1
Bahan Pembelajaran: Mata Kuliah ToksikologiSub Pokok Bahasan: Kerja Toksik
1
KERJA DAN EFEK TOKSIK
I M.A. Gelgel Wirasuta
2
• Tujuan Instruksional Umum (TIU) (C2): – Setelah mengikuti kuliah ini mahasiswa dapat menjelaskan fase
kerja suatu tokson hingga menimbulkan efek toksik serta foktor-faktor yang berpengaruh.
• Tujuan Instruksional Khusus (TIK) (C2): – dapat menjelaskan tahapan-tahapan proses yang terjadi pada
fase kerja toksik dengan benar,– dapat menggambarkan jalur eksposisi tokson pada organiseme
dan proses eksposisi dengan benar,– dapat memahami proses absorpsi, transpor, distribusi dan
eliminasi tokson dengan benar,– dapat menggambarkan proses interaksi tokson dan reseptor
dengan benar,– dapat menjelaskan mekaniseme kerja efek toksik dengan benar,– dapat menggambarkan dengan benar faktor-faktor farmseutika,
biologis, serta lingkungan yang berpengaruh pada kerja toksik.
3
• Suatu kerja toksik pada umumnya merupakan hasil dari sederetan proses fisika, biokimia, dan biologik yang sangat rumit dan komplek.
• Proses ini umumnya dikelompokkan kedalam tiga fase yaitu: – fase eksposisi,– fase toksokinetik, dan– fase toksodinamik.
4
Kontak / Penggunaan
Bentuk farmaseutik hancurZat aktif melarut
Fase eksposisi
zat aktif tersedia untuk di absorpsi(ketersidaan farmeseutika)
Fase toksokinetik
Absorpsi
Distribusi
Biotransformasi
Eskresi
Deposisi
zat aktif tersedia untuk memberikan efek (ketersidaan biologik)
Efek Farmakologis
Efek Klinis Efek Toksik
Fase toksodinamikterjadi interaksi tokson - reseptor dalam organ efektor
5
Kontak / Penggunaan
Bentuk farmaseutik hancurZat aktif melarut
Fase eksposisi
zat aktif tersedia untuk di absorpsi(ketersidaan farmeseutika)
Fase toksokinetik
Absorpsi
Distribusi
Biotransformasi
Eskresi
Deposisi
zat aktif tersedia untuk memberikan efek (ketersidaan biologik)
Efek Farmakologis
Efek Klinis Efek Toksik
Fase toksodinamikterjadi interaksi tokson - reseptor dalam organ efektor
Kontak xenobiotika dengan organisme, (kecuali radioaktif), untukmenimbulkan efek toksik/ farmakologi
Fase farmaseutika:- hancurnya bentuk sediaan obat, - kemudian zat aktif melarut, - terdispersi molekular di tempat kontaknya.
Zat aktif siap terabsorpsi menuju sistem sistemik
Fase ini sangat ditentukan oleh faktor-faktor farmseutika dari sediaan farmasi
6
Kontak / Penggunaan
Bentuk farmaseutik hancurZat aktif melarut
Fase eksposisi
zat aktif tersedia untuk di absorpsi(ketersidaan farmeseutika)
Fase toksokinetik
Absorpsi
Distribusi
Biotransformasi
Eskresi
Deposisi
zat aktif tersedia untuk memberikan efek (ketersidaan biologik)
Efek Farmakologis
Efek Klinis Efek Toksik
Fase toksodinamikterjadi interaksi tokson - reseptor dalam organ efektor
2
Bahan Pembelajaran: Mata Kuliah ToksikologiSub Pokok Bahasan: Kerja Toksik
7
Kontak / Penggunaan
Bentuk farmaseutik hancurZat aktif melarut
Fase eksposisi
zat aktif tersedia untuk di absorpsi(ketersidaan farmeseutika)
Fase toksokinetik
Absorpsi
Distribusi
Biotransformasi
Eskresi
Deposisi
zat aktif tersedia untuk memberikan efek (ketersidaan biologik)
Efek Farmakologis
Efek Klinis Efek Toksik
Fase toksodinamikterjadi interaksi tokson - reseptor dalam organ efektor
Interaksi tokson-reseptor dalam organ efektor
Umumnya Interaksi reversibel → mengakibatkan perubahanfungsional, efek akan hilang apabila tokson tereliminasi daritempat kerjanya
Interaksi ireversibel → contoh luka kimia
8
Fase eksposisi
• Terjadi kontak (pejanan/paparan) organisme oleh toksikan, dapat melalui:– kulit– saluran pernafasan (inhalasi)– saluran cerna (oral)– injeksi (penyampaian xenobiotika langsung ke
dalam tubuh organisme)
9
Fase kerja eksposisi:
Toksikan
-sel kulit
-sel diding sal. pencernaan
- sel epitel alveoli paru-paru
Lapisan barier absorpsi
Kemampuan terabsorpsi ditentukan oleh:- sifat fisikokima toksikan- bentuk fisik sediaan farmaseutik dan formulasi(padatan, semi solid larutan, gas)
- tempat pejanan (sifat membran dan aliran darah)- sifat dinding / barier absorpsi
Toksikan siapdiabsorpsi menujusistem peredarandarah (ketersediaanfarmaseutika).
