Download - Skracanie telomerów-matematyka starzenia
![Page 1: Skracanie telomerów-matematyka starzenia](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062518/5681472c550346895db465f7/html5/thumbnails/1.jpg)
Matematyka Starzenia – Modele Skracania TelomerówAndrzej Świerniak
Politechnika Śląska, Instytut Automatyki
30,000Genes make up
only 3% of the genome
![Page 2: Skracanie telomerów-matematyka starzenia](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062518/5681472c550346895db465f7/html5/thumbnails/2.jpg)
Skracanie telomerów-matematyka starzenia
• niekompletna replikacja : polimeraza DNA porusza się w jednym
kierunku i końce 3’ nie są kopiowane
• u bakterii problemu nie ma, bo chromosomy są koliste
![Page 3: Skracanie telomerów-matematyka starzenia](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062518/5681472c550346895db465f7/html5/thumbnails/3.jpg)
Hipotezy
• Eukaryota mają liniowe chromosomy, coś trzeba skorygować, bo w innym przypadku sukcesywnie by się skracały
• Idea: Trzeba dodać nadmiarowe zakończenia, które można skracać bez utraty informacji genetycznej
• Telomery są zbudowane z końcowych fragmentów ograniczonych (TRF’s), u człowieka złożonych z powtórzeń TTAGGG lub podobnych.
• Olovnikov (JTB 1974) postawił hipotezę o starzeniu się komórek: somatyczne komórki z każdym podziałem tracą telomerowe zakończenia
![Page 4: Skracanie telomerów-matematyka starzenia](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062518/5681472c550346895db465f7/html5/thumbnails/4.jpg)
Blackburn (2000) Nature
![Page 5: Skracanie telomerów-matematyka starzenia](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062518/5681472c550346895db465f7/html5/thumbnails/5.jpg)
Shiels et al (1999) Nature
Cloned Control
Telomery słynnej owcy
![Page 6: Skracanie telomerów-matematyka starzenia](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062518/5681472c550346895db465f7/html5/thumbnails/6.jpg)
Długości telomerów
w klonowanych myszach
![Page 7: Skracanie telomerów-matematyka starzenia](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062518/5681472c550346895db465f7/html5/thumbnails/7.jpg)
Telomeraza
Tromans (2000) Nature Cell Biology
![Page 8: Skracanie telomerów-matematyka starzenia](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062518/5681472c550346895db465f7/html5/thumbnails/8.jpg)
Najprostszy model
![Page 9: Skracanie telomerów-matematyka starzenia](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062518/5681472c550346895db465f7/html5/thumbnails/9.jpg)
![Page 10: Skracanie telomerów-matematyka starzenia](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062518/5681472c550346895db465f7/html5/thumbnails/10.jpg)
Zredukowany model
),min( lki
![Page 11: Skracanie telomerów-matematyka starzenia](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062518/5681472c550346895db465f7/html5/thumbnails/11.jpg)
Deterministyczny model różnicowy Mi (t ) - liczba komórek typu i, w pokoleniu t
![Page 12: Skracanie telomerów-matematyka starzenia](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062518/5681472c550346895db465f7/html5/thumbnails/12.jpg)
)0()!(
~)( N
iN
i MiN
ttM
Dla dużych czasów:
Zachowanie asymptotyczne
)0(!
~)(0
N
NN
ii M
N
ttMM
![Page 13: Skracanie telomerów-matematyka starzenia](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062518/5681472c550346895db465f7/html5/thumbnails/13.jpg)
Model stochastyczny
0),()( 1 jitMtM ijij
Warunek początkowy: Mij(0) = ij
)!(
)()(
ji
ttM
ji
ij
A dla: Mi(0) > 0, i N )0()!(
)()( i
N
ji
ji
j Mji
ttM
j
j-1
j-2
...
Mij(t) - średnia liczba komórek typu j pochodzących od przodka typu i
Czas międzypodziałowy - zmienna losowa o rozkładzie wykładniczym z parametrem
![Page 14: Skracanie telomerów-matematyka starzenia](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062518/5681472c550346895db465f7/html5/thumbnails/14.jpg)
Dowolny rozkład czasów międzypodziałowych
Przypadek identycznych rozkładów dla różnych typów G(t)
)()1()( * tGGji
ntM n
jinij
jest średnią liczbą komórek typu i – j w n-tej generacji
ji
n
)!(~)(
jim
ttM
ji
ji
ij
gdzie * oznacza splot, G*n jest n-krotnym splotem funkcji rozkładu, a
![Page 15: Skracanie telomerów-matematyka starzenia](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062518/5681472c550346895db465f7/html5/thumbnails/15.jpg)
Dodatnie sprzężenie w modelach
1Z
)(1 tM i+
+
)(tM i
)1( tM i
iM+
+
1ix
ix
ix
Kompartm.
Model deterministyczny
![Page 16: Skracanie telomerów-matematyka starzenia](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062518/5681472c550346895db465f7/html5/thumbnails/16.jpg)
wykł.
1iii
ii
iii
xxx
Mx
xxM
s
)(1 tM i+
+
)(tM i
s
)(ˆ sG)(1 tM i+
+
)(tM i
dowolny
s1
![Page 17: Skracanie telomerów-matematyka starzenia](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062518/5681472c550346895db465f7/html5/thumbnails/17.jpg)
)()1()( tGGji
ntM n
jin
ij
0
)()())(( dgtftgf
)(~
sG)(, tM ii+
+
)(1, tM ii
)(~
sG+
+
ji
ji
ijs s
sMssG
sGsG
1~)(ˆ,
1
)(~
1
)(~
,1)(~
lim0
![Page 18: Skracanie telomerów-matematyka starzenia](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062518/5681472c550346895db465f7/html5/thumbnails/18.jpg)
i
j
ij
i
j
ij
M
M
tF
0
1)(
i
j
ij
i
j
ij
M
jM
tE
0
1)(
Stosunek Proliferacyjny
Przeciętna długość zakończeń
0}
![Page 19: Skracanie telomerów-matematyka starzenia](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062518/5681472c550346895db465f7/html5/thumbnails/19.jpg)
Inne asymptotyki(Olofsson 2000)
• Prawdopodobieństwo przeżycia komórki typu 0 wynosi p, a pozostałych - q
p = q
p < q
p > q
![Page 20: Skracanie telomerów-matematyka starzenia](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062518/5681472c550346895db465f7/html5/thumbnails/20.jpg)
i
j
ij
i
j
ij
M
M
tF
0
1)(
i
j
ij
i
j
ij
M
jM
tE
0
1)(
0<p<q<1
02
pq
pq}
![Page 21: Skracanie telomerów-matematyka starzenia](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062518/5681472c550346895db465f7/html5/thumbnails/21.jpg)
![Page 22: Skracanie telomerów-matematyka starzenia](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022062518/5681472c550346895db465f7/html5/thumbnails/22.jpg)
Uwagi końcowe
W rozważanym procesie modele miały postać liniowych nieskończenie wymiarowych układów równań, których pełna analiza jest złożona. Stosując różne metody teorii sterowania możliwe jest jednak Stosunkowo proste określenie zachowań asymptotycznych. Z wiekiem długość zakończeń telomerowych maleje, ale jest szansa , że nie do zera. Czy Szwedzi mają dłuższe telomery, czy tylko lepiej liczą asymptoty? Tak czy tak, średnio żyją dłużej niż my.