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Stratifizierte Medizin –Individualisierte Tumortherapie
für jeden Patienten?
I. Medizinische KlinikUniversitätsklinik Freiburg
Univ.-Prof. Dr. Justus Duyster
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TumorentstehungJeder Tumor ist ein Klon der in der Regel aus einer einzelnen “entarteten”Zelle ensteht.
Die Ursprungszelle hat einen Wachstumsvorteil im Vergleich zu normalen Zellen.
Der Wachstumsvorteil kann durch einen einzigen Gendefekt verursacht werden, häufiger enstehen Tumoren auf dem Boden einer Vielzahl von Gendefekten
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Erbinformation Eiweiß (Protein)
Gene sind die Baupläne der Eiweiße (Proteine)
Chromosom Gen
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Erbinformation Eiweiß (Protein)kurzzeitig aktiv
Spezialisierte Eiweiße (Signalmoleküle) steuern das
Wachstum der Zelle
Chromosom Gen
Sinnvolle Zellvermehrung• Wundheilung• Entzündung
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ErbinformationSignalmolekül
mit gesteigerterAktivität
Mutationen verursachen die Bildung von Signalmolekülen mit
gestörter/gesteigerter Funktion
Mutation
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ErbinformationSignalmolekül
mit gesteigerterAktivität
Tumore entstehen durch “gestörte” Signalmoleküle
Mutation
Gestörte ZellvermehrungTumorentstehung
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ErbinformationSignalmolekülemit gesteigerter
Aktivität
Therapeutische Hemmung dieser “gestörten” Signalmoleküle:
Individualisierten,molekularen Therapie“Targeted Therapies”
Mutation
Tumor-Rückbildung
XX
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Raf
MEK
ERK
Shc
SosGrb-2
Grb-2
TF
Ras
Chronische myeloische Leukämie (CML)Bcr-Abl=dauerhaft aktiviertes Signalprotein
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“Die Entdeckung dass schon ein einzelnes gestörtes Signalmolekül ausreichend sein kann, das Vollbild einer Leukämie im Tiermodell auszulösen war der Grundstein für die Entwicklung von Signalinhibitoren”
Daley GQ, Van Etten RA, Baltimore D.Induction of chronic myelogenous leukemia in mice by the P210bcr/abl gene of the Philadelphia chromosome.Science. 1990
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Imatinib (Glivec)Prototyp eines Signalinhibitors
Imatinib: ATP-Kompetitor
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Überleben CML Patienten
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Zusätzliche Mutationen führen zur Resistenz
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Verschiedene Mutationen können Resistenz verursachen
Ausmaß der Resistenz
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Zweit- und Drittgenerationsinhibitoren durchbrechen die Resistenz aller bekannten Resistenzmutationen
Mutation Imatinib Dasatinib Nilotinib SKI-606 INNO-406 Posatinib
G250E ?Y253F
Y253H ?E255K
E255V ?T315I
H396P
Gorre et al. Science 2001; von Bubnoff et al. Lancet 2002; Weisberg et al. Cancer Cell 2005; Shah et al. Science 2004; Golas et al.Cancer Research 2003; Soverini et al. EHA 2006; Kimura et al. Blood 2005; Tao et al. ASH 2006 #2179; Carter et al. PNAS 2005
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86% Geschätzte Gesamt-überlebensrate nach 7 Jahren
(94% wenn nur CML-induzierte Todesfälle berücksichtigt)
(inkl. 3% nach SCT, 4% nicht-CML induziert)
CML-induzierte Todesfälle
Alle Todesfälle
% Ü
berle
bens
rate
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Monate seit der Randomisierung0 12 24 36 48 60 72 84
CML nach 7 Jahren
Heilung ??