10
Fase kerja eksposisi:
Faktor Farmaseutika
Formulasi- bentuk sediaan- bahan tambahan formulasi- parameter formulasi
Sifat fisikokimia zat aktif- bentuk kristal- kelarutan- konstanta disosiasi
11
Fase kerja eksposisi:
Diagram sistematis membran biologi. protein integral
protein periferal
lapisan lemak bimolekul
Bulatan menggambarkan kelompok kepala lipid (fosfatidilkolin), dan baris zig-zag menunjukkan bagian ekornya. Bulatan hitam, putih, dan berbintil menunjukkan jenis lipid yang berbeda. Benda-benda besar menggabarkan protein, yang sebagian terletak di permukaan, dan sebagian lain di dalam membran. (Disadur dari Siger dan Nicholson (1972)
12
Pejanan melalui kulitFase kerja eksposisi:
Lapisan tandukEpidermis
D E R M I S
Jaringan subkutan
Pembuluh kapiler darah
Folikel rambut
3
Bahan Pembelajaran: Mata Kuliah ToksikologiSub Pokok Bahasan: Kerja Toksik
13
Pejanan melalui saluran pernapasanFase kerja eksposisi:
Pemejanan xenobiotika yang berada di udara dapat terjadi melalui penghirupan xenobiotika tersebut.
Tokson yang terdapat di udara berada dalam bentuk gas, uap, butiran cair, dan partikel padat dengan ukuran yang berbeda-beda.
Melalui proses alami pada sal. pernapasantelah terjadi seleksi xenobiotika
14
Pejanan melalui saluran pencernaanFase kerja eksposisi:
15
Penyampaian langsung xenobiotika ke dalam tubuhFase kerja eksposisi:
16
Kontak / Penggunaan
Bentuk farmaseutik hancurZat aktif melarut
Fase eksposisi
zat aktif tersedia untuk di absorpsi(ketersidaan farmeseutika)
Fase toksokinetik
Absorpsi
Distribusi
Biotransformasi
Eskresi
Deposisi
zat aktif tersedia untuk memberikan efek (ketersidaan biologik)
Efek Farmakologis
Efek Klinis Efek Toksik
Fase toksodinamikterjadi interaksi tokson - reseptor dalam organ efektor
Fase Toksokinetik / Farmakokinetik
17
• Proses pada fase ini dibagi:– invasi terdiri dari absorpsi, transpor, dan
distribusi, – evesi juga dikenal dengan eleminasi
Fase Toksokinetik:
18
• Absorpsi:– pengambilan xenobiotika dari permukaan tubuh (disini
termasuk juga mukosa saluran cerna) atau dari tempat-tempat tertentu dalam organ dalaman ke aliran darah atau sistem pembuluh limfe
• Transpor dan distribusi– konveksi (transpor xenobiotika bersama peredaran darah),– difusi (difusi xenobiotika di dalam sel atau jaringan).
