ANTICOAGULACIÓN
María Rocío Gómez Domínguez
Alejandro Recio Mayoral
SESIÓN DE CASOS CLÍNICOS
8/11/2010
Conceptos
Equilibrio hemorragia-trombosis:
A favor de trombosis!
Tipos de trombosis:
Arterial: alto flujo, poca fibrina, muchas P
Venosa: bajo flujo, mucha fibrina, pocas P
ANTICOAGULANTES:
Evitar formación-crecimiento de coágulo
Actuación a distintos niveles cascada
coagulación
Sistema de Coagulación
HEMOSTASIA SECUNDARIA
Objetivo:
Cubrir vaso con tapón hemostático estabilizado con fibrina
Reacciones en cascada:
Proenzima enzima activa Catalización nueva reacción
Nivel hemostasia Participantes
PRIMARIA VASO Y PLAQUETAS
SECUNDARIA SISTEMA COAGULACIÓN
Sistema de Coagulación
Tiempos de Control
Tiempo de cefalina-caolín:
= TTPA
T coagulación tras activar los
f contacto
Heparina No Fraccionada
Tiempo de Protrombina:
T coagulación en presencia
de factor tisular
Anticoagulantes Orales
INR:
INR = (TPPACIENTE/TPCONTROL)ISI
Anticoagulante Ideal
Activo vía oral
Propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas predecibles
Mínimas interacciones alimentarias o farmacológicas
No monitorización
Dosis fija
Inicio de acción rápido
Amplio margen terapéutico
Fácil antagonismo de sus efectos
Arsenal Terapéutico Según vía administración:
Parenterales: heparinas, inhibidores directos trombina, Anti-Xa
Orales: AntVitK, inhibidores directos trombina, Anti-Xa
Según mecanismo de acción:
Antitrombínicos indirectos:
• HNF/HBPM
• Heparinoides/Pentasacáridos sintéticos
Antagonistas vitK (dicumarínicos)
Antitrombínicos directos:
• Hirudina y derivados
• Inhibidores no covalentes de la trombina
Inhibidores selectivos factor Xa
Otros: inhibidores selectivos f.IXa, inhibidores selectivos f.IIa, anti-factor
tisular, forma recombinante proteína C activada…
Arsenal Terapéutico
Arsenal Terapéutico
Antitrombínicos indirectos:
• HNF
• HBPM
• Heparinoides
• Pentasacáridos sintéticos
Antagonistas vitK (dicumarínicos)
Antitrombínicos directos:
• Hirudina y derivados
• Inhibidores no covalentes de la trombina
Inhibidores selectivos factor Xa
Otros: inhibidores selectivos f.IXa, inhibidores selectivos f.IIa, anti-factor
tisular, forma recombinante proteína C activada…
Unidad pentasacárida
común ATIII
Potencia acción
Heparina No Fraccionada
Glucosaminoglucano, polímero anticoagulante natural (mastocitos, basófilos)
ACCIÓN:
Secuencia pentasacárida específica +ATIII
Inactivación trombina, no unida
Inactivación fXa (interacción pentasacárido)
FARMACOCINÉTICA:
IV (sódica)o sc (cálcica) Se prefiere IV continua
Metabolizado por sistema retículo-endotelial Renal
Semivida 1-5h acción rápida y corta
DOSIS:
Bolo 5000 UI (70UI/kg) IV
Infusión IV continua a 1000-1250 U/h
Ajuste TTPA (1,7-2)
Heparina No Fraccionada
EFECTOS ADVERSOS:
Hemorragia:
Antídoto: sulfato de protamina IV (lento o diluido)
1 mg neutraliza 100 UI
¿Cuánta neutralizar?
Resistencia (10-25%):
Necesidad de > 35000 UI/24h.
Et: ATIII deficitario, Cl heparina, interacciones farmacológicas (nitroglicerina
IV)
Trombocitopenia inducida (1-5%):
Precoz: Benigno, no inmune, reversible; por interacción H con plaquetas
Tardío: Grave, por desarrollo IgG-anticomplejo heparina-FP4 ↓P>50%
Fenómenos trombóticos (arterial/venoso en 50%) y hemorrágicos
Tto: Retirar y AC con danaparoid o lepirudina
Osteopenia: A largo plazo, por unión a la matriz ósea extracelular inhibe
osteoblastos, activa diferenciación a osteoclastos, disminuye síntesis colágeno
Heparinas Bajo Peso Molecular
Carbohidrato
Procede de la despolimerización química o enzimática de la heparina convencional.
