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Mecanismos VasomotoresProf. Dr. Mag. Rafael Porcile
D E P A R T A M E N T O D E C A R D I O L O G I A
C A T E D R A D E F I S I O L O G Í A
Universidad Abierta Interamericana
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VASOCONSTRICCÍON
Y
VASODILATACIÓN
SISTEMICA
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Dos universos asociados
•Endotelio
•Musculo vascular
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Calcio
Fosforilación
Catalítica cadena
liviana miosina
Pg1/Prostaciclinas
Endotelina
E1
GMPc
AMP c
Fosfodiesterasa
2
Oxido Nítrico
BNP
Vasopresina
HistaminaAngiotensina II
IP3
RhoKinasa
Angiotensina II
Tromboxano A2m
u
s
c
u
l
o
E
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e
l
i
o
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Dos universos asociados
•Endotelio
•Musculo vascular
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Bases moleculares de la
contracción
•Liberación de Ca de
las cisternas al
sarcoplasma
•Unión del Ca a la
troponina c [email protected]
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EL Calcio se une a la unidad c de la tropominaLa troponina se desplaza en sentido lateral liberando el sitio de unión de la actina globular La cabeza de miosina se une a la actina
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Bases moleculares de la
contracción
CAMBIO DE LACONFORMACÍON DE LA
ESTRUCTURA TERCIARIA
DE LA ACTINA DESCUBRIENDO
EL SITIO DE PUENTE
Ca = Twist de la [email protected]
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Bases moleculares de la
contracción
Fosforilacíon de la
cadena liviana de la
miosina
P = Twist de la [email protected]
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Cadena liviana de la miosina
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Mas Calcio mas actividad e la
cadena liviana de la miosina
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Fosforilación
Catalítica cadena
liviana miosina
AMP c
m
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c
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¿Como condicionar
la fisiología
contracción muscular?• Regulando el calcio citoplasmático
• Regulando la fosforilacíon de la cadena de
miosina
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Calcio
Fosforilación
Catalítica cadena
liviana miosina
GMPc
AMP c
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AMPc y GMPc : control del tono del músculo liso
vascular Aquellos agentes que incrementan los niveles
intracelulares de AMPc o de GMPc relajan los anillos
de arteriales previamente contraídos con agonistas
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Fosforilación de la Kinasa de
cadena liviana de la miosina
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Cadena
liviana miosina
Pg1/Prostaciclinas
AMP c2
Histamina
AMPc inactiva
la cadena
liviana de la
miosina
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Cadena
liviana miosina
Pg1/Prostaciclinas
AMP c2
Histamina
AMPc inactiva
la cadena
liviana de la
miosina
cambio conformacional en las subunidades regulatorias que van a soltar las subunidades catalíticas exponiendo así el sitio activo PKA
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Inductores de AMP cíclico
•B2
•Prostaglandinas
•Histamina
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PROSTAGLANDINAS
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Calcio
Fosforilación
Catalítica cadena
liviana miosina
Pg1/Prostaciclinas
GMPc
AMP c
m
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Calcio
Fosforilación
Catalítica cadena
liviana miosina
Pg1/Prostaciclinas
Endotelina
E1
GMPc
AMP c
Fosfodiesterasa
2
Oxido Nítrico
BNP
Vasopresina
HistaminaAngiotensina II
IP3
RhoKinasa
Angiotensina II
Tromboxano A2m
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Calcio
Fosforilación
Catalítica cadena
liviana miosina
Pg1/Prostaciclinas
Endotelina
E1
GMPc
AMP c
Fosfodiesterasa
2
Oxido Nítrico
BNP
Vasopresina
HistaminaAngiotensina II
IP3
RhoKinasa
Angiotensina II
Tromboxano A2m
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Inductores de AMP cíclico
•B2
•Prostaglandinas
•Histamina
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Histamina
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Calcio
Fosforilación
Catalítica cadena
liviana miosina
GMPc
AMP c
Histamina
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Calcio
Fosforilación
Catalítica cadena
liviana miosina
Pg1/Prostaciclinas
Endotelina
E1
GMPc
AMP c
Fosfodiesterasa
2
Oxido Nítrico
BNP
Vasopresina
HistaminaAngiotensina II
IP3
RhoKinasa
Angiotensina II
Tromboxano A2m
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Inductores de la
fosforilacíon de
la miosina
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Fosforilación
Catalítica cadena
liviana miosina
Endotelina
E1
Angiotensina II
RhoKinasa
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Las endotelinas
Angiotensina II
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Established vasomotor pathways targeted by current and emerging therapies in PAH. The 3
major pathways (endothelin-1, nitric oxide, and prostacyclin) involved in the regulation of
pulmonary vasomotor tone are shown.