• Eliminasi– semua proses yang dapat menyebabkan penurunan kadar
xenobiotika dalam sistem biologi / tubuh organisme, proses tersebut reaksi biotransformasi dan ekskresi
Fase Toksokinetik:
4
Bahan Pembelajaran: Mata Kuliah ToksikologiSub Pokok Bahasan: Kerja Toksik
19
• Secara umum toksokinetik menelaah– laju absorpsi xenobiotika dari tempat paparan
ke sistem peredaran darah, – distribusi di dalam tubuh, – bagaimana enzim tubuh memetabolismenya, – dari mana dan bagaimana tokson atau
metabolitnya dieliminasi dari dalam tubuh
Fase Toksokinetik:
20
• ditandai oleh masuknya xenobiotika/tokson dari tempatkontak (paparan) menuju sirkulasi sistemik tubuh ataupembuluh limfe.
• didefinisikan sebagai jumlah xenobiotika yang mencapaisistem sirkululasi sistemik dalam bentuk tidak berubah
• Absorpsi suatu xenobiotika tidak akan terjadi tanpasuatu transpor melalui membran sel, demikian halnyajuga pada distribusi dan ekskresi
Fase Toksokinetik:
Absorpsi
21
• Absorpsi suatu xenobiotika tidak akanterjadi tanpa suatu transpor melaluimembran sel, demikian halnya juga padadistribusi dan ekskresi.
• Oleh sebab itu membran sel (membranbiologi) dalam absorpsi merupakan sawar„barier“ yaitu batas pemisah antaralingkungan dalam dan luar
Fase Toksokinetik: Absorpsi
22
Penetrasi xenobiotika : – difusi pasif, – filtrasi lewat pori-pori
membran ”poren”, – transpor dengan perantara
molekul pengemban ”carrier”,
– pencaplokan oleh sel ”pinositosis”
Fase Toksokinetik: Absorpsi
Transpor xenobiotika lewat membran sel.
23
Difusi pasif• proses transpor transmembran → perbedaan
konsentrasi xenobiotika antar sisi membran dan daya larutnya dalam lipid sebagai daya dorongnya
• Laju difusi → hukum difusi Fick
Fase Toksokinetik: Absorpsi - Transpor xenobiotika lewat membran sel.
( )Ch
DAKdtdQ
∆=∆C = perbedaan konsentrasi A = luas permukaan membranK = koefisien distribusi (partisi) xenobiotikaD = koefisien difusinya h = tebal membran
P = koefisien Partisi
24
Difusi pasifFase Toksokinetik: Absorpsi - Transpor xenobiotika lewat membran sel.
Hubungan jumlah atom C dengan aktivitas anti-bakteri seri homolog n-alifatis alkohol (R-OH), (disadur dari Siswandono, 2006)
5
Bahan Pembelajaran: Mata Kuliah ToksikologiSub Pokok Bahasan: Kerja Toksik
25
Senyawa yg sangat non polar?
Fase Toksokinetik: Absorpsi - Transpor xenobiotika lewat membran sel ; difusi pasif
terlebih dahulu harus diperlarutkan atau disolubilisasikan
solubilisasi senyawa seperti ini dapat berlangsung di usus halus, terutama dengan bantuan garam empedu
26
• Henderson-Hasselbalch: asam (HA)
• Basa
Fase Toksokinetik: Absorpsi - Transpor xenobiotika lewat membran sel. ; difusi pasif
Pengaruh konstanta disosiasi (pKa)
[ ][ ]
( )pHpKa
AHArasio −
− == 10
[ ][ ]
( )pHpKa
BHBrasio −
+== 10
warfarin (pKa = 4.8) pada pH cairan biologis = pKa, → 50% warfarin akan berada dalam bentuk ionnya. Jika pH lingkungan meningkat → 5,8, maka hanya sekitar 10% dari warfarin yang berada dalam bentun non-ionnya
27
Filtrasi lewat pori-pori membran ”poren”.
• Membran sel umumnya memilika lubang dengan ukuran yang bervariasi tergantung pada sifat dari membran selnya– umumnya 4 Å dilewati oleh tokson yang relatif larut
air dengan BM < 200 Da – Pori memban kapiler dan glomerulus ginjal sekitar 70
Å dilewati oleh molekul-molekul dengan ukuran lebih kecil dari albumin ( sekitar 50.000 Da)
Fase Toksokinetik: Absorpsi Transpor xenobiotika lewat membran sel
28
perantara melekul pengemban ”carrier”
Fase Toksokinetik: Absorpsi - Transpor xenobiotika lewat membran sel.