Acción:
Unidad pentasacárida específica +ATIII Inhibición trombina (-) y anti-factorXa
(++)
Comercial PM (KD) Act Xa/IIa Semivida
Bemiparina Hibor® 3.6 8 :1 >300
Enoxaparina Clexane® 4.3 2.7 :1 129-180
Nadroparina Fraxiparina® 4.8 3.2 :1 132-162
Dalteparina Fragmin® 5.8 2.1 :1 144-240
Tinzaparina Innohep® 5.8 1.9 :1 90
Heparinas Bajo Peso Molecular
Farmacocinética:
Menor unión a proteínas plasmáticas, interacción con P y mayor
biodisponibilidad
Mayor semivida
Eliminación renal
Ventajas:
Sustituyendo a la HNF porque:
Efecto anticoagulante más predecible dosis fija
Subcutánea
No requiere monitorización, salvo si IRe y/o obesidad
Actividad antiFX (rango terapéutico 0,6-1 UI/ml, medido a las 4 horas)
Menos trombocitopenia y hemorragia
Desventajas:
Antídoto menos eficaz
ENOXAPARINA (CLEXANE®)
Ha demostrado no inferioridad, incluso superioridad frente a HNF en:
Profilaxis TE y tratamiento en TVP
TEP
SCA
Intervencionismo percutáneo coronario
DOSIS:
– Profilaxis: 40mg/24h
– Angina inestable o IAM no q: 1mg/kg/12h
Si IRe con ClCre<30ml/min:
– Profilaxis: No sobrepasar 20mg/24h
– Tratamiento: No sobrepasar 1mg/kg/24h
Heparinoides
DANAPAROID
Mezcla glucosaminoglucanos no heparínicos (intestino porcino):
84% heparán sulfato
12% dermatán sulfato
4% condroitín sulfato
Acción:
Su pentasacárido específico se une a la ATIII e inhibe factor X
A dosis terapéutica no prolonga ni TP ni TTPA
Farmacocinética:
Sc o IV (bolus si efecto inmediato)
Semivida de 24 horas
Eliminación renal Monitorizar en sujetos con IRe con actividad anti-Xa
Uso:
Tto fenómenos trombóticos asociados a la TIH
Pentasacáridos sintéticos Inhibidores directos del factor Xa, idénticos al sitio de unión de la ATIII en la HNF
FONDAPARINUX (Arixtra®)
Administración: Vía sc, dosis de 2,5-8mg
Acción:
Se une a ATIII de forma reversible, inhibiendo fXa y trombina, sin ↑ TTPA
Farmacocinética:
Biodisponibilidad del 100% porque no unión con proteínas plasmáticas
Eliminación renal Si IRenal monitorizar actividad fXa
No causa trombocitopenia
Uso: Aprobado en España para
Prevención TEV en pacientes inmovilizados y Qx ortopédica
Tto TVP y TEP
SCA
IDRAPARINUX
Fase investigación, semivida 7-10 días
Arsenal Terapéutico
Arsenal Terapéutico
Antitrombínicos indirectos:
• HNF
• HBPM
• Heparinoides
• Pentasacáridos sintéticos
Antagonistas vitK (dicumarínicos: derivados cumarina)
Antitrombínicos directos:
• Hirudina y derivados
• Inhibidores no covalentes de la trombina
Inhibidores selectivos factor Xa
Otros: inhibidores selectivos f.IXa, inhibidores selectivos f.IIa, anti-factor
tisular, forma recombinante proteína C activada…
Antagonistas Vit K
Derivados de la 4-dihidroxicumarina, con C asimétrico en posición 3.