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Auch häufige Tumoren sind “abhängig” von dauerhaft aktivierten Signalproteinen
Breast
NET
Colon
Lung
Kidney
p-Akt, 42%16
PTEN, 15%–41%25
HER2, 30%–36%26,27
PI3-K, 18%–26%27,28
EGFR, 6%29
TSC1/TSC231,32
IGF-1/IGF-1R33
VHL34
Ras, 50%12
p-Akt, 46%15
PTEN, 35%41
PI3-K, 20%–32%13,41
EGFR, 8%42
HER2, 3%42
EGFR, 17%1
p-Akt, 23%–50%18
Ras, 30%12
PTEN, 24%22
HER2, 5%30
PI3-K, 4%13
TGF/TGF1, 60%–100%35
VHL, 30%–50%36,37
IGF-1/IGF-IR, 39%-69%9
p-Akt, 38%38
PTEN, 31%39
TSC1/TSC240
Lunge
Niere
Brust
Darm
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Signalinhibitor- versus Chemotherapie beim metastasierten Lungenkarzinom mit
Mutation in EGFR
Maemondo NEJM 362; 2010
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Gefitinib (n=91)Chemotherapie (n=85)
91 4 2 1 0 085 14 1 0 0 0
2158
0 4 8 12 16 20 240.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Pro
babi
lity
of p
rogr
essi
on-fr
ee
surv
ival
Months
Mok et al.NEJM 2009
Signalinhibitor- versus Chemotherapie beim metastasierten Lungenkarzinom ohne
Mutation in EGFR
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Signalinhibitor- versus Chemotherapie beim metastasierten Lungenkarzinom mit
Mutation in EGFR
Maemondo NEJM 362; 2010
![Page 21: Stratifizierte Medizin – Individualisierte Tumortherapie ... · Gastrointestinal Stroma Tumors: Sarkom des Gastrointestinaltraktes Aktivierende Mutationen in cKit. Klinische Erfahrungen](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040606/5ead8734eb2da604360cde18/html5/thumbnails/21.jpg)
Thr 790 Met 790
Zusätzliche Mutationen führen auch bei Lungentumoren zur Resistenz
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Aktivierte Signlamoleküle bei Lungentumor Patienten
54% (280/516)
Kris ASCO 2011, CRA7506
Basis für die Durchführung molekularer Therapien bei Lungentumoren
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Neues Patientenportal: Molekulare Therapien
Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK)
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Kooperationen des CCCF mit regionalen Partnern
SK
VS
OG
FR
LÖ
• OG – Offenburg/Lahr
• VS – Villingen-Schwenningen
• SK – Singen/Konstanz
• LÖ – Lörrach
• Patienten – SOPs, Organisation• Fortbildung– Ärzte, Patienten• Forschung– Klinische Studien
Tumorzentren, Onkologische Schwerpunkte und Onkologische Arbeitskreise
24
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![Page 27: Stratifizierte Medizin – Individualisierte Tumortherapie ... · Gastrointestinal Stroma Tumors: Sarkom des Gastrointestinaltraktes Aktivierende Mutationen in cKit. Klinische Erfahrungen](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040606/5ead8734eb2da604360cde18/html5/thumbnails/27.jpg)
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Chemotherapie Molekulare Therapie
Zielgerichtet, spezifisch wirksam
Selten Schwächung der Immunabwehr
Kein Haarausfall selten Übelkeit
i.d. R. Abnahme der NW mit längerer Therapie
Unspezifisch,auch wirksam gegen gesunde teilungsaktive Zellen u.a. KM, Darm Haarfollikel
Schwächung der Immunabwehr
Haarausfall Übelkeit
i..d.R. Zunahme mit längerer Therapie
Nebenwirkungen:
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Die (drei) Säulen der Krebstherapie
• Stahl (Chirurgie)• Strahlentherapie• Systemische Chemotherapie
Multimodales interdisziplinäres Konzept
Komplementäre Krebstherapie• Phytotherapie• Psychische Wegbegleitung• Körperliche Aktivierung
Molekulare, individualisierte Krebstherapie
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![Page 31: Stratifizierte Medizin – Individualisierte Tumortherapie ... · Gastrointestinal Stroma Tumors: Sarkom des Gastrointestinaltraktes Aktivierende Mutationen in cKit. Klinische Erfahrungen](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040606/5ead8734eb2da604360cde18/html5/thumbnails/31.jpg)
Bildung von Blutzellen im Knochenmark
> 2 Millionen Blutzellen pro Sekunde !!
