Neuropsicofarmacologia Sistema Colinergico
V. Rispoli 2012
Sistema colinergicoSistema colinergico
Il Sistema ColinergicoIl Sistema Colinergico
V. RispoliV. Rispoli
Visit www.unicz.it/farmacia/index/rispoli
UniversitàUniversità deglidegli StudiStudi didi Catanzaro “Magna Catanzaro “Magna GræciaGræcia””
DipartimentoDipartimento didi scienzescienze delladella SaluteSalute
Sistema colinergicoSistema colinergico
Il Il SistemaSistema nervosonervoso
parasimpaticoparasimpatico
Sistema colinergicoSistema colinergico
V. Rispoli 2012 Sistema Colinergico 3
Il Sistema Nervoso AutonomoIl Sistema Nervoso AutonomoIl Sistema Nervoso AutonomoIl Sistema Nervoso AutonomoIl Sistema Nervoso AutonomoIl Sistema Nervoso AutonomoIl Sistema Nervoso AutonomoIl Sistema Nervoso Autonomo
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Sistema colinergicoSistema colinergico
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Sistema colinergicoSistema colinergico
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Il Sistema Nervoso AutonomoIl Sistema Nervoso AutonomoIl Sistema Nervoso AutonomoIl Sistema Nervoso AutonomoIl Sistema Nervoso AutonomoIl Sistema Nervoso AutonomoIl Sistema Nervoso AutonomoIl Sistema Nervoso Autonomo
Sistema colinergicoSistema colinergico
V. Rispoli 2012 Sistema Colinergico 6
Il Sistema ParasimpaticoIl Sistema ParasimpaticoIl Sistema ParasimpaticoIl Sistema ParasimpaticoIl Sistema ParasimpaticoIl Sistema ParasimpaticoIl Sistema ParasimpaticoIl Sistema Parasimpatico
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Sistema colinergicoSistema colinergico
V. Rispoli 2012 Sistema Colinergico 7
ParasimpaticoParasimpaticoParasimpaticoParasimpaticoParasimpaticoParasimpaticoParasimpaticoParasimpatico
Sistema colinergicoSistema colinergico
V. Rispoli 2012 Sistema Colinergico 8
Il Sistema ParasimpaticoIl Sistema ParasimpaticoIl Sistema ParasimpaticoIl Sistema ParasimpaticoIl Sistema ParasimpaticoIl Sistema ParasimpaticoIl Sistema ParasimpaticoIl Sistema Parasimpatico
Sistema colinergicoSistema colinergico
V. Rispoli 2012 Sistema Colinergico 9
Il Sistema NervosoIl Sistema NervosoIl Sistema NervosoIl Sistema NervosoIl Sistema NervosoIl Sistema NervosoIl Sistema NervosoIl Sistema Nervoso
ParasimpaticoParasimpaticoParasimpaticoParasimpaticoParasimpaticoParasimpaticoParasimpaticoParasimpatico
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Sistema colinergicoSistema colinergico
V. Rispoli 2012 Sistema Colinergico 10
Fibre lungheFibre lunghe
Neurone Neurone
pregangliarepregangliare
Recettori Recettori
nicotinicinicotinici
Neurone Neurone
postgangliarepostgangliare
Fibre corteFibre corte
Recettori Recettori
muscarinicimuscarinici
TessutoTessuto
bersagliobersaglio
AChACh
AChACh
GanglioGanglio
Il ganglio è situato in lontananza dal midollo spinaleIl ganglio è situato in lontananza dal midollo spinale
(in prossimità del neurone da innervare(in prossimità del neurone da innervare
Sistema colinergicoSistema colinergico
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Sistema colinergicoSistema colinergico
La trasmissione La trasmissione
ColinergicaColinergica
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Sistema colinergicoSistema colinergico
I Recettori ColinergiciI Recettori Colinergici
Sistema colinergicoSistema colinergico
V. Rispoli 2012 Sistema Colinergico 14
La sinapsi
colinergica
Sistema colinergicoSistema colinergico
V. Rispoli 2012 Sistema Colinergico 15
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Sistema colinergicoSistema colinergico
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La sinapsi
colinergica
Sistema colinergicoSistema colinergico
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RECETTORE COLINERGICORECETTORE COLINERGICORECETTORE COLINERGICORECETTORE COLINERGICORECETTORE COLINERGICORECETTORE COLINERGICORECETTORE COLINERGICORECETTORE COLINERGICO