Grupo más antiguo de F anticoagulantes DICUMAROL:
Identificado en 1939 por Karl Paul Link
Trébol de olor (Melilotus officinalis): enf hemorrágica ganado
Análogo más potente (warfarina) como rodenticida
Uso en seres humanos desde mediados años 50
Acción:
Inhiben síntesis hepática factores coagulación vitK-dp (analogía VitK)
*Eficacia inicial por ↓VII
* Efecto AC st por ↓ II y X
*Protrombótico si déficit PC porque tb ↓
Antagonistas Vit K
Ventajas:
• Amplia experiencia y bajo coste
• Buena absorción oral
• Antídoto: VitK Plasma fresco congelado si sangrado activo o UR
Inconvenientes:
• Rango terapéutico estrecho
• Inicio y fin de acción lento (3 días)
• Respuesta individual no predecible
• Interacciona con F y alimentos
• Obligado monitorización de laboratorio: TP e INR
Antagonistas Vit K
REACCIONES ADVERSAS
Hemorragias:
Graves sobre todo si:
o Localizadas en lugares de difícil compresión o de Dx tardío
o INR > 4 o larga duración del tto
o Características del paciente: edad avanzada, alt anatómicas (enf
péptica digestiva o ictus previo), errores en la administración,
interacciones…
Actuación:
o Retirar el fármaco y dar vitK si está estable
o Transfundir también sangre, plasma fresco congelado o factor VII
recombinante si precisa reversión inmediata del efecto anticoagulante
Resistencia:
Si precisa > 20mg/día
Et: Ingesta excesiva VitK, Mutación epóxido-reductasa (+resistente)
Antagonistas Vit K
Interacciones:
• Fármacos
• Alimentos (brasicáceas)
• Otros: hipoproteinemia, IH, sd malabsorción…
Malformaciones congénitas:
Primer trimestre (25% expuestos): Hipoplasia nasal, alt manos, atrofia óptica
bilateral, esqueleto, SNC (RM)
Segundo: Atrofia óptica, cataratas, retraso mental, microcefalia y microftalmia
Tras semana 14: Aumento riesgo de hemorragia en feto y neonato
Otros:
Necrosis cutánea, por trombosis de capilares del tej celular subcutáneo
Alopecia (1-3%)
Vasculitis, sd dedo azul, impotencia, osteopenia
Parámetro Acenocumarol
(SINTROM®)
Warfarina
(ALDOCUMAR®)
Semivida (h) 5-11 35-50
Duración efecto (d) 1,5-2 4-5
Dosis (mg/día) 2-4 5-10
Unión a proteínas
plasmáticas (%)
97 99
Biodisponibilidad (%) 91 93
Antagonistas Vit K
Warfarina (Aldocumar®, Coumadin®): St en EEUU
Acenocumarol (Sintrom®): St en Europa
Estudios siempre comparando con WARFARINA
Pocos estudios que los comparen (más estabilidad de warfarina)
Acenocumarol semivida corta Debería administrarse 2 veces al día
NUEVO ANTAGONISTA: TECARFARINA
Semivida 119h
Igual mecanismo de acción, monitorización con INR
Metabolizada por esterasas, no por CYP
- No interacciones por alimentos o fármacos ~ CYP
- No afectado por variaciones genéticas de CYP
Uso en prevención TE en FA:
Estudio fase IIa: Mayor % de tiempo en rango terapéutico
Estudio EmbraceAC: No >%, salvo si tto con F inhibidores CYP
Antagonistas Vit K
Arsenal Terapéutico
Arsenal Terapéutico
Antitrombínicos indirectos:
• HNF
• HBPM
• Heparinoides
• Pentasacáridos sintéticos
Antagonistas vitK (dicumarínicos)
Antitrombínicos directos:
• Hirudina y derivados
• Inhibidores no covalentes de la trombina
Inhibidores selectivos factor Xa
Otros: inhibidores selectivos f.IXa, inhibidores selectivos f.IIa, anti-factor
tisular, forma recombinante proteína C activada…
Bloquean trombina sin
actuar sobre AT ni
