BMS-045: ATV/r vs LPV/r,BMS-034: ATV vs EFV, TDF vs ABC en switch d’AZT ou d4T, MK-0518 or EFV with TDF/FTC, MONET Study: Switch PI or NNRTI to
DRV/r qd monotherapySPIRAL: IPr RAL, StartMRK: IPr RAL
• NRTI, IP et diabète
• NRTI, IP et rein
Rationnel
• Epargne de INTI– Réduire certains effets indésirables INTI
• Toxicité rénale• Baisse de la Densité Minérale Osseuse• Neurologique
• Epargne IP– sur-risque cardiaque, troubles métaboliques– insulino-résistance
Nécessité d’une évaluation à long terme efficacité virologique, tolérance et RCV
AutreFDR,Atteinte organe cible ou MCV ou rénale avérées
PA(mmHg)
HIV- HIV+ ART-HIV+ ART+
Nadir CD4 OKCV < 0
HIV+ ART+Nadir CD4 bas
CV élevé
Pas de FDR Faible risque Risque modérée Risque élevé
1–2 FDR Faible risque Risque modérée Risque modérée à élevée Risque élevé
≥3 FDR Risque modérée Risque modérée à élevée Risque élevé Risque élevé
Atteinte organe cible ou Irénale
stade 3 ou diabèteRisque élevée Risque élevé Risque élevé Risque élevé à
très élevée
MCV symptomatique,
IR≥ 4 oudiabetes avec
atteinte org cible ou FDR
Risque très élevé Risque très élevé Risque très élevé Risque très élevé
NIVEAU DE RISQUE CV (IDM, AVC) EN FONCTION ATTEINTE ORGANE CIBLEEVALUATION DU RISQUE GLOBALE
CONCLUSIONS
• Risque cardiovasculaire patient VIH+ est supérieur aux VIH- du même âge enjeu de plus en plus important
• Augmentation prévalence de la maladie coronaire liée au vieillissement, aux FDR CV, à l’infection et à ART
• Identifier les sujets à risque (> à 3 FDR CV). Score de risque Prise en charge MULTIDISCIPLINAIRE
Prise en charge globale de chaque individuArrêt du tabacExercice physiqueModification ART. Evaluation des switchs (IP NNRTI, IP Anti-intégrase) à
long terme sur les événements cardiovasculaires. Aspirine, HTA, Hypolipémiant si nécessaire (intéractions+++)
• Le traitement ART et un contrôle immunovirologique reste la 1er arme pour lutter contre MCV chez le VIH+