Humbert M et al. Circulation. 2014;130:2189-2208
Copyright © American Heart Association, Inc. All rights reserved.
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Cadena
liviana miosinaLos receptores alfa y
la endotelina catalizan
enzimáticamente a la
cadena liviana de la
miosina
E1
Endotelina
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IL-1
IL-6
IL-8
ACE
AI AII
ET-1 clearance
Vasodilatación/antiproliferativo
Receptor ETB Receptor ETA
Vasoconstricción
SMC migración + proliferacion
Monocitos Plaquetas
Celulas
EndotelialesAT1 T SR
ETBETA
ETB
AT1Migracion
Prolifercion Contraction
Relajacion
Celulas de
musculo
liso
Spieker LE et al J Am Coll Cardiol 2001; 37: 1493–1505
ET-1
TGF1 Thr
ox
LDL
cGMP
cAMP
ECE
ET-1bET-1 NO
NOs COX-1
PGI2
ET-1
L-Arg
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Inductores del
Calcio
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Angiotensina II
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Acción mixta
• Inhibición de la miosin
fopsfatasa
• Inducción del calcio
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Calcio
Fosforilación
Catalítica cadena
liviana miosina
Angiotensina II
Angiotensina II
IP3
RhoKinasa
Vía IP3
PROTEINA Gp
Vía de la RHO
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Angiotensina II POR
PROTEINA g
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Calcio
Angiotensina II
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Calcio
IP3
Angiotensina II
Tromboxano A2
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GMP C
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Calcio
Fosforilación
Catalítica cadena
liviana miosina
Pg1/Prostaciclinas
Endotelina
E1
GMPc
AMP c
Fosfodiesterasa
2
Oxido Nítrico
BNP
Vasopresina
HistaminaAngiotensina II
IP3
RhoKinasa
Angiotensina II
Tromboxano A2m
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Oxido Nítrico Acetilcolina
Calcio
GMPc
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![Page 51: Presentación de PowerPoint - Blog de cardiología y ... · intracelulares de AMPc o de GMPc relajan los anillos ... EL AUMENTO DE CALCIO CITOPLASMATICO ... VASODILATACION](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022022102/5bba64e009d3f2d4678d9a75/html5/thumbnails/51.jpg)
Calcio
GMPc
Fosfodiesterasa
Oxido Nítrico
BNP
Vasopresina
Angiotensina II
Tromboxano A2
EL AUMENTO DE
CALCIO
CITOPLASMATICO
POTENCIA LA
LIBERACÍON DE
MAS CALCIO DEL
CIRCUITO
SARCOPLASMICO
EL CALCIO COMO SEGUNDO MENSAJERO
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Calcio
GMPc
Fosfodiesterasa
Oxido Nítrico
BNP
Vasopresina
Angiotensina II
Tromboxano A2
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Calcio
GMPc
Fosfodiesterasa
Angiotensina IIOxido Nítrico
BNP
Vasopresina
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Todo es un
problema de
receptores
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¿QUE
DIFERENCIA A
LOS
RECEPTORES
ADRENERGICOS?