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Raf
MEK
ERK
Shc
SosGrb-2
Grb-2
TF
Tyrosinekinase
Tyrosinekinase
LigandLigand
Ras
Signalmoleküle steuern das Zellwachstum
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• Monogenetische Erkrankungen wie die CML sind Schrittmacherindikationen für die Entwicklung von STI‘s
• Solide Tumoren sind genetisch in der Regel heterogene Erkrankungen. STI‘s in genetisch nicht selektionierten Patienten zeigen meist keine Therapieeffekte
• Hochdurchsatzsequenzierungstechniken werden es erlauben auch bei soliden Tumoren genetische Subgruppen zu definieren
• Dies erlaubt die Durchführung von Genotyp spezifischen Studien mit STI‘s in genetisch definierten Subgruppen
Zusammenfassung
![Page 34: Stratifizierte Medizin – Individualisierte Tumortherapie ... · Gastrointestinal Stroma Tumors: Sarkom des Gastrointestinaltraktes Aktivierende Mutationen in cKit. Klinische Erfahrungen](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040606/5ead8734eb2da604360cde18/html5/thumbnails/34.jpg)
Imatinib: Target cKIT
GISTGastrointestinal Stroma Tumors:
Sarkom des GastrointestinaltraktesAktivierende Mutationen in cKit
![Page 35: Stratifizierte Medizin – Individualisierte Tumortherapie ... · Gastrointestinal Stroma Tumors: Sarkom des Gastrointestinaltraktes Aktivierende Mutationen in cKit. Klinische Erfahrungen](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040606/5ead8734eb2da604360cde18/html5/thumbnails/35.jpg)
Klinische Erfahrungen mit Imatinib in GISTJoensuu, Lancet Oncol 2002
Externe Aszitesableitung
2 Wochen Therapie
prätherapeutisch
![Page 36: Stratifizierte Medizin – Individualisierte Tumortherapie ... · Gastrointestinal Stroma Tumors: Sarkom des Gastrointestinaltraktes Aktivierende Mutationen in cKit. Klinische Erfahrungen](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040606/5ead8734eb2da604360cde18/html5/thumbnails/36.jpg)
Heterogene Resistenzmutationen in einem einzelnen Patienten an unterschiedlichen Stellen des Tumors
Primärtumor:KIT Exon 9 Mutant
Exon 9 + V654ADemetri, ASCO 2008
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Primärtumor:KIT Exon 9 Mutant
Exon 9 + N822K
Exon 9 + V654ADemetri, ASCO 2008
Heterogene Resistenzmutationen in einem einzelnen Patienten an unterschiedlichen Stellen des Tumors
![Page 38: Stratifizierte Medizin – Individualisierte Tumortherapie ... · Gastrointestinal Stroma Tumors: Sarkom des Gastrointestinaltraktes Aktivierende Mutationen in cKit. Klinische Erfahrungen](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040606/5ead8734eb2da604360cde18/html5/thumbnails/38.jpg)
Primärtumor:KIT Exon 9
Exon 9 + N822K Exon 9 + D820E
Exon 9 + N822YExon 9 + D820G
Exon 9 + V654AExon 9 + N822H
Demetri, ASCO 2008
Heterogene Resistenzmutationen in einem einzelnen Patienten an unterschiedlichen Stellen des Tumors
![Page 39: Stratifizierte Medizin – Individualisierte Tumortherapie ... · Gastrointestinal Stroma Tumors: Sarkom des Gastrointestinaltraktes Aktivierende Mutationen in cKit. Klinische Erfahrungen](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040606/5ead8734eb2da604360cde18/html5/thumbnails/39.jpg)
Zeitachse-Target Identifizierung bis zur molekularen Therapie
BCR-ABL 41 yrs
EGFR 26 yrs
BRAF 8 yrs
