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SVILUPPO DI UNA SPECIALITA’ MEDICINALE
Risultato di una complessa attività di ricerca e sviluppo, molto onerosa sotto il profilo economico-finanziario.
Il ciclo di vita di un prodotto farmaceutico iniziacon la scoperta di un principio attivo
caratterizzato da potenzialità terapeutiche.
Prima che il prodotto venga lanciato sul mercato, sono necessarie lunghe fasi di sperimentazione e controllo sull'efficacia e la sicurezza del farmaco.
Questo comporta che, per un periodo medio di circa dodici anni, le aziende farmaceutiche non abbiano
alcun ritorno economico sugli investimentieffettuati.
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Sviluppo di un medicinale
Sintesi/estrazione isolamento del principio attivo
Sicurezza del principio attivo su volontari
Efficacia terapeutica su pazienti
Registrazione e immissione in
commercioFarmacovigilanza
Produzione industrialeSul mercato
Forma farmaceutica
Verifica delle proprietà biologiche
Test di sicurezza e di efficacia clinica
fase I effetti del farmaco su un numero ristretto di volontari sani (dosi, forme
farmaceutiche, tempi di somministrazione)
fase II valutazione dell'attività di un farmaco su un numero ristretto di pazienti
affetti da una forma morbosa specifica: l'attività farmacologica può essere
confrontata con placebo, o con uno o più farmaci di controllo.
fase III amplia in maniera consistente sia il numero di pazienti sia quello dei
criteri clinici coinvolti; anche tale ciclo di studi si attua solitamente usando
come controllo il placebo o altri farmaci.
fase IV riguarda la sorveglianza da adottare allorché un farmaco è già sul
mercato e, quindi, ampiamente diffuso a livello terapeutico (farmacovigilanza).
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L’industria Farmaceutica è orientata allo sviluppo di
forme farmaceutiche innovative anzichè a quello di
nuove entità chimiche (nuovi farmaci).
Il tempo di sviluppo di una forma farmaceutica innovativa è
valutabile in 3-5 anni.
Il rischio di fallimento è assai inferiore dato che il profilo
farmacodinamico/tossicologico del farmaco è già noto.
acido citrico, sodio citrato monobasico,sodio bicarbonato, sodio carbonato,concentrato d’arancia, aroma di arancia inpolvere, saccarosio, saccarina, E 110
citrato monosodico, sodioidrogeno carbonato, acido citricoanidro, mannitolo, acidoascorbico, aroma cola, aromaarancio, aspartame
calcio stearato, amido di mais, mannitolo, aspartame, acidoascorbico, acido citrico anidro, magnesio carbonato, amidopregelatinizzato, aroma di mandarino, aroma arancia, sodiocarbonato, sodio carbossimetilcellulosa, aroma rinfrescantedi limone, E 110
acetil salicilico 400mg + ac ascorbico 240 mgcitrato monosodico, sodio bicarbonato, sodiocarbonato, acido citrico anidro
ASPIRINA
amido di mais,cellulosa polvere
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Acido malico, aroma arancia, povidone, saccarosio, sodio bicarbonato, sodiocarbonato anidro, sodio laurilsolfato, sodio saccarinato
CON O SENZ’ACQUA?