29
Pencaplokan oleh sel ”pinositosis”
Fase Toksokinetik: Absorpsi - Transpor xenobiotika lewat membran sel
30
Rute absorpsi :- Saluran pencernaan
Fase Toksokinetik: Absorpsi;
Vena hepatika
6
Bahan Pembelajaran: Mata Kuliah ToksikologiSub Pokok Bahasan: Kerja Toksik
31
• Faktor farmaseutika
• pH yang extrim• Enzim-enzim hidrolisis• Mikroflora usus• Metabolisme di dinding usus → reaksi biokimia oleh enzim
katalisis sebelum mencapai venahepatika• Metabolisme di hati → first pass effect• Makanan yang terdapat di lumen saluran cerna• P-Glykoprotein → protein pompa pendorong bagi
beberapa xenobiotika untuk memasuki sistem sistemik
- Faktor-faktor yang dapat berpengaruh pada laju absorpsi peroral
Fase Toksokinetik: Absorpsi – Rute absorpsi
32
• Tempat utama bagi absorpsi: alveoli paru-paru bagi:– gas (spt: CO, oksida nitrogen,
dan belerang oksida), dan – uap cairan (seperti benzen
dan karbon tetraklorida). • Kapasitas absorpsi yang
tinggi (berkaitan dengan luasnya permukaan alveoli, laju aliran darah yang cepat, dan dekatnya darah dengan udara alveoli)
• Tidak terdapat reaksi firstpass effect
- Absorpsi xenobiotika melalui saluran napas (inhalasi)
Fase Toksokinetik: Absorpsi – Rute absorpsi
33
• absorpsi terjadi bila xenobiotika dapat melintasi membran epidermis dan dermis diserap melalui – folikel, – sel-sel keringan, atau– kelenjar sebasea
• Tahap absorpsi– Fase I: difusi tokson lewat
epidermis melalui sawar (barier) lapisan tanduk (stratum corneum).
– Fase II: difusi tokson lewat dermis yang mengandung medium difusi yang berpori, nonselektif, dan cair
- Absorpsi xenobiotika perkutan
Fase Toksokinetik: Absorpsi – Rute absorpsi
Lapisan tandukEpidermis
D E R M I S
Jaringan subkutan
34
• Setelah xenobiotika mencapai sistem peredahan darah, ia bersama darah akan diedarkan/ didistribusikan ke seluruh tubuh, melalui proses transpor: – konveksi (transpor
xenobiotika bersama aliran darah) dan
– transmembran (transpor xenobiotika melewati membran biologis).
- DistribusiFase Toksokinetik:
35
• faktor biologis:– laju aliran darah di organ dan jaringan,– sifat membran biologis– perbedaan pH antara plasma dan jaringan
• faktor sifat molekul xenobiotika– ukuran molekul– ikatan antara protein plasma dan protein jaringan– kelarutan – sifat kimia
Faktor-faktor yang berpengaruh pada proses distribusi suatu xenobiotika
Fase Toksokinetik: Distribusi
36
Laju aliran darahFaktor-faktor yang berpengaruh pada proses distribusi suatu xenobiotikaFase Toksokinetik: Distribusi
2,1518Jaringan LemakAliran darahnya jelek:
52340Otot-otot5610Kulit
Aliran darahnya kurang bagus:
70242,8Lambung dan usus saluran pencernaan
8440,5Jantung4001001,5Paru-paru54122,0Otak85282,8Hati400200,5Ginjal
Aliran darahnya bagus:
Laju aliran darah (ml/min/100g organ)
Prosen (%) dari volum jantung per menit
Prosen (%) dari berat badan
Organ
7
Bahan Pembelajaran: Mata Kuliah ToksikologiSub Pokok Bahasan: Kerja Toksik
37
• Struktur membran basal dapat dibedakanmenjadi:– kapiler yang sangat tertutup (contoh: barier sawar
darah otak) – kapiler yang berjendela, pada jendela ini terjadi
pertukaran cairan yang sangat intensiv, jarak jendeladalam kapiler ini adalah tidak beraturan(contoh:tubulus ginjal),
– kapiler yang terbuka, tidak terdapat hubungan antarsel-sel endotel, sehingga pada kapiler ini terdapatlubang-lubang yang besar, yang dapat dilewati olehplasma darah (contoh: hati).