Ach, Alcaloidi dell’Ach, Alcaloidi dell’Amanita muscariaAmanita muscaria e della e della Nicotiana tabacumNicotiana tabacum
Recettori nicotiniciRecettori nicotinici
(canali ionici)(canali ionici)
ATTIVAZIONEATTIVAZIONE
DepolarizzazioneDepolarizzazione
Permeabilità NaPermeabilità Na++ e Cae Ca++++
Recettori muscariniciRecettori muscarinici
(G(G--protein receptor coupled)protein receptor coupled)
ATTIVAZIONEATTIVAZIONE
Le risposte sono più lenteLe risposte sono più lente(eccitarorie e/o inibitorie)(eccitarorie e/o inibitorie)
Sistema colinergicoSistema colinergico
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� Autonomic ganglia
• Nicotinic sites
• Muscarinic sites
� Adrenal medulla
• Nicotinic sites: Release of epinephrine (90%) and norepinephrine
(10%) into the circulation
Reproduced from Basic and Clinical Pharmacology
Actions Mediated by NActions Mediated by NNN Nicotinic ReceptorNicotinic Receptor
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Sistema colinergicoSistema colinergico
AzioniAzioni farmacologichefarmacologiche
dell’Acetilcolinadell’Acetilcolina
Sistema colinergicoSistema colinergico
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AgonistiAgonisti ColinergiciColinergici
AcetilcolinaAcetilcolina
��L’L’acetilcolinaacetilcolina è un composto amminico è un composto amminico
quaternario che non può attraversare le quaternario che non può attraversare le
membranemembrane
��Sebbene sia il neurotrasmettitore dei Sebbene sia il neurotrasmettitore dei
nervi parasimpatici e somatici, come anche nervi parasimpatici e somatici, come anche
dei gangli, non è di alcuna importanza dei gangli, non è di alcuna importanza
terapeutcaterapeutca per la molteplicità delle sue per la molteplicità delle sue
azioni e per la sua rapida inattivazione da azioni e per la sua rapida inattivazione da
parte delle colinesterasiparte delle colinesterasi
��L’L’acetilcolinaacetilcolina stimola sia i recettori stimola sia i recettori
nicotinici che muscarinicinicotinici che muscarinici
Sistema colinergicoSistema colinergico
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AgonistiAgonisti ColinergiciColinergici
AcetilcolinaAcetilcolina
AzioniAzioni
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Sistema colinergicoSistema colinergico
V. Rispoli 2012 Sistema Colinergico 22
STIMOLOSTIMOLO EFFETTOEFFETTO
AtropinaAtropina
costrizione
dilatazione
AcetilcolinaAcetilcolina
Agonisti colinergici
Sistema colinergicoSistema colinergico
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Sistema colinergicoSistema colinergico
V. Rispoli 2012 Sistema Colinergico 24
ErezioneErezione
StimolazioneStimolazione
Vasodilatazione
e diminuzione
della PA
Vasodilatazione
e diminuzione
della PA
Stimola la
peristalsi
Stimola la
peristalsi
Bradicardia e
diminuzione della
gittata cardiaca
Bradicardia e
diminuzione della
gittata cardiaca
Miosi e accomodazioneMiosi e accomodazione
Broncocostrizione e
aumento delle secrezioni
Broncocostrizione e
aumento delle secrezioni
Contrazione del detrusore
e rilassamento del trigono
e dello sfintere
Contrazione del detrusore
e rilassamento del trigono
e dello sfintere
Stimola la lacrimazioneStimola la lacrimazione
Azioni farmacologiche dell’acetilcolinaAzioni farmacologiche dell’acetilcolina
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Sistema colinergicoSistema colinergico
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Sistema colinergicoSistema colinergico
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Sistema colinergicoSistema colinergico
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Sistema colinergicoSistema colinergico
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Parasympathetic /Parasympathetic / The The VagusVagus
Sistema colinergicoSistema colinergico
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Parasympathetic Function at Organs Sites (1)Parasympathetic Function at Organs Sites (1)
