Download - Sindrome nefrótico Dr. Gustavo R1 Nefrología
SINDROME NEFROTICO Y
GLOMERULOPATIAS ASOCIADAS
GUSTAVO DIAZ NUÑEZResidente de Nefrología
GLOMERULOPATIAS
GLOMERULOPATIAS El termino glomerulopatia o glomerulonefritis se utiliza para designar todas aquellas
enfermedades que afectan la estructura y función glomerular.
1.- Clasificación clínica
GN Agudas.
GN Rápidamente progresiva.
GN Crónica.
Inicio súbito delimitada en el tiempo
La función renal se deteriora de forma progresiva en días o semanas
Curso insidioso y evolución variable a lo largo de los meses
MEDICINE. Etiopatogenia de la glomerulonefritis. Actualización 2011. pág.. 5525
CLASIFICACION
2.- CLASIFICACION HISTOLOGICA
GLOMERULOPATIAS
MEDICINE. Etiopatogenia de la glomerulonefritis. Actualización 2011. pág.. 5525
Glomerulonefritis proliferativas: con aumento del número de algunas células glomerulares.
– Glomerulonefritis mesangial: por IgA, por IgM.
– Glomerulonefritis membranoproliferativa (mesangiocapilar)
– Glomerulonefritis posestreptocócica o endocapilar difusa.
Glomerulonefritis no proliferativas: sin aumento del número de células de los glomérulos. – Glomerulonefritis de cambios mínimos.
– Glomerulosclerosis segmentaria y focal.
– Glomerulonefritis membranosa o extramembranosa.
GLOMERULOPATIAS2.- CLASIFICACION
HISTOLOGICA
2.- CLASIFICACION ETIOLOGICA
GLOMERULOPATIAS
MEDICINE. Etiopatogenia de la glomerulonefritis. Actualización 2011. pág.. 5525
PRIMARIAS
2.- CLASIFICACION ETIOLOGICA
GLOMERULOPATIAS
MEDICINE. Etiopatogenia de la glomerulonefritis. Actualización 2011. pág.. 5525
SECUNDARIAS
GLOMERULOPATIAS
MEDICINE. Etiopatogenia de la glomerulonefritis. Actualización 2011. pág.. 5525
MECANISMOS DE LESION GLOMERULAR1.- Factores Inmunológicos
a.- inmunidad humoral
Depósitos locales de anticuerpos en varias GN. Causadas por inmunocomplejos circulantes o in situ
Antic. Anti-membrana basal Colágeno tipo IV
Nefropatía membranosa Anticuerpo contra los podocitos
Inmunocomplejos
( con antígenos no glomerulares o previamente depositados )
Nefropatía por Ig A
Produce lesión por la activación del complemento y por reclutamiento de leucocitos
DEPOSITOS INMUNES EN LA GLOMERULONEFRITIS
MEDICINE. Etiopatogenia de la glomerulonefritis. Actualización 2011. pág.. 5525
MECANISMOS DE LESION GLOMERULAR1.- Factores Inmunológicos
B.- inmunidad CELULAR
LINFOCITO T GN rápidamente
progresiva Nefropatía de cambios
mínimos2.- Activación inespecífica de la inflamación Factor de necrosis tumoral …………….. GN Membranoproliferativa
3.- Factores Genéticos.• Defectos de la proteínas podocitarias…………………..Síndrome Nefrótico +
proteinuria Mutaciones genes COLAGENO IV……………Sind. De Alport. Déficit de NEFRINA
3.- Factores hemodinámicos, tóxicos, infecciosos.
GLOMERULOPATIASPRESENTACION CLINICA
MEDICINE. Etiopatogenia de la glomerulonefritis. Actualización 2011. pág.. 5525
SÍNDROME NEFRÓTICO
GLOMERULONEFRITIS DE CAMBIOS MÍNIMOS GLOMERULOESCLEROSIS FOCAL Y SEGMENTARIA
SÍNDROME NEFRÓTICOAumento de la permeabilidad glomerular, debido a
un daño estructural glomerular por pérdida de sus cargas negativas, se traduce en:
1. Proteinuria > 3,5 g/24 hora/l, 73 m2 .2. Hipoalbuminemia (< 3,5 g/dl)3. Edemas.4. Hiperlipidemia y lipiduria.
Suele asociarse con:
Hipercoagulabilidad Hematuria Hipercolesterolemia Retención de nitrogenados
SÍNDROME NEFRÓTICO
SÍNDROME NEFRÓTICO EN NIÑOSProteinuria ≥ a 50 mg/kg/d o 40 mg/m²/hora o índice
proteinuria/creatininuria en muestra aislada ≥ a 2 (expresado en mg/mg)
Hipoalbuminemia, definida como albúmina ≤ a 3,5 g/dl,
Edema
Hipercolesterolemia.