Sifat membran biologisFaktor-faktor yang berpengaruh pada proses distribusi suatu xenobiotikaFase Toksokinetik: Distribusi
38
Faktor-faktor yang berpengaruh pada proses distribusi suatu xenobiotikaFase Toksokinetik: Distribusi
Sifat membran biologis
xenobiotika lipofil dan hidrofil dapat lewat- darah → hati- hati → empedu- paru-paru- plasenta- darah → kelenjar mamai- kapilar-kapiler di kulit dan otot- lapisan lendir (mata, hidung, kantung kemih)- glomerulus ginjal (filtrasi)
Membran lipid dengan „Poren“
- lapisan lendir penanjang saluran pencernaan- lapisan lendir di mulut- tubulus ginjal- kulit
hanya xenobiotika lipofil, tidak terionisasi; xenobitika polar akan terperfusi sangatlambat atau sama sekali tidak
- barier sawar darah otakdarah → liquordarah → otak
Membran lipid
Permeabilitas beberapa membran biologis (H Nau, 1994)
39
Perbedaan pH antar plasma dan jaringanFaktor-faktor yang berpengaruh pada proses distribusi suatu xenobiotikaFase Toksokinetik: Distribusi
40
• Ikatan xenobiotika pada protein bersifat relatiftidak khas dan merupakan ikatan bolak-balik„reversibel“.
• Albumin adalah protein plasma yang palingbanyak terlibat pada pembentukan ikatan padaprotein plasma
• Ikatan protein membantu distribusi suatuxenobiotika
• Ikatan protein berpengaruh juga pada intensitas kerja, lama kerja toksik dan eliminasi xenobiotika dari dalam tubuh
Ikatan proteinFaktor-faktor yang berpengaruh pada proses distribusi suatu xenobiotikaFase Toksokinetik: Distribusi
41
• Proses eliminasi adalah proses hilangnya xenobiotika dari dalam tubuh organisme– biotransformsi (metabolisme)– eksresi melalui:
• ginjal bersama urin• saluran pencernaan bersama feses• paru-paru• kelenjar keringat• kelenjar mamai
Eleminasi
Fase Toksokinetik:
42
Biotransformasi• Reaksi biokimia yang terlibat dalam proses perubahan xenobiotika
menjadi turunan yang lebih nonpolar dengan tujuan xenobiotikalebih mudah dieleminasi dari dalam tubuh organisme
lebih lanjut akan dibahas lebih dalam dalam sub pokok bahasan Biotransformasi
Fase Toksokinetik: Eliminasi
8
Bahan Pembelajaran: Mata Kuliah ToksikologiSub Pokok Bahasan: Kerja Toksik
43
EkskresiMelalui ginjal bersama urin• Ginjal sangat memegang
peranan penting dalam mengekskresi baik senyawa eksogen (xenobiotika) maupun seyawa endogen, yang pada umumnya tidak diperlukan lagi oleh tubuh
• Proses utama ekskresi renal: – filtrasi glumerula, – sekresi aktif tubular, dan – resorpsi pasif tubular
Fase Toksokinetik: Eliminasi
44
Ekskresi melalui empeduFase Toksokinetik: Eliminasi
ekskresi xenobiotika: • terutama polaritas yang tinggi (anion dan kation), •kojugat terikat pada protein plasma, dan •senyawa dengan BM > 300
Ekskresi senyawa tersebut melalui empedu dikeluarkan lewat feses
45
• Zat yang pada suhu badan berbentuk gas terutama diekskresikan lewat paru-paru.