� Gastrointestinal tract
• Longitudinal muscles
• Circular muscles
• Sphincter muscles
� Bile duct
� Gall bladder
� Urinary tract
• Ureters
• Detrusor muscle of the bladder
• Trigone
• Sphincter muscle of the bladder
� Bronchial smooth muscles
Sistema colinergicoSistema colinergico
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Parasympathetic Function at Organs Sites (2)Parasympathetic Function at Organs Sites (2)
�� LacrimalLacrimal glandsglands
�� Salivary glandsSalivary glands
�� Pharyngeal Pharyngeal glandsglands
�� Mucus Mucus glandsglands
•• Respiratory tractRespiratory tract
•• EsophagusEsophagus
�� Gastric glandsGastric glands
�� PancreasPancreas
�� Intestinal glandsIntestinal glands
GlandsGlands
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Sistema colinergicoSistema colinergico
La La trasmissionetrasmissione ColinergicaColinergica
SistemaSistema cardiovascolarecardiovascolare
Sistema colinergicoSistema colinergico
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Azioni farmacologiche dell’acetilcolinaAzioni farmacologiche dell’acetilcolina
Apparato cardiovascolare
Agonisti colinergici
Sistema colinergicoSistema colinergico
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Azioni farmacologiche dell’acetilcolinaAzioni farmacologiche dell’acetilcolina
Apparato cardiovascolare
VasodilatazioneVasodilatazione
Diminuzione della frequenza cardiacaDiminuzione della frequenza cardiaca
Riduzione della velocità di conduzioneRiduzione della velocità di conduzione
Diminuzione della forza di contrazione del cuoreDiminuzione della forza di contrazione del cuore
Agonisti colinergici
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Sistema colinergicoSistema colinergico
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Apparato cardiovascolareApparato cardiovascolareControllo nervoso del cuoreControllo nervoso del cuore
Sistema colinergicoSistema colinergico
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�� PressurePressure
�� FlowFlow
�� ResistanceResistance
�� Pressure = Flow x ResistancePressure = Flow x Resistance
�� Ohm’s LawOhm’s Law
Apparato cardiovascolareApparato cardiovascolare
Blood FlowBlood Flow
Sistema colinergicoSistema colinergico
V. Rispoli 2012 Sistema Colinergico 36
Apparato cardiovascolareApparato cardiovascolare
�� CronotropismoCronotropismo
�� BatmotropismoBatmotropismo
�� DromotropismoDromotropismo
�� InotropismoInotropismo
Attività CardiacaAttività Cardiaca
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Sistema colinergicoSistema colinergico
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Apparato cardiovascolareApparato cardiovascolarePace maker cardiacoPace maker cardiaco
NSANSA
NAVNAV
Sistema colinergicoSistema colinergico
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ApparatoApparato cardiovascolarecardiovascolareControlloControllo nervosonervoso del del cuorecuore
Sistema colinergicoSistema colinergico
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effetto cronotropo negativo (bradicardia)effetto cronotropo negativo (bradicardia)
effetto dromotropo negativoeffetto dromotropo negativo
(blocco della conduzione AV)(blocco della conduzione AV)
effetto inotropo negativo (forza di contrazione)effetto inotropo negativo (forza di contrazione)
Appara
to c
ard
iovasco
lare
Azioni farmacologiche dell’acetilcolinaAzioni farmacologiche dell’acetilcolina
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Sistema colinergicoSistema colinergico
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Azioni farmacologiche dell’acetilcolinaAzioni farmacologiche dell’acetilcolina
Conduzio
ne d
ello
stim
olo
card
iaco
Sistema colinergicoSistema colinergico
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di glicosidi digitalicidi glicosidi digitalici
di farmaci antiaritmicidi farmaci antiaritmici