factores vitKdp
Antitrombínicos Directos
Bloquean trombina sin actuar sobre AT endógena ni factores coagulación VitK-
dp
Acción exclusiva sobre la trombina, incluso la unida al coágulo
Inicio de acción rápida
Pocas interacciones, tanto alimentarias como farmacológicas
CLASIFICACIÓN
Hirudina y derivados: Unión bivalente (centro activo y exositio1
Inhibidores no covalentes de la trombina: Unión univalente y reversible
Hirudina y Derivados Unión a trombina de forma bivalente (centro activo y exositio-1)
Polipéptidos, derivados de la saliva de las sanguijuelas (Hirudo medicinalis)
HIRUDINA
Falló por estrecha ventana terapéutica
LEPIRUDINA (Refludin®)
Forma recombinante, lentamente reversible
Uso: TIH
DESIRUDINA (Revasc®)
Forma recombinante, lentamente reversible
Uso (sc): Prevención de TVP en Qx ortopédica
BIVALIRUDINA (Angiox®)
Péptido sintético
Unión rápidamente reversible Menor riesgo hemorrágico
Uso: IPC (programada o UR): Bolo IV inicial de 0,1mg/kg Infusión IV 0,25mg/kg/h
Inhibidores No Covalentes
Unión a trombina de forma univalente (sólo al centro activo) y reversible
Ventajas:
Seguros y efectivos
Escasa unión a proteínas e interacción con alimentos
No precisan monitorización
XIMELAGATRÁN
Útil para prevención del TE en FA, pero ↑ transaminasas
ARGATROBÁN
Aprobado por FDA en 2002 para tratamiento de TIH
DABIGATRÁN (Pradaxa®)
Inhibidores No Covalentes DABIGATRÁN (Pradaxa®)
Farmacocinetica:
Profármaco (etexilato) oral
Rápida activación intestino, plasma e H
80% excreción renal
Semivida 15h; máxima concentración a las 2h
No usar junto a quinidina; reducir dosis si amiodarona
No parece tener efectos hepáticos
USO:
Prevención TVP Qx ortopédica
Prevención TE en FA Aprobado por FDA el 19 de octubre de 2010:
Estudio PETRO (fase II) Estudio RELY (fase III):
Warfarina vs Dabigatrán (110mg y 150mg)
Dosis de 110mg/12h: Igual eficacia que warfarina pero menor sangrado
Dosis de 150mg/12h: >eficacia con = sangrado (<AVC hemorrágico y algo> IAM)
SCA: Estudio RE-DEEM (completo, no publicado): Se puede añadir al tto antiagregante doble
sin aumentar excesivamente la hemorragia
Arsenal Terapéutico
Arsenal Terapéutico
Antitrombínicos indirectos:
• HNF
• HBPM
• Heparinoides
• Pentasacáridos sintéticos
Antagonistas vitK (dicumarínicos)
Antitrombínicos directos:
• Hirudina y derivados
• Inhibidores no covalentes de la trombina
Inhibidores selectivos factor Xa (xabanes)
Otros: inhibidores selectivos f.IXa, inhibidores selectivos f.IIa, anti-factor
tisular, forma recombinante proteína C activada…
Inhibidores factor Xa
ACCIÓN:
Inhibición directo y reversible f Xa
FARMACOCINÉTICA:
Orales (con buena biodisponibilidad), salvo otamixabán (IV)
Semivida de 10h (betrixabán 19h; otamixabán 30´), concentración máx en 2h
Eliminación renal 10-50%; salvo betrixabán (biliar)
Escasa interacción con alimentos y fármacos (AINES, AAS, HBPM, digoxina,
clopidogrel) y farmacocinética lineal No monitorización
Ventana terapéutica más amplia
Inhibidores factor Xa
Orales:
RIVAROXABÁN (Xarelto®)
o Dosis de 10mg/12h
o Eficacia en prevención y tto TVP Qx ortopédica (RECORD y EINSTEIN-
DVT)
o Prevención TE en FA: Estudio ROCKET Warfarina INR 2,5 vs Rivaroxabán
20mg/día (en curso)
o Tto SCA: ATLAS ACS-TIMI 46 (más hemorragia dosis-dp; menos