• Cairan yang mudah menguap juga mudah keluar lewat udara ekspirasi
Ekskresi lewat paru-paru
Fase Toksokinetik: Eliminasi
46
Konsentrasi plasmaFase Toksokinetik:
Kurva konsentrasi toksikan dalam plasma setelah terpapar melalui oral
A
B
0
0,4
0,8
1,2
1,6
2
0 120 240 360 480 600 720
Waktu (min)
Kons
entra
si (µ
g/m
l)
47
Fase Toksodinamik / Farmakodinamik
48
Kontak / Penggunaan
Bentuk farmaseutik hancurZat aktif melarut
Fase eksposisi
zat aktif tersedia untuk di absorpsi(ketersidaan farmeseutika)
Fase toksokinetik
Absorpsi
Distribusi
Biotransformasi
Eskresi
Deposisi
zat aktif tersedia untuk memberikan efek (ketersidaan biologik)
Efek Farmakologis
Efek Klinis Efek Toksik
Fase toksodinamikterjadi interaksi tokson - reseptor dalam organ efektor
Interaksi tokson-reseptor pada organ efektor (tempat kerjaspesifik) dan juga proses-proses yang terkait dimana padaakhirnya timbul efek toksik atau terapeutik
Umumnya Interaksi reversibel → mengakibatkan perubahanfungsional, efek akan hilang apabila tokson tereliminasi daritempat kerjanya
Interaksi ireversibel → contoh luka kimia
9
Bahan Pembelajaran: Mata Kuliah ToksikologiSub Pokok Bahasan: Kerja Toksik
49
Fase Kerja Toksodinamik
• Konsentrasi suatu tokson/obat pada tempat kerja ”tempat sasaran” umumnya menentukan kekuatan efek biologi (respon) yang dihasilkan
50
ResptorFase Kerja Toksodinamik
• Paul Ehrlich, (1897) menduga bahwa netralisasi toksin bakteri oleh antibodi disebabkan oleh adanya ”rantai samping”pada antibodi itu. – Rantai samping akan berinteraksi dengan
racun tertentu, ia mencatat bahwa agen organ sintetik tertentu memiliki efek antiparasitik yang karakteristik sementara agen yang lain tidak, meskipun struktur kimia mereka hanya sedikit berbeda
51
ResptorFase Kerja Toksodinamik
• John N. Langley (1905) pertama kali mengemukakan konsep reseptor. – Mengamati: efek nikotin dan kurare pada otot rangka
tidak berubah setelah saraf yang mensarafi otot tersebut mengalami degenerasi
– Kurare tidak mencegah kontraksi otot akibat rangsangan listrik, tetapi benar-benar memblok kontraksi yang disebabkan oleh nikotin.
– Melalui penelitian ini disimpulkan bahwa ”racun” tidak berpengaruh pada protein kontraktil dalam otot, melainkan pada zat-zat lain di otot yang dapat disebut ”zat-reseptor”.
52
ResptorFase Kerja Toksodinamik
• Setelah tahun 70-an– pengertian bahwa interaksi biokimiawi antara zat-zat endogen
dan sel-sel tubuh hampir selalu berlangsung di tempat spesifik, yaitu reseptor atau enzim
– zat-zat pengatur kimiawi ”regulator endogen” (norardrenalin, serotonin, dopamin, dan lain-lain), masing-masing mempunyai titik kerja spesifik di satu atau lebih organ. ( kunci-anak kunci)
– Reseptor obat dapat didefinisikan sebagai suatu makromolekul (biopolimer) jaringan sel hidup, mengandung gugus fungsional atau atom-atom terorganisasi, reaktif secara kimia dan bersifat khas, dan dapat berinteraksi secara terpulihkan (reversibel)dengan molekul obat yang mengandung gugus fungsional khas, menghasilkan respons biologis tertentu.
53
ResptorFase Kerja Toksodinamik
Setelah tahun 70-an– dimurnikan dan dikaraktersasikan secara biokimia, sehingga
dikenal sebagai• protein regulator, • enzim, • protein pembawa/, dan• protein struktural
– Perluasan konsep reseptor pada endokrinologi, imunologi, dan biologi molekuler, terbukti penting untuk menerangkan banyak aspek pengaturan biologis
Konsep ini membantu sekali perkembangan farmakologi, terutama membentuk dasar dalam pemahaman kerja dan penggunaan obat di klinik .
54
ResptorFase Kerja Toksodinamik
• Kegunaan dan konsekuensi praktis dari konsep reseptor pada perkembangan obat dan pengambilan keputusan terapeutik dalam praktek klinik: – Pada dasarnya reseptor menentukan hubungan
kuantitatif antara dosis atau konsentrasi obat dan efek farmakologis
– Reseptor bertanggung jawab pada selektivitas kerja obat
– Reseptor-reseptor menjembatani kerja antagonis farmakologi
10
Bahan Pembelajaran: Mata Kuliah ToksikologiSub Pokok Bahasan: Kerja Toksik
55
ResptorFase Kerja Toksodinamik
Tiga aspek fungsi reseptor obat: • sebagai determinan hubungan kuantitatif antara konsentrasi obat
dan respons → reseptor dipandang sebagai suatu unit sederhana yang ditandai oleh afinitasnya mengikat ligan-ligan obat dengan jumlah berlimpah dalam sel atau jaringan target/sasaran.