nella stimolazione dallenella stimolazione dalle
afferenze del viscere inafferenze del viscere in
seguito ad interventi chirurgici seguito ad interventi chirurgici
L’attività dell’Ach a livello cardiaco è importante a causaL’attività dell’Ach a livello cardiaco è importante a causa
del coinvolgimento di impulsi colinergici vagali nell’azione:del coinvolgimento di impulsi colinergici vagali nell’azione:
Apparato cardiovascolare
Azioni farmacologiche dell’acetilcolinaAzioni farmacologiche dell’acetilcolina
Sistema colinergicoSistema colinergico
V. Rispoli 2012 Sistema Colinergico 42
Recettori muscarinici MRecettori muscarinici M33
Endotelio dei vasiEndotelio dei vasi
EDRf (NO)EDRf (NO)(fattore di rilassamento derivante dall’endotelio)(fattore di rilassamento derivante dall’endotelio)
Cellule muscolari lisceCellule muscolari lisce
miorilassamentomiorilassamento
Azioni farmacologiche dell’acetilcolinaAzioni farmacologiche dell’acetilcolina
Vasodilatazione periferica generalizzataVasodilatazione periferica generalizzata
Tachicardia riflessaTachicardia riflessa
Appara
to c
ard
iovascola
re
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Sistema colinergicoSistema colinergico
V. Rispoli 2012 Sistema Colinergico 43
Ach
M3
Arginina NO
NOS
Guanil-ciclasi
GTP cGMP
Muscolo liscio vasale rilassamento
vasodilatazione
Il Nitrossido modula la vasodilatazioneIl Nitrossido modula la vasodilatazione
Sistema colinergicoSistema colinergico
La La trasmissionetrasmissione ColinergicaColinergica
ApparatoApparato respiratoriorespiratorio
Sistema colinergicoSistema colinergico
V. Rispoli 2012 Sistema Colinergico 45
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Sistema colinergicoSistema colinergico
La La trasmissionetrasmissione ColinergicaColinergica
SistemaSistema gastroentericogastroenterico
Sistema colinergicoSistema colinergico
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ATTIVITA’ PERISTALTICA ATTIVITA’ PERISTALTICA
aumento del tonoaumento del tono
aumento dell’ampiezzaaumento dell’ampiezza
delle contrazionidelle contrazioni
SECREZIONI GASTROINTESTNALISECREZIONI GASTROINTESTNALI
aumento delle secrezioniaumento delle secrezioni
L’aumento della motilità può causare:L’aumento della motilità può causare:
nauseanausea
eruttazione vomitoeruttazione vomito
crampi intestinalicrampi intestinali
defecazionedefecazione
Tra
tto gastr
oin
testinale
Azioni farmacologiche dell’acetilcolinaAzioni farmacologiche dell’acetilcolina
Sistema colinergicoSistema colinergico
La La trasmissionetrasmissione ColinergicaColinergica
SistemaSistema urogenitaleurogenitale
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Sistema colinergicoSistema colinergico
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Vie
uri
nari
e
Gli esteri della colina determinano:Gli esteri della colina determinano:
oo aumento della peristalsi uretraleaumento della peristalsi uretrale
oo contrazione del muscolo detrusore della vescicacontrazione del muscolo detrusore della vescica
oo rilassamento del trigono e dello sfintere esternorilassamento del trigono e dello sfintere esterno
Svuotamento della vescica neurogenaSvuotamento della vescica neurogena
(in caso di lesioni del midollo spinale o delle radici sacrali)(in caso di lesioni del midollo spinale o delle radici sacrali)
Svuotamento della vescica neurogenaSvuotamento della vescica neurogena
(in caso di lesioni del midollo spinale o delle radici sacrali)(in caso di lesioni del midollo spinale o delle radici sacrali)
Azioni farmacologiche dell’acetilcolinaAzioni farmacologiche dell’acetilcolina
Sistema colinergicoSistema colinergico
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Vie
uri
nari
e
Il betanecolo può essere utilizzato per :Il betanecolo può essere utilizzato per :
oo ridurre la ritenzione urinariaridurre la ritenzione urinaria
oo favorire lo svuotamento inadeguato della vescicafavorire lo svuotamento inadeguato della vescica