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Proteínas G
Heterotriméricas
Proteínas
Gs
Estimuladoras
de la
Adenilciclasa
Proteínas
Gi
Inhibidoras
de la
Adenilciclasa
Proteínas
Gq
Activa la
Fosfolipasa C
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La proteína G es una
molécula de
membrana
Los mediadores
citoplasmáticos de la
misma son el amp y
GMP cíclico
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Calcio
Fosforilación
Catalítica cadena
liviana miosina
Pg1/Prostaciclinas
Endotelina
E1
GMPc
AMP c
Fosfodiesterasa
2
Oxido Nítrico
BNP
Vasopresina
HistaminaAngiotensina II
IP3
RhoKinasa
Angiotensina II
Tromboxano A2m
u
s
c
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E
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Calcio
Fosforilación
Catalítica cadena
liviana miosina
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Fosforilación
Catalítica cadena
liviana miosina
AMP c2
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Targeting b3-Adrenergic Receptors in
the Heart:
Selective Agonism and b-Blockade
J Cardiovasc Pharmacol 2017;69:71–78
b3ARs are present in the
cardiovascular system, mainly in myocardium and endothelium,
where they have a prominent role in modulating cardiac
function and angiogenesis, respectivelyFor these reasons, the b3AR leads to effects that are
either comparable or opposite to those elicited by b1- and
b2AR stimulation.
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Targeting b3-Adrenergic Receptors in
the Heart:
Selective Agonism and b-Blockade
J Cardiovasc Pharmacol 2017;69:71–78
In fact, stimulation of b3AR, through
Gas activation, increases the generation of
cyclic AMP (cAMP)
However, because b3ARs are also coupled
with Gai, they can act as a brake to prevent b1 and
b2ARs overactivation, and this has been proposed as
a mechanism in the heart
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Targeting b3-Adrenergic Receptors in
the Heart:
Selective Agonism and b-Blockade
J Cardiovasc Pharmacol 2017;69:71–78
Moreover, in the
heart, the stimulation of b3ARs leads to increased endothelial
nitric oxide (NO) synthase (eNOS)2 or neuronal
(nNOS) activation
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Targeting b3-Adrenergic Receptors in
the Heart:
Selective Agonism and b-Blockade
J Cardiovasc Pharmacol 2017;69:71–78
In line with the notion that b3AR activation overexpression or
persistent activation of b3AR is
cardioprotective and can attenuate pathological LV hypertrophy
induced by continuous infusion of isoproterenol and
angiotensin II, or by transaortic constriction, in mice
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![Page 82: Presentación de PowerPoint - Blog de cardiología y ... · intracelulares de AMPc o de GMPc relajan los anillos ... EL AUMENTO DE CALCIO CITOPLASMATICO ... VASODILATACION](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022022102/5bba64e009d3f2d4678d9a75/html5/thumbnails/82.jpg)
Humbert M N Engl J Med 2004; 351: 1425–1436
HAP: Principales vías fisiopatológicas
![Page 84: Presentación de PowerPoint - Blog de cardiología y ... · intracelulares de AMPc o de GMPc relajan los anillos ... EL AUMENTO DE CALCIO CITOPLASMATICO ... VASODILATACION](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022022102/5bba64e009d3f2d4678d9a75/html5/thumbnails/84.jpg)
La circulación pulmonar difiere de
la sistémica
Las arterias pulmonares se
contraen de forma fisiológica en
la hipoxia, mientras que las
arterias sistémicas tienden a
vasodilatarse de forma
moderada
![Page 85: Presentación de PowerPoint - Blog de cardiología y ... · intracelulares de AMPc o de GMPc relajan los anillos ... EL AUMENTO DE CALCIO CITOPLASMATICO ... VASODILATACION](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022022102/5bba64e009d3f2d4678d9a75/html5/thumbnails/85.jpg)