ALK 3 yrs
1960 1978 1998 2001 2002
KIT 3 yrs
2004 2010
Gerber and Minna Cancer Cell: 18: 548, 2010
2007
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IPASS: PFS in EGFR mutierten vs nicht mutierten Patienten
EGFR mutation-positive EGFR mutation-negative
HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64) p<0.0001No. events gefitinib, 97 (73.5%)No. events C/P, 111 (86.0%)
Gefitinib (n=132)Carboplatin/paclitaxel (n=129)
HR (95% CI) = 2.85 (2.05, 3.98)p<0.0001
No. events gefitinib, 88 (96.7%)No. events C/P, 70 (82.4%)
132 71 31 11 3 0129 37 7 2 1 0
108103
0 4 8 12 16 20 24
GefitinibC/P
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Pro
babi
lity
of p
rogr
essi
on-fr
ee s
urvi
val
At risk:91 4 2 1 0 085 14 1 0 0 0
2158
0 4 8 12 16 20 240.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Pro
babi
lity
of p
rogr
essi
on-fr
ee s
urvi
val
Gefitinib (n=91)Carboplatin/paclitaxel (n=85)
Months Months
Mok et al.NEJM 2009
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Pyrido-PyrimidineImatinib
Nagar, et al. Cancer Res 2002
Alternative Abl Kinaseinhibitoren:Unterschiedlicher Bindungsmodus
von Bubnoff et al., Cancer Research 2003
![Page 42: Stratifizierte Medizin – Individualisierte Tumortherapie ... · Gastrointestinal Stroma Tumors: Sarkom des Gastrointestinaltraktes Aktivierende Mutationen in cKit. Klinische Erfahrungen](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040606/5ead8734eb2da604360cde18/html5/thumbnails/42.jpg)
Tumor Ansprechen nach T790M Mutations Status
Horn WCLC 2011, abstr O19.07
![Page 43: Stratifizierte Medizin – Individualisierte Tumortherapie ... · Gastrointestinal Stroma Tumors: Sarkom des Gastrointestinaltraktes Aktivierende Mutationen in cKit. Klinische Erfahrungen](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040606/5ead8734eb2da604360cde18/html5/thumbnails/43.jpg)
Zugelassene STI‘s 2012
Imatinib (Glivec)Nilotinib (Tasigna)Dasatinib (Sprycel)
Gefitinib (Iressa)Erlotinib (Tarceva)
Sorafenib (Nexavar)Sunitinib (Sutent)
Pazopanib (Votrient)Lapatinib (Tyverb)
Vandetanib (Caprelsa)Crizotinib (Xalkori)
Vemurafenib (Zelboraf)
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Sequist, L. V. et al. J Clin Oncol; 25:587-595 2007
EGFR Mutationen in NSCL
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EGFR Tyrosinkinase Inhibitoren in unselektionierten Patienten
Trial Agent ChemotherapyStudy
Population Outcome
INTACT 11 Gefitinib Gemcitabine + cisplatin N=1093 Negative
INTACT 22 Gefitinib Paclitaxel + carboplatin N=1037 Negative
TALENT3 Erlotinib Gemcitabine + cisplatin N=1137 Negative
TRIBUTE4 Erlotinib Paclitaxel + carboplatin N=1059 Negative
Phase III Trials Assessing First-line Treatment
1. Giaccone G, et al. J Clin Oncol. 2004;22:777-784; 2. Herbst RS, et al. J Clin Oncol.2004;22:785-794; 3.Gatzemeir U et al. J Clin Oncol. 2007;25:1545-1552; 4. Herbst RS, et al. J Clin Oncol. 2005;23:5892-5899.
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Alternative Kinaseinhibitoren:Unterschiedlicher Bindungsmodus
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Afatinib (BIBW 2992) und Cetuximab in NSCLC Patienten mit Resistenz gegenüber Erlotinib oder
Gefitinib. • Afatinib zeigt Aktivität gegenüber T790M in vitro• 61 NSCLC Patienten mit sekundärere Erlotinib oder