Permeabilidad glomerular aumentada
HipovolemiaIRA
Malnutrición
Normovolemia/hipervolemia
PROTEINURIAAlbuminuria
Hipoalbuminemia
Presión oncótica
Volumen vascular
Retención renal de Na
Edema
Ig Infecciones
Hipercoagulabilidad(tromboembolia)
Inhibidores coagulación(Antitrombina III)
Síntesis hepáticaProcoagulantes(fibrinógeno)
Catabolismo protéicoSíntesis hepática
Síntesis hepática
LDLHiperlipemia
FISIOPATOLOGIA
PROTEÍNA CONSECUENCIA CLÍNICA
Disminución Albúmina Edemas, hiperlipidemiaDisminución Ig G Inmunodeficiencia,
tendencia a infecciones
Disminución complemento Déficit opsonización bacteriana
Alt. Prot. S. Hemostático Trombosis arteriales y venosas
Disminución Eritropoyetina Anemia
SINDROME NEFROTICO ALTERACIONES EN LA COMPOSICION DEL PLASMA
GLOMERULONEFRITIS DE CAMBIOS MÍNIMOS
Se conoce también como “nefrosis lipoidea” o “síndrome nefrótico idiopático”. Causa + fcte en niños ( 2 a 6 años) – (15 – 25 años) ECM = los glomérulos parecen tener una estructura normal Borramiento difuso de las prolongaciones de Podocitos. No se encuentran lesiones vasculares ni tubulointersticiales .
GN. DE CAMBIOS MÍNIMOS
MEDICINE. Etiopatogenia de la glomerulonefritis. Actualización 2011. pág.. 5525
• Ausencia de depósitos inmunes glomerulares.• Base inmunitaria: desde los años 70
• Asociaciones con Infecciones respiratorias y vacunas.• Respuesta a Corticoides y tto Inmunosupresores.• Asociados a estados de atopia
GN. DE CAMBIOS MÍNIMOSETIOPATOGENIA
ACTUALMENTEMUTACIONES EN LOS GENES QUE REGULAN LAS PROTEINAS DE LA UNIDAD DE FILTRACION GLOMERULAR ( PODOCITO)
Resistentes a los esteroides
EL PODOCITO Y EL PORO DE
FILTRACIÓN GLOMERULAR
Las células epiteliales expresan una serie de proteínas específicas que son indispensables para el mantenimiento de la compleja estructura de la barrera de filtración, de los procesos pedicelares interdigitados y del diafragma de hendidura.
(70- 100 nm)
(20 - 30 nm)
DOMINIOS DE SUPERFICIE DEL PODOCITO –SUS PROTEINAS
Dominio apical
Dominio del diafragma de filtración
Dominio basal o de anclaje
Dominio apical
La superficie de los podocitos está cubierta por carga eléctrica negativa, siendo la podocalixina la mayor de las sialoproteínas de los mismos.
La podocalixina esta disminuida en la glomerulonefritis focal y segmentaria (GNSF) y normal en el síndrome nefrótico a cambios mínimos (SNCM).
Dominio del diafragma de filtración
Este modelo fue propuesto por Rodewald y Karnowsky, constaría de puentes alternantes que se extienden desde la membrana plasmática de un podocito a otro.
El mayor componente del diafragma de filtración es la nefrina producto de un gen llamado NPHS1.
La podocina es otra molécula que está localizada en la fase citoplasmática del diafragma de filtración.
Tanto la nefrina y la podocina se encuentran alteradas en la nefropatía por cambios mínimos.
El complejo de adhesión esta formado por complejo integrina, distroglicano y megalina.
El complejo es el encargado de conectarse por medio proteínas intracelulares (paxillina, talina y vinculina) a la actina del citoesqueleto
Los distroglicanos están disminuidos nefropatía por Cambios Mínimos y normal en la glomerulonefritis focal y segmentaria.
Dominio basal o de anclaje
Hernando. Nefrología Clínica 4° edición - 2014
GN. DE CAMBIOS MÍNIMOS
CONSECUENCIA DE LA LESION DE PODOCITOS
PATOLOGIA HUMANA. Robbins.9° edición . Riñón y Sistema Colector. Pág.. 536
CARACTERÍSTICAS HISTOLÓGICAS DE ECM MICROSCOPIA OPTICA
GLOMERULOS Aspecto normal: MBG es normal ; ligero incremento de celularidad mesangial. Podocitos tumefactos, prominentes con citoplasma basófilo. Glomérulos escleróticos en adultos : 10% (40ª); 30% (80ª)
TUBULOS Goticulas por reabsorción de proteínas ( Goticulas hialinas) Goticulas de lípidos ( Nefrosis lipoidea) Escasa o ninguna atrofia ( en personas mayores)
INTERSTICIO Ausente , células espumosas infrecuentes.