![Page 86: Presentación de PowerPoint - Blog de cardiología y ... · intracelulares de AMPc o de GMPc relajan los anillos ... EL AUMENTO DE CALCIO CITOPLASMATICO ... VASODILATACION](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022022102/5bba64e009d3f2d4678d9a75/html5/thumbnails/86.jpg)
Durante la hipoxia se producen mediadores redox
(H2O2) que generan una inhibición de canales
dependientes de potasio en las células del
músculo liso de las arterias pulmonares
Aumenta el calcio citoplasmático
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FARMACOS
VASOCONSTRICTORES
Prof. Dr. Mag. Rafael Porcile
D E P A R T A M E N T O D E C A R D I O L O G I A
C A T E D R A D E F I S I O L O G Í A
Universidad Abierta Interamericana
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Calcio
Fosforilación
Catalítica cadena
liviana miosina
Pg1/Prostaciclinas
Endotelina
E1
GMPc
AMP c
Fosfodiesterasa
2
Oxido Nítrico
BNP
Vasopresina
HistaminaAngiotensina II
IP3
RhoKinasa
Angiotensina II
Tromboxano A2m
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E
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Calcio
Fosforilación
Catalítica cadena
liviana miosina
Pg1/Prostaciclinas
Endotelina
E1
GMPc
AMP c
Fosfodiesterasa
2
Oxido Nítrico
BNP
Vasopresina
HistaminaAngiotensina II
IP3
RhoKinasa
Angiotensina II
Tromboxano A2
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Calcio
Fosforilación
Catalítica cadena
liviana miosina
Endotelina
E1
Vasopresina
Angiotensina II
IP3
RhoKinasa
Angiotensina II
Tromboxano A2
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Calcio
Fosforilación
Catalítica cadena
liviana miosina
Pg1/Prostaciclinas
Endotelina
E1
GMPc
AMP c
Fosfodiesterasa
2
Oxido Nítrico
BNP
Vasopresina
HistaminaAngiotensina II
IP3
RhoKinasa
Angiotensina II
Tromboxano A2m
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Calcio
Fosforilación
Catalítica cadena
liviana miosina
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Calcio
Fosforilación
Catalítica cadena
liviana miosina
Pg1/Prostaciclinas
Endotelina
E1
GMPc
AMP c
Fosfodiesterasa
2
Oxido Nítrico
BNP
Vasopresina
HistaminaAngiotensina II
IP3
RhoKinasa
Angiotensina II
Tromboxano A2m
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Calcio
Fosforilación
Catalítica cadena
liviana miosina
Pg1/Prostaciclinas
Endotelina
E1
GMPc
AMP c
Fosfodiesterasa
2
Oxido Nítrico
BNP
Vasopresina
HistaminaAngiotensina II
IP3
RhoKinasa
Angiotensina II
Tromboxano A2
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Calcio
Fosforilación
Catalítica cadena
liviana miosina
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Calcio
Fosforilación
Catalítica cadena
liviana miosina
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Calcio
Fosforilación
Catalítica cadena
liviana miosina
Pg1/Prostaciclinas
Endotelina
E1
GMPc
AMP c
Fosfodiesterasa
2
Oxido Nítrico
BNP
Vasopresina
HistaminaAngiotensina II
IP3
RhoKinasa
Angiotensina II
Tromboxano A2
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Calcio
Vasopresina
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Calcio
GMPc
Oxido Nítrico
BNP
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Calcio
GMPc
Oxido Nítrico
BNP
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Calcio
GMPc
Oxido Nítrico
BNP
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Calcio
Fosforilación
Catalítica cadena
liviana miosina
Pg1/Prostaciclinas
Endotelina
E1
GMPc
AMP c
Fosfodiesterasa
2
Oxido Nítrico
BNP
Vasopresina
HistaminaAngiotensina II
IP3
RhoKinasa
Angiotensina II
Tromboxano A2m
u
s
c
u
l
o
E
n
d
o
t
e
l
i
o
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Calcio
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