Gefitinib Resistenz erhielten oral Afatinib 40 mg qd + zweiwöchentlich Cetuximab 250 or 500 mg/m2
• 55 Pts. auswertbar: – 100% Krankheitskontrollel w/500 mg/m2; 51% PR– Gute Verträglichkeit
• Cetuximab/Afatinib Kombination wirksam bei sekundärer Resistenz gegenüber EGFR TKI
Janjigian PASCO 2011, abstr 7525; Horn WCLC 2011, abstr O19.07
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• Bei klinisch erzielbaren Serumspiegeln relativ spezifische Inhibierung von c-Met und ALK
KinaseIC50 (nM)
mean* Selectivity
ratio
c-MET 8 –
ALK 20 2X
RON298 34X
189 22X
Axl294 34X
322 37X
Tie-2 448 52X
Trk A 580 67X
Trk B 399 46X
Abl 1,159 166X
IRK 2,887 334X
Lck 2,741 283X
Sky >10,000 >1,000X
VEGFR2 >10,000 >1,000X
PDGFR >10,000 >1,000X
Crizotinib: Multi-Kinase Inhibitor mit hoher Effektivität gegenüber ALK und MET
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Ansprechen unter Crizotinib bei Patienten mit ALK-positivem NSCLC
% D
ecre
ase
or in
crea
se fr
om b
asel
ine
Progressive diseaseStable diseasePartial responseComplete response
100
80
60
40
20
0
–20
–40
–60
–80
–100
Objective response details(all evaluable patients) N=116
ORR (95% CI) 61% (52, 70)
Median response duration 48 weeks
Median time to response 8 weeks
Disease control rate at 8, 16 weeks 79%, 67%
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Progressionsreies Überleben ALK positive NSCLC unter Crizotinib
(N=119)
Censored95% Hall-Wellner Band
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Surv
ival
dis
trib
utio
n fu
nctio
n
0 5 10 15 20
Months119 73 29 8 1n at risk
Median PFS = 10.0 months (95% CI: 8.2, 14.7)50 events (42%; 40 PD events) 69 patients (58%) censored, 59/69 (86%) in follow-up for PFS
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EGFR Resistenz Mechanismen T790M ~50% sekundärer Resistenzen Andere Resistenzmutationen
– T854A, D761Y… Met Amplifikationen ~20%
T790M wirksame EGFR-TKIs in Entwicklung– Afatinib, HKI272, PF00299804, BMS690514
MetMab in klinischer Entwicklung
Kobayashi. NEJM 2005;352:786; Engelman. Science 2007;316:1089; Balak. CCR 2006;12:6494;Bean. CCR 2008;14:7519
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EML4-ALK Häufigkeit:~4% (64/1709) NSCLC Adenocarcinom
EML4-ALK Häufigkeit:~4% (64/1709) NSCLC Adenocarcinom
Soda et al., Nature 448: 561-566, 2007 Soda et al., Nature 448: 561-566, 2007
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EML4-ALK ist ein klassisches Onkogen
ALK-KinaseEML4
•EML4-ALK ist eine konstitutiv aktive Tyrosinkinase
•EML4-ALK transformiert Zelllinien in vitro
•EML4-ALK transgene Mäuse entwickeln ALK+ Adenokarzinome
ALK Inhibitoren verlängern das OS in Mäusen mit EML4-ALK positiven Tumoren
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Onkologie EpidemiologieAnteil an
Neuerkrankungen / JahrAnteil an
Neuerkrankungen / Jahr
3%
2%
12%
30%
2%
11%
4%
6%
2%
4%
22%
4%
3%
14%
2%
3%
10%
29%
6%
3%
5%
19%
Malignes Melanom
Schilddrüse
Lunge & Bronchien
Brust
Pankreas
Darm & Rektum
Ovar
Uterus
Blase
Non-Hodgkin Lymphome
Andere Organe
Malignes Melanom
Kopf & Hals
Lunge & Bronchien
Pankreas
Nieren
Darm & Rektum
Prostata
Blase
Leukämie
Non-Hodgkin Lymphome
Andere Organe
Adaptiert von Greenlee RT, et al. CA Cancer J Clin. 2000;50:16.