DIAGNOSTICO EN PATOLOGIA. Enfermedades Renales. COLVIN. Pág.. 42
Figura 1. Glomérulo normal. Observe la celularidad del penacho. Las flechas señalan núcleos de células epiteliales patrietales recubriendo la cápsula de Bowman. (H&E, X300).
Figura. Biopsia renal de una niña de 10 años con síndrome nefrótico; la inmunofluorescencia fue negativa y el estudio ultraestructural reveló borramiento (simplificación) de los procesos podocitarios, sin depósitos electrón-densos. Observe la notoria hipercelularidad mesangial, más acentuada en los dos lóbulos señalados con flechas. Fue diagnosticado como CGM con hipercelularidad mesangial. (H&E, X400).
HIPERCELULARIDAD MESANGIAL: 3-4 núcleos mesangiales o mas en una zona mesangial de un corte de 3micrasLeve: 4-5 Moderado: 6-7 Intensa: >8
• Sin depósitos de inmunoglobulinas o complemento• La minoría tiene tinción débil para Ig M +/- C3.• Tinción para albumina de las Goticulas de reabsorción.
CARACTERÍSTICAS HISTOLÓGICAS DE ECM INMUNOFLUORESCENCIA
Izquierda: caso de ECM teñida para IgG. Se aprecia Poca o ninguna IgG en la ECM en forma de inmunocomplejos, si bien puede encontrarse IgG y otras proteínas plasmáticas en los podocitos como Goticulas de reabsorción, que pueden confundirse con depósitos.Derecha: En ECM puede haber tinción mesangial mínima para IgM en una minoría de los casos. ( flechas)
I D
Borramiento de las prolongaciones de los podocitos.o Difuso e intenso > 75% de la superficie capilaro La extensión del Borramiento se correlaciona con la proteinuriao Perdida de diafragmas de hendidura de filtración.
Los podocitos pueden estar tumefactos. ( vacuolizacion de las microvellosidades) Los túbulos proximales contienen goticulas de reabsorción electrodensas ( lisosomas
secundarios)
CARACTERÍSTICAS HISTOLÓGICAS DE ECM MICROSCOPIA ELECTRÓNICA
DIAGNOSTICO EN PATOLOGIA. Enfermedades Renales. COLVIN. Pág.. 42
microscopia electrónica
PATOLOGIA HUMANA. Robbins.9° edición . Riñón y Sistema Colector. Pág.. 536
TRATAMIENTO
Restricción sódica Diuréticos corticoesteroides
PRONOSTICO En general, cuanto más temprana es la remisión en respuesta a los esteroides,
mejor es el pronóstico. En los niños en que remite antes de las 2 semanas no se observa microhematuria y
tienen más de 4 años en el momento de la presentación. Suelen tener pocas recaídas.
Durante los episodios de recidiva los niños son más sensibles a las infecciones y tienen más posibilidades de tener eventos cardiovasculares.
En general, el pronóstico a largo plazo de esta enfermedad en los niños suele ser buena.
MEDICINE. Etiopatogenia de la glomerulonefritis. Actualización 2011. pág.. 5525
GLOMERULOESCLEROSISFOCAL Y SEGMENTARIA
Descrito por primera vez por Rich en 1957, su forma de presentación como síndrome nefrótico hipertensión y compromiso renal, microhematuria (20%).
Causa del 20%-35% del total de SN en adultos y menos del 10% en niños Mas frecuente sexo masculino Incidencia mayor en afroamericanos Mayor riesgo de IRC, poca respuesta a Corticoides. Histología: esclerosis y cicatrización glomerular segmentaria y focal.
Massry and Glassock’s Textbook of Nephrology 4th ed. 2001. Focal and segmental glomerulosclerosis Ch. 39 Stephen Korbet p 699- ‐706.
GN. FOCAL Y SEGMENTARIA
Glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS), un patrón histológico de la lesión glomerular, define una serie de
síndromes clínico‐patológicas que puede ser primaria (idiopática) o secundaria a diversas etiologías.
Global : Lesión que compromete > 50% del glomérulo. Segmentaria: Lesión que compromete < 50% del glomérulo. Difusa: Lesión que compromete más de la mitad de los
glomérulos. Focal: Una lesión que compromete menos de la mitad de los
glomérulos. Massry and Glassock’s Textbook of Nephrology 4th ed. 2001. Focal and segmental glomerulosclerosis Ch. 39 Stephen Korbet p 699- ‐706.
GN. FOCAL Y SEGMENTARIA
• El término esclerosis significa cicatrización y se caracteriza por acumulación de colágeno glomerular (tipo IV).