in caso di:in caso di:
-- intervento chirurgicointervento chirurgico
-- dopo il partodopo il parto
-- vescica ipotonica cronica (miogena o neurogena)vescica ipotonica cronica (miogena o neurogena)
Azioni farmacologiche dell’acetilcolinaAzioni farmacologiche dell’acetilcolina
Sistema colinergicoSistema colinergico
AgonistiAgonisti
dell’Acetilcolinadell’Acetilcolina
Neuropsicofarmacologia Sistema Colinergico
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Sistema colinergicoSistema colinergico
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AcetilcolinaAcetilcolina: : il il ligandoligando endogeno endogeno
dei recettori nicotinicidei recettori nicotinici
NicotinaNicotina: : il il ligandoligando utilizzato per utilizzato per
discriminare i recettori nicotinici da discriminare i recettori nicotinici da
quelli muscarinici. Notare che l'N quelli muscarinici. Notare che l'N
dell' anello dell' anello pirrolidinicopirrolidinico a pH a pH
fisiologico è fisiologico è protonatoprotonato e mima la e mima la
struttura della testa cationica dell' struttura della testa cationica dell'
acetilcolinaacetilcolina
Agonisti dell’Agonisti dell’acetilcolinaacetilcolina
Sistema colinergicoSistema colinergico
V. Rispoli 2012 Sistema Colinergico 53
La MuscarinaLa Muscarina, alcaloide contenuto nell'Amanita muscaria e in alcune altre specie di funghi velenosi . È un sale d'ammonio quaternario derivato dal tetraidrofurano.La tossicità della muscarina è dovuta alla sua azione sulla branca parasimpatica del sistema nervoso autonomo, dove esercita effetti simili a quelli dell'acetilcolina
Agonisti dell’Agonisti dell’acetilcolinaacetilcolina
Sistema colinergicoSistema colinergico
V. Rispoli 2012 Sistema Colinergico 54
Nicotina
Nome IUPAC
3-(2-(N-metilpirrolidinil))piridina
Caratteristiche generali
Formula bruta o
molecolareC10H14N2
Agonisti dell’Agonisti dell’acetilcolinaacetilcolina
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Sistema colinergicoSistema colinergico
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Alcaloidi: Alcaloidi: piridinicipiridinici e e piperidinicipiperidinici
Nicotiana tabacum L.
N. rustica L.
Famiglia: Solanaceae Tabacco
Nicotianae folium.
Farmacognosia Spec2020
Grande pianta erbacea annuale
originaria dell’America centrale
introdotta e coltivata anche in Europa
PRINCIPI ATTIVI
• Nicotina
• Nornicotina
• Anabasina
Le foglie di tabacco essiccate non
Sono presenti nella F.U. e contengono
Dal 2 al 10% di alcaloidi, 40% di glicidi
e 15-20% di acidi organici (ac. nicotinico,
caffeico, citrico e malico)
Agonisti colinergici
Sistema colinergicoSistema colinergico
V. Rispoli 2012 Sistema Colinergico 56
Sistema colinergicoSistema colinergico
V. Rispoli 2012 Sistema Colinergico 57
FARMACOLOGIA
Meccanismo d’azione:
la nicotina agisce sui recettori colinergici (nicotinici)
� sulla placca neuromuscolare
� a livello gangliare
� a livello dei SNC
� inizialmente stimolazione
� successivamente blocco della conduzione
Nicotina
Agonisti colinergici
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Sistema colinergicoSistema colinergico
V. Rispoli 2012 Sistema Colinergico 58
αααααααα11111111
δδδδδδδδγγγγγγγγαααααααα11111111
ββββββββ
Muscle typeMuscle type
nicotinic receptor (nicotinic receptor (mNRmNR))
3D 3D representationrepresentation ofof the torpedo the torpedo
nicotinicnicotinic acetylcholineacetylcholine receptorreceptor
Cholinergic System / Cholinergic System / nAChRnAChR
Sistema colinergicoSistema colinergico
V. Rispoli 2012 Sistema Colinergico 59
Model of the nicotinic
acetylcholine receptor
poreneurotransmitterbinding pocket
synapticentrance
cytoplasmicentrance
gate
The acetylcholine receptorThe acetylcholine receptor
is responsible for transductionis responsible for transduction
of the nerve impulse toof the nerve impulse to
muscular contraction.muscular contraction.