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Molekulare TumortherapieVorteile
• Spezifische Wirkung auf Tumorzellen
• Wirksamkeit „vorhersagbar“
• Nebenwirkungsarm
• Therapie über längere Zeiträume möglich
• Kombinationen molekularer Substanzen und mit Zytostatika möglich da unterschiedliches Nebenwirkungsprofil
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Molekulare Therapie ChemotherapieZielgerichtet, spezifisch wirksam Unspezifisch, gegen alle sich
teilenden Zellen wirksamu.a. KM, Darm Haarfollikel
Nebenwirkungen: Nebenwirkungen:
selten Myelosuppression häufig Myelosuppressionkeine Alopezie Alopezieselten Übelkeit Übelkeiti.d. R. Abnahme mit längerer i.d.R. Zunahme mit längererTherapie Therapie
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Lungenkarinom Stadium IV, Erstlinientherapie
Schiller JH, et al., NEJM 2002
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NSCLC IV: EGFR TKI in EGFR mutierten Patienten First Line
Study Response Rate PFS
EURTAC 58% vs 14.9% 9.7 vs 5.2 months (HR 0.37)
OPTIMAL 83% vs 36% 13.1 vs 4.6 months (HR 0.16)
NEJ 002 74% vs 31% 10.8 vs 5.4 months (HR 0.30)
WJTOG 3405 62% vs 31% 9.2 vs 6.3 months (HR 0.49)
Gefitinib/Erlotinib Standarttherapie in EGFR mutierten NSCLC Patienten
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Neue Substanzen in der Hämatologie/Onkologie
• Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) „Inibs“• Antiangiogenese TKI und AK• Antikörper (AK) „Mabs“
![Page 61: Stratifizierte Medizin – Individualisierte Tumortherapie ... · Gastrointestinal Stroma Tumors: Sarkom des Gastrointestinaltraktes Aktivierende Mutationen in cKit. Klinische Erfahrungen](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040606/5ead8734eb2da604360cde18/html5/thumbnails/61.jpg)
EFGR Mutationen sind ein prognostischer Faktor für Ansprechen, PFS und OS unter
EGFR-targeted Therapie
Genotypspezifische Studien in EGFR selektionierten Patienten mit EGFR TKI Erlotinib/Gefitinib
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t(9;22)-Translocation
22
bcr
abl
Ph
bcr-abl
FUSIONROTEINWITH TYROSINKINASE-ACTIVITY
9 9+
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Angiogenese ist essentiell für Tumorwachstum und Metastasierung
100 µm
Angiogenic
Switch
Kleiner Tumor
• Avaskulär• “Dormant”
Grosser Tumor
• Vascularisiert• Metastatisches Potential
Hicklin and Ellis. J Clin Oncol. 2005;23:1011.
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VEGF: Schlüssel Zytokin für die Angigiogenese
VEGF = vascular endothelial growth factor; IGF = insulin-like growth factorPDGF = platelet-derived growth factor; EGF = epidermal growth factor
EGF
Hypoxia PDGF
IL-8
bFGF
COX-2Nitric oxideOncogenes
VEGF release Binding and activationof VEGF receptor
IGF-1
ProliferationSurvival Migration
ANGIOGENESISPermeability
– P– P
P–P–
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Sorafenib (Nexavar)
Multispezifischer Inhibitor:RAF-1B-RAFFLT-3c-KIT
VEGFR-2
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Sunitinib (Sutent)
Multispezifischer Inhibitor:FLT-3c-KIT
PDGFRVEGFR-1VEGFR-2VEGFR-3
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Endothelzelle
VEGFR
Tumorzelle
EGFR/HER2
PDGFR
FLT-3, KIT
TKI
Sorafinib/Sunitinib: Hemmung von Signalwegen in Tumorzellen und Endothelzellen
Direkte Wirkung Indirekte Wirkung
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Sorafenib/Sunitinib- ErgebnisseNierenzellkarzinom
Sorafenib Sunitinib
PR 2% 40%
SD 78% 27%
TTP 6 Monate(3 Monate bei Placebo)
8,7 Monate
Überleben median 16 Monate
Fallzahl 769 63
Studiendesign Phase III Phase II
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Bevacizumab blockiert Angiogenese durch Bindung an lösliches VEGF
– P– P
P–P–