• Sin embargo, en la GEFyS algunas de las lesiones glomerulares segmentarias no son necesariamente esclerosis, sino depósitos de material hialino: Hialinosis.
GN. FOCAL Y SEGMENTARIA
CLASIFICACION
MEDICINE. Etiopatogenia de la glomerulonefritis. Actualización 2011. pág.. 5525
DAÑO EPITELIALCITOCINAS CIRCULANTES
“ FACTOR DE PERMEABILIDAD”POST TRANSPLANTE (24h):PROTEINUIRIA
DEFECTOS GENETICOS CONTRA EL DIAFRAGMA DE FILTRACION
DIAFRAGMA DE HENDIDURA DEL
PODOCITO( Diafragma de Filtración )Gen NPHS1
(NEFRINA)Gen NPHS2(PODOCINA)
DISRUPCION DE D.F
PERDIDA DE PROCESOS PODOCITARIOS
PROTEINURIA( SINDROME NEFROTICO)
CD2AP( PROTEINA ASOCIADA A
CD2 )
Interactúan
[ Liga citoesqueleto de actina de cel. T a zonas de contactos ]
[ Expresados en superficie celular e intracelular ]
MUTACIONES
MUTACIONES [ RESISTENCIA A CTs.]
FACT. HEMOD.: HIPERFILTRACION , HIPERTROFIA GLOMERULAR ( DIABETES)
ATLAS DIAGNOSTICO. Patología Renal. FOGO – KASHGARIAN.
• Un muestreo adecuado de los glomérulos es crucial para establecer el dx de GSFS , ya que las lesiones pueden pasarse por alto con muestras pequeñas:
• UNA BIOPSIA CON SOLO 10 GLOMERULOS TIENE UNA PROBABILIDAD DEL 35% DE PASAR POR ALTO LA LESION FOCAL PRESENTE EN SOLO EL 10% DE LOS GLOMÉRULOS.
• LA PROBABILIDAD DISIMINUYE AL 12% SI HAY 20 GLOMERULOS EN LA MUESTRA
GLOMERULOS Esclerosis de algunos glomérulos(focal) y solo una porción del penacho glomerular( segmentaria) Diagnostico incluso cuando hay 1 glomérulo afectado Sinequias del penacho glomerular en el espacio de Bowman Hialinosis , Aumento de matriz con obliteración de luz capilar
TUBULOS Goticulas por reabsorción de proteínas ( PAS +) Atrofia tubular es focal al inicio Cmbios tubulointersticiales muy marcados en variantes COLAPSANTE y VIH
INTERSTICIO Fibrosis intersticial focal, Vasos: Hialinosis arteriolar y fibrosis arterial de la intima.
CARACTERÍSTICAS HISTOLÓGICAS DE GN. F Y S MICROSCOPIA OPTICA
DIAGNOSTICO EN PATOLOGIA. Enfermedades Renales. COLVIN. Pág.. 42
ATLAS DIAGNOSTICO. Patología Renal. FOGO – KASHGARIAN.
ATLAS DIAGNOSTICO. Patología Renal. FOGO – KASHGARIAN.
ATLAS DIAGNOSTICO. Patología Renal. FOGO – KASHGARIAN.
• Los estudios de inmunofluorescencia no demuestran depósitos inmunes característicos, aunque a veces puede verse depósitos de Ig M y C3.
CARACTERÍSTICAS HISTOLÓGICAS DE GN. F Y S INMUNOFLUORESCENCIA
ATLAS DIAGNOSTICO. Patología Renal. FOGO – KASHGARIAN.
CARACTERÍSTICAS HISTOLÓGICAS DE GN. F Y S MICROSCOPIA ELECTRONICA
ATLAS DIAGNOSTICO. Patología Renal. FOGO – KASHGARIAN.
• En la ME se evidencia desaparición difusa de pedicelos, desprendimiento de los mismos, esclerosis mesangial y ausencia de depósitos inmunes.
TRATAMIENTO
PRONOSTICO
Una minoría de los pacientes logra una remisión espontánea de la proteinuria (menos del 5%) y en pacientes no tratados, la mayoría progresa a enfermedad renal terminal en un lapso de 5 a 10 años de la presentación.
Dentro de los factores de mal pronóstico descritos están: niveles altos de creatinina y de proteinuria en el momento de la biopsia renal, no remisión de la proteinuria y del síndrome nefrótico después del tratamiento inmunosupresor, variante histológica celular y colapsante y el compromiso túbulointersticial severo en el momento de la biopsia renal.
MEDICINE. Etiopatogenia de la glomerulonefritis. Actualización 2011. pág.. 5525
GRACIAS…