The receptor lies at theThe receptor lies at the
neuromuscular junction inneuromuscular junction in
the muscle membrane.the muscle membrane.
Chemical Transmission atChemical Transmission at
Neuromuscular JunctionNeuromuscular Junction
Sistema colinergicoSistema colinergico
V. Rispoli 2012 Sistema Colinergico 60
Cholinergic System / Cholinergic System / nAChRnAChR
Neuropsicofarmacologia Sistema Colinergico
V. Rispoli 2012
Sistema colinergicoSistema colinergico
V. Rispoli 2012 Sistema Colinergico 61
Cholinergic System / nAChRCholinergic System / nAChR1.1.1.1. αααα-Bungarotoxin binds to the αααα and ββββ subunits and probably
blocks both the channel and the ACh binding site
2. Local anesthetics and other compounds such as Phencyclidine
bind to the receptor, apparantly at the site of the sodium channel
and modulate the binding of acetylcholine to the active site
3. Local anesthetics also prevent ion conductance through a direct
action at the channel
4. The sodium channel and the channel for the nicotinic cholinergic
receptor have some similar properties (in both structure and
sensitivity to drug action) and may have a common genetic
origin.
Sistema colinergicoSistema colinergico
V. Rispoli 2012 Sistema Colinergico 62
AChACh
AChACh
AChACh
Sistema colinergicoSistema colinergico
V. Rispoli 2012 Sistema Colinergico 63
αααααααα11111111
δδδδδδδδγγγγγγγγαααααααα11111111
ββββββββ
Muscle typeMuscle type
nicotinic receptor (nicotinic receptor (mNRmNR)) ααααααααxx
ααααααααxx
ββββββββyy ββββββββyy
ββββββββyyNeuronal typeNeuronal type
nicotinic receptors (nicotinic receptors (nNRnNR))
ααααααααzz
ααααααααzz
ααααααααzz ααααααααzz
ααααααααzz
Cholinergic System / Cholinergic System / AChRAChR
Neuropsicofarmacologia Sistema Colinergico
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Sistema colinergicoSistema colinergico
V. Rispoli 2012 Sistema Colinergico 64
Tipo neuronaleTipo
muscolare
I II III IV
α9 α7, α81 2 3
α1, β1, δ, γ, εα2, α3, α4, α6 β2, β4 β3, α5
Cholinergic System / Cholinergic System / AChRAChR
Sottofamiglie dei recettori nicotiniciSottofamiglie dei recettori nicotinici
I recettori nicotinici sono stati suddivisi in 4 I recettori nicotinici sono stati suddivisi in 4 sottofamiglie (da I a IV) in base all' analogia di sottofamiglie (da I a IV) in base all' analogia di sequenzasequenza
Sistema colinergicoSistema colinergico
V. Rispoli 2012 Sistema Colinergico 65
Tipo di recettore Localizzazione Effetto Agonista Antagonista
Tipo muscolare:
(α1)2 β1 γ δ
Giunzione
neuromuscolare
Potenziale
postsinaptico
eccitatorio,
principalmente
causato da influsso di
Na+ e K+
•acetilcolina
•carbacolo
•suxametonio
•α-bungarotossina
•α-conotoxina
•tubocurarina