![Page 70: Stratifizierte Medizin – Individualisierte Tumortherapie ... · Gastrointestinal Stroma Tumors: Sarkom des Gastrointestinaltraktes Aktivierende Mutationen in cKit. Klinische Erfahrungen](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040606/5ead8734eb2da604360cde18/html5/thumbnails/70.jpg)
Gesamtüberleben CTX + Bevacizumab in unselektionierten NSCLC Patienten
Standardarm(Monate)
Exp. Arm(Monate)
E 4599Carbo/Taxol/Bevacizumab
10,3 12,3
AvailCis/Gem/Bevacizumab
13,1 13,5
Bevacizumab: VEGF Antikörper
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Wirkstoff Zielstruktur Tumortyp
Bevacizumab VEGF Darm Lunge
Cetuximab EGFR Kopf-Hals Darm
Panitumumab EGFR Darm Trastuzumab HER-2/neu Brust Rituximab CD20 Lymphom Alemtuzumab CD52 Chronisch lymphatische
Leukämie
Weitere Beispiele für Antikörper (-ab) in der Tumortherapie
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Antikörper werden auch gegen promitogne Wachstumsfaktorrezeptoren eingesetzt
- Abschalten des Wachstumssignals- Andocken von Immunzellen/Komplementsystem
Raf
MEK
ERK
ShcSos
Grb-2Grb-2
TF
Ras
HerceptinErbitux
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Nomenklatur monoklonaler Antikörper
• Suffix• -mab = monoklonaler Antikörper
• Infix• -u-mab human• -o-mab mouse • -zu-mab humanized• -xi-mab chimera
• Code• -vi- target: virale Infektionen• -tu- target: Tumor• -va- target:Vaskularisierung
Name Target Source StemRituximab -tu- -xi- -mabCetuximab -tu- -xi- -mabBevacizumab -va- -zu- -mab-
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![Page 75: Stratifizierte Medizin – Individualisierte Tumortherapie ... · Gastrointestinal Stroma Tumors: Sarkom des Gastrointestinaltraktes Aktivierende Mutationen in cKit. Klinische Erfahrungen](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040606/5ead8734eb2da604360cde18/html5/thumbnails/75.jpg)
Phase III-Studie der EORTC/ISG/AGITG mit 946 GIST-Patienten:
Imatinib 400 mg/d vs. 800 mg/d
Monate
Imatinib 2 x 400mg/dImatinib 400 mg/dDoxorubicin (hist. Kontr.)
Gesamtüberleben
PFS =19-25 MonateOS = 49 Monate
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BRAF V600E (aktivierend)in 50-60%
NRAS in 15-20%
Malignes MelanomMutationen
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Phase III BRIM3 Studiendesign
BRAFV600E Mutation
Stratifizierung• Stadium• ECOG PS (0 vs 1)• LDH (↑ vs nl)• Wohnort
Screening960 mg po 2x/die
(N=337)
1000 mg/m2 iv alle 21d (N=338)
Dacarbazin (DTIC)
Vemurafenib/PLX4032
RandomisierungN=675
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Progressionsfreies ÜberlebenHazard Ratio 0.26; 95% CI, 0.2-0.33; P<0.001
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Gesamtüberleben
Hazard Ratio 0.37; 95% CI, 0.26-0.55; P<0.001
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BRIM3
CR PRMedian time
to progression
Vemurafenib 0.9% 47.5% 5.3 moDacarbazin 0 5.5% 1.6 mo
Erstes Medikament für Melanom mit Verbesserung von Ansprechen, PFS und Gesamtüberleben verglichen mit Chemotherapie Vemurafenib: Neue Therapie für metastasierte Melanompatienten mit BRAFV600E-Mutation
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Saglio G, et al. ASH 2009. Abs # LBA-1 (oral).
% PatientenNilotinib
300 mg BIDN = 279
Nilotinib400 mg BID
N = 277
Imatinib400 mg QD
N = 280Alle
GradeGrad 3/4
Alle Grade
Grad 3/4
AlleGrade
Grad 3/4
Übelkeit 12 <1 20 1 31 0Muskelkrämpfe 7 0 6 <1 24 <1Durchfall 8 <1 7 0 21 1Erbrechen 5 0 9 1 14 0Ausschlag 31 <1 36 3 11 1Myalgien 10 <1 10 0 10 0Kopfschmerz 14 1 21 1 8 0Fatigue 11 0 9 <1 8 <1Juckreiz 15 <1 13 <1 5 0Haarausfall 8 0 13 0 4 0
Nebenwirkungen (≥ 10%)
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Saglio G, et al. ASH 2009. Abs # LBA-1 (oral).
Ödeme(Alle Grade)
•Grade 3/4 Aes selten in allen Behandlungsarmen (<1%)
% Patienten Nilotinib300 mg BIDN = 279
Nilotinib400 mg BIDN = 277
Imatinib400 mg QDN = 280
Periphere Ödeme 5 5 14Augenlied Ödeme <1 2 13Periorbitale Ödeme <1 <1 12Faciale Ödeme <1 2 8Gewichtszunahme 3 <1 6
Pericarderguss <1 0 <1Pleuraerguss <1 0 0