mortalidad) y ATLAS ACS2-TIMI 51 (rivaroxabán 2,5-5mg/12h: en curso)
APIXABÁN
o Tto SCA: APPRAISE-1 (más hemorragia pero menor mortalidad),
APPRAISE-2 (apixabán 5mg vs placebo: en curso)
o Prevención TE en FA:
o Estudio AVERROES: AAS vs Apixabán (5mg/12h) si no posible ACO
Interrupción por superioridad con apixabán
o Estudio ARISTOTLE: Warfarina INR 2-3 vs Apixabán 5mg/12h (en
curso)
Inhibidores factor Xa
EDOXABÁN
o Prevención TE en FA: Estudio ENGAGE con Warfarina vs Edoxabán 30-
60mg/día (en curso)
BETRIXABÁN
o Prevención TE en FA: Estudio EXPLORE-Xa (fase II) con Warfarina vs
Betrixabán 30-60mg/día, incluyendo pacientes con deterioro grave función renal
o Se está desarrollando antídoto específico
Parenterales: OTAMIXABÁN
o Estudio SEPIA-PCI: ICP no urgente (otamixabán vs HNF: menos eventos
isquémicos y similar hemorragia con dosis de 0,12-0,16mg/kg/h)
o Estudio SEPIA-ACS1 TIMI 42: SCA sin elevación ST tratados con ICP temprana
(otamixabán vs HNF+eptifibatida ESx fase III con dosis bolo + infusión 0,105-
0,14mg/kg/h
Arsenal Terapéutico
Antitrombínicos indirectos:
• HNF
• HBPM
• Heparinoides
• Pentasacáridos sintéticos
Antagonistas vitK (dicumarínicos)
Antitrombínicos directos:
• Hirudina y derivados
• Inhibidores no covalentes de la trombina
Inhibidores selectivos factor Xa
Otros
Otros
Indicaciones Anticoagulación
1. Profilaxis y tto TVP y TEP
2. Profilaxis TE en FA:
Valvular
No valvular
3. Reducción complicaciones TE en ICP
4. Válvulas cardíacas mecánicas
5. SCA en fase aguda
Fibrilación Auricular
Fibrilación Auricular
Trastorno del ritmo más frecuente, grave problema sociosanitario
Peor calidad de vida, >mortalidad, >morbilidad
Predispone a la formación de trombos en el interior de la A (orejuela)
20-30% de AVC cardioembólicos, 15% (50% de los cardioembólicos) por FA
• PREVENCIÓN TROMBOEMBÓLICA
• Guías Nueva guía europea 2010 Cambios:
CHADS2 (IC, HTA, >75, DM, AVC) CHA2DS2-VASC (vasc, 65-74, mujer)
Si indicado anticoagular: Valorar preferencias del paciente y riesgo sangrado
• HAS-BLED score (HTA, IH, IR, AVC, tendencia sangrado, INR inestable, >65,
F, OH)
• Técnicas:
Fármacos: AVK, Dabigatrán, Clopidogrel+AAS (estudios ACTIVE), AVK+antiP
Ablación y exclusión orejuela izquierda
Fibrilación Auricular
Si 1 factor mayor o ≥ 2 clínicamente relevantes no mayores (CHADS2 ≥ 2):
ACO (Antag-VitK o Dabigatrán):
• Si bajo riesgo de sangrado (HAS-BLED score 0-2):
VKA o Dabigatrán 150mg
• Si alto riesgo de sangrado (HAS-BLED score ≥3):
VKA o Dabigatrán 110mg
Si 1 factor clínicamente relevante no mayor:
• VKA o Dabigatrán 110mg o AAS (75-325mg)
Si no factores clínicamente relevantes (ni mayores ni menores):
• Nada o AAS (75-325mg)
Valvulopatías y Prótesis
INSUFICIENCIA MITRAL:
Anticoagulación con INR 2-3 si:
• FA
• AP de AVC
• Trombo AI
• Primeros 3 meses tras reparación
ESTENOSIS MITRAL:
Anticoagulación con INR 2-3 si:
• FA
• AP de AVC
• Trombo AI
• ETE con ecocontraste espontáneo
• DAI > 50mm
PRÓTESIS VALVULARES:
Comenzar en primer día postQx
Duración:
• De por vida si prótesis mecánica
• De por vida si prótesis biológica con
otra indicación para ACO
• Primeros 3 meses si bioprótesis,
INR 2.5 (AAS 75-100mg)
INR PRÓTESIS MECÁNICAS:
Depende de FR y de trombogenicidad de
las prótesis (entre 2,5 y 4)
Muchas Gracias