•pancuronio
•esametonio
Tipo gangliare:
(α1)2(β4)3
ganglio
Potenziale
postsinaptico
eccitatorio,
principalmente
causato da influsso di
Na+ e K+
•acetilcolina
•carbacolo
•nicotina
•epibatidina
•dimetilfenilpiperazina
•α-bungarotossina
•mecamilamina
•trimetafano
Tipo del SNC:
(α4)2(β2)3
Cervello
Potenziale
postsinaptico
eccitatorio,
principalmente
causato da influsso di
Na+ e K+
•nicotina
•epibatidina
•acetilcolina
•citosina
•mecamilamina
•metilaconitina
•α-conotossina
Altro tipo del SNC:
(α7)5 Cervello
Potenziale
postsinaptico
eccitatorio e
potenziale eccitatorio
presinaptico,
principalmente
causato da influsso di
Ca2+
•epibatidina
•dimetilfenilpiperazina
•mecamilamina
•α-bungarotossina
Sistema colinergicoSistema colinergico
V. Rispoli 2012 Sistema Colinergico 66
Nicotinic Acetylcholine Receptors
ReceptorReceptorSkeletal Skeletal
musclemuscleAutonomic ganglionAutonomic ganglion CNSCNS CNSCNS
Subunits α1,β1,δ,γ(ε) α3,α5,α7,β2,β4 α3,α4,β2,β4 α7,α8,α9
α-Bungarotoxin + +/- - +
Antagonists α-Bungarotoxin HexamethoniumDihydro-β-erythroidine
Mecamylamine
α-Bungarotoxin
Mecamylamin
e
Agonists Epibatidine EpibatidineEpibatidine
ABT-418
Cholinergic System / Cholinergic System / nAChRnAChR
Neuropsicofarmacologia Sistema Colinergico
V. Rispoli 2012
Sistema colinergicoSistema colinergico
V. Rispoli 2012 Sistema Colinergico 67
Muscarina
Nome IUPAC
(2S,4R,5S)-(4-idrossi-5-metil-ossolan
-2-il)-metil-trimetil-ammonio
Caratteristiche generali
Formula bruta o
molecolareC9H20NO2
+
Sistema colinergicoSistema colinergico
V. Rispoli 2012 Sistema Colinergico 68
Amanita
Amanita sp.
Agenti coline
PRINCIPI ATTIVI
• muscarina
• acido ibotenico
• muscimolo
• muscazone
Agonisti colinergici
Sistema colinergicoSistema colinergico
V. Rispoli 2012 Sistema Colinergico 69
Cholinergic System / Cholinergic System / mmAChRAChR
Neuropsicofarmacologia Sistema Colinergico
V. Rispoli 2012
Sistema colinergicoSistema colinergico
V. Rispoli 2012 Sistema Colinergico 70
N+
O
O C=
I
III
IV
V
VIVII
222 Topologia tridimensionale del recettore muscarinico.
II
Distribuzione dell'mRNA dei sottotipi di recettorimuscarinici m1-m5 determinata medianteibridizzazione nel SNC e nei tessuti periferici
mRNA dei sottotipi di recettori muscarinici molecolari
m1 m2 m3 m4 m5
Tessuto
cervello
intestino
cuore
ghiandole esocrine
trachea
vescica
+ + + + +
+ + + - -
- + - - -
+ - + - -
- + + - -
- + + - -
333
V
I
IIIII
IV
VIIVI
Topologia tridimensionale del recettore muscarinico. Come altri recettorilegati alle proteine G il recettore muscarinico comprende 7 domini con
struttura α-elica i quali attraversano la membrana, collegati tra loro daloops di diversa lunghezza sia extracellulari che citoplasmatici.