• sebagai protein regulator dan komponen penerus sinyal kimiawi yang melengkapi target-target obat penting → reseptor dianggap sebagai molekul kompleks yang struktur dan fungsi biokimiawinya membantu menjelaskan ciri utama hubungan efek-konsentrasi dan juga selektivitas farmakologik
• sebagai determinan utama terhadap efek terapeutik dan toksik pada pasien → dibahas peran penting yang dijalankan reseptor dalam menentukan selektivitas kerja obat, hubungan antara dosis obat dan efeknya, dan manfaat terapeutik obat (misal efektivitas terapeutik versus toksisitas)
56
Interaksi obat-reseptorFase Kerja Toksodinamik
• Prinsip „kunci anak kunci“
• Kemampuan ikatan ditentukan oleh afinitas obat terhadapreseptor „afinitas instrinsik“
RT RT
Fase utama pada pembentukan suatu kompleks obat-reseptor (dari Mutschler)
57
• Hasil interaksi obat-reseptor ini umumnya merupakan efek yang dapat diamati atau dirasakan
• Interaksi ini menimbulkan sinyal yang menjadi pesan interselular dalam mengontrol fungsi sel
Interaksi obat-reseptorFase Kerja Toksodinamik
58
pendekatan mekanisme dasar sinyalisasi trans-membran
• ligan (xenobiotika) larut dalam lapisan ganda lemak membran dan melintasi membran dan bekerja (berinteraksi) dengan reseptor intraselular– yang mungkin adalah enzim
atau pengatur transkripsi gen
Fase Kerja Toksodinamik: Interaksi obat-reseptor
59
• protein reseptor transmembran yang aktivitas enzimatik intraselulernya diatur secara allosterical oleh ligan (xenobiotika) yang terikat pada tempat di domain entraseluler protein– sehingga mengaktifkan aktivitas
domain sitoplasmiknya
pendekatan mekanisme dasar sinyalisasi trans-membran
Fase Kerja Toksodinamik: Interaksi obat-reseptor
60
• reseptor trasmembran yang mengikat dan menstimulasi protein kinase tirosin
pendekatan mekanisme dasar sinyalisasi trans-membranFase Kerja Toksodinamik: Interaksi obat-reseptor
11
Bahan Pembelajaran: Mata Kuliah ToksikologiSub Pokok Bahasan: Kerja Toksik
61
• kanal ion transmembran yang ligand-gated, yaitu kanal ion yang pembukaan/penutupan-nya dapat diinduksi oleh ligan yang terikat pada reseptor kanal ion tersebut
pendekatan mekanisme dasar sinyalisasi trans-membranFase Kerja Toksodinamik: Interaksi obat-reseptor
62
Interaksi obat-reseptorFase Kerja Toksodinamik
protein reseptor transmembran yang menstimulasi transduktor yang memberikan sinyal setelah berikatan dengan GTP (protein G) yang kemudian menimbulkan pembawa pesan kedua
63
• Berdasarkan mekanisme munculnya efek akibat interaksi obat-reseptor – interaksi antagonis (menimbulkan efek yang
berlawanan → menunjukkan kombinasi efek lebih kecil daripada jumlah efek zat masing-masing
– interaksi agonis (menimbul efek yang searah)
Interaksi obat-reseptorFase Kerja Toksodinamik
64
• Dapat dibedakan antara sinergisme (kurve b: kepekaan terhadap A akan ditingkatkan oleh B) dan
• antagonisme Kurve c umumnya diberikan oleh interaksi antagonisme fungsional,
• kurve d menunjukkan antagonisme kompetitif, dan
• kurve e menggambarkan antagonisme non-kompetitif
Interaksi obat-reseptorFase Kerja Toksodinamik
aSINERGISME
b
c
d
ANTAGONISME
e
Dosis B
Dos
is A