111
StudiStudi didi legamelegame ee concon inibitoriinibitori
specificispecifici cosìcosì comecome lalacaratterizzazionecaratterizzazione concon cDNAcDNA
hannohanno distintodistinto 55 sottoclassisottoclassi didi
recettorirecettori muscarinicimuscarinici
Sistema colinergicoSistema colinergico
V. Rispoli 2012 Sistema Colinergico 71
Primary biochemical responsesmediated by muscarinic acetylcholine receptors
PLC
M(1,3,5)
mAchR
Ach
Proteinkinase C αq11
β γ
GTP
PIP2 PIP PI
Diacylglycerol
InsP3
Ca++
Stimulation of phospholipase CStimulation of phospholipase C
LaLa stimolazionestimolazione didi questiquesti recettorirecettori
determinadetermina stimolazonestimolazone cellularecellulare
Sistema colinergicoSistema colinergico
V. Rispoli 2012 Sistema Colinergico 72
Primary biochemical responses
mediated by muscarinic acetylcholine receptors
ACR
αs
β γ
GTP
ATP
cAMP
M2/M4
mAchR
Ach
K+
K+
K+
K+
K+
αi
β γ
GTPInhibition of
adenylyl cyclase
LaLa stimolazionestimolazione didi questiquesti recettorirecettori
inibisceinibisce l’eccitabilitàl’eccitabilità cellularecellulare
Neuropsicofarmacologia Sistema Colinergico
V. Rispoli 2012
Sistema colinergicoSistema colinergico
V. Rispoli 2012 Sistema Colinergico 73
Specific Antagonists for Muscarinic Receptor Specific Antagonists for Muscarinic Receptor
SubtypesSubtypes
*Also blocks the nicotinic receptor
RECEPTORRECEPTOR
subtypessubtypesTISSUETISSUE
SELECTIVE SELECTIVE ANTAGONIST(S)ANTAGONIST(S)
M1Autonomic ganglia, gastric
tissue
PirenzepinePirenzepine
TelenzepineTelenzepine
M2 Cardiac muscle fiberTriptamineTriptamine
Gallamine*Gallamine*
M3 Smooth muscles and glands DarifenacinDarifenacin
Sistema colinergicoSistema colinergico
V. Rispoli 2012 Sistema Colinergico 74
LOCALIZZAZIONE DEI
RECETTORI MUSCARINICI
Questi recettori si trovano sui gangli nervosi in prossimità Questi recettori si trovano sui gangli nervosi in prossimità
degli organi e sugli organi effettori stessidegli organi e sugli organi effettori stessi
MM11
MM22
MM33
MM44
MM55
cellule parietali dello stomaco
cellule cardiache; muscolatura liscia
Cellule esocrine; muscolatura liscia
Cervello
Sistema colinergicoSistema colinergico
V. Rispoli 2012 Sistema Colinergico 75
MuscarinaMuscarina NicotinaNicotinaAChACh
Alta affinitàAlta affinità Bassa affinitàBassa affinità
Recettori MuscariniciRecettori Muscarinici
MuscarinaMuscarina NicotinaNicotinaAChACh
Alta affinitàAlta affinitàBassa affinitàBassa affinità
Recettori NicotiniciRecettori Nicotinici
AA
BB
Neuropsicofarmacologia Sistema Colinergico
V. Rispoli 2012
Sistema colinergicoSistema colinergico
V. Rispoli 2012 Sistema Colinergico 76
AGONISTI COLINERGICIAGONISTI COLINERGICI
AD AZIONEAD AZIONE
DIRETTADIRETTA
AD AZIONEAD AZIONE
DIRETTADIRETTA
AD AZIONEAD AZIONE
INDIRETTAINDIRETTA(reversibile)(reversibile)
AD AZIONEAD AZIONE
INDIRETTAINDIRETTA(reversibile)(reversibile)
AD AZIONEAD AZIONE
INDIRETTAINDIRETTA(irreversibile)(irreversibile)
AD AZIONEAD AZIONE
INDIRETTAINDIRETTA(irreversibile)(irreversibile)
RIATTIVAZIONE DELLARIATTIVAZIONE DELLA
ACETILCOLINESTERASIACETILCOLINESTERASI
RIATTIVAZIONE DELLARIATTIVAZIONE DELLA
ACETILCOLINESTERASIACETILCOLINESTERASI
AcetilcolinaAcetilcolina
BetanecoloBetanecolo
CarbacoloCarbacolo
CevimelinaCevimelina
PilocarpinaPilocarpina
FisostigminaFisostigmina
NeostigminaNeostigmina
EdrofonioEdrofonio
IsoflurofatoIsoflurofato
Pralidossima (PAM)Pralidossima (PAM)