citrato monosodico, sodio idrogeno carbonato, acido citrico anidro, mannitolo, acido ascorbico, aroma cola, aroma arancio, aspartame
Aspartame, acido citrico anidro, gelatina, mannitolo
Saccarosio, Sorbitolo, Aroma dibanana su maltodestrina, Aroma difrutta, Polivinilpirrolidone insolubile,Metilidrossipropilcellulosa, Aspartame,Glicirrizinato d'ammonio, Gommaxantan, Polisorbato 20, Sodiolaurilsolfato, Giallo arancio S (E 110)
Povidone, silice colloidale,idrossipropilmetilcellulosa, eudragit EPO,sodio dodecil solfato, acido stearico,magnesio stearato, aspartame, mannitolo,xilitolo, talco, aroma lime, aroma limone,aroma frescofort
MOMENT
Compresse rivestite (confetti) 200 mg
Compresse rivestite con film (ACT) 400 mg
Capsule molli 200 mg
Capsule molli 400 mg
Bustine (rosa) 200 mg
Bustine 200 mg
Gocce
Compresse effervescenti 200 mg
Bustine 400 mg
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ibuprofene sodico diidrato 512 mg (corrispondenti a 400 mg di ibuprofene);eccipienti: saccarosio, potassio bicarbonato, aroma arancia, acesulfame potassico, aspartame
ibuprofene 200 mgEccipienti: Etilcellulosa; cellulosaacetoftalato; amido di mais; cellulosamicrocristallina; saccarina; sodiocroscarmellosio; aroma fragola; acidofumarico; silice colloidale; magnesiostearato; calcio fosfato dibasico anidro
ibuprofene mg 200Eccipienti: silice colloidale idrata; talco; sodio carbossimetilamido; polivinilpirrolidone; cellulosa microcristallina; amido di mais; eritrosina lacca; polietilenglicole 400; titanio biossido; idrossipropilmetilcellulosa
COMPRESSA GASTRORESISTENTECOMPRESSA GASTRORESISTENTE
COMPRESSA RIVESTITA CON FILM
COMPRESSA RIVESTITA CON FILM
BUSTINEBUSTINE
CIBALGINA
Compresse o capsule gastroresistenti
Forme farmaceutiche che consentono un rilascio non convenzionale
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FORME FARMACEUTICHE A RILASCIO MODIFICATO
FF che modificano la velocità, il tempo, il luogo delrilascio del p.a.
SCOPO
Rilascio del p.a. al sito d'azione, nella quantitàidonea per il tempo necessario a coprire unaspecifica esigenza terapeutica.
SISTEMI A RILASCIO PROLUNGATO
rilascio di farmaco per un lungo periodo di tempo
SISTEMI A RILASCIO CONTROLLATO
controllo sulla velocità con cui il farmaco vienerilasciato dalla forma farmaceutica (controllotemporale)
controllo sul tessuto a livello del quale il farmacoviene rilasciato (controllo spaziale). Es. site-specific systems e targeted-delivery systems.
FORME FARMACEUTICHE A RILASCIO MODIFICATO
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Vantaggi
Ridurre la frequenza delle somministrazioni
Aumentare l'efficacia terapeutica
Diminuire la dose di P.A. somministrata
sistema terapeutico Intervalloterapeuticoarbitrario
forma convenzionale
sistema a rilascio prolungato
FORME A RILASCIO MODIFICATO PER USO ORALE
A causa del basso costo e della relativa facilitàcon cui possono essere fabbricati i sistemicontrollati dalla dissoluzione e dalla diffusionesono stati i primi ad aver avuto successo per lasomministrazione dei farmaci per uso orale.
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SISTEMI CONTROLLATI DALLA DISSOLUZIONE
SISTEMA A
strati alternati di farmaco e dirivestimento a velocità didissoluzione controllata.
Lo strato esterno di farmaco saràprontamente rilasciato e i livelli difarmaco in vivo salirannorapidamente, le dosi successiveconsentiranno di mantenere alungo i livelli di concentrazioneraggiunti. Il profilo sarà pulsante
SISTEMA B
granuli di farmaco rivestiticiascuno con film di rivestimentocon spessore diverso.
La loro dissoluzione avverrà inmaniera progressiva: la dose inizialesarà liberata a seguito delladissoluzione del rivestimento dispessore minore.
Film di rivestimentocon spessore diverso
Rivestimento solubile
Strati di farmaco
farmaco
SISTEMI CONTROLLATI DALLA DIFFUSIONE
I sistemi diffusionali sono quei sistemi per i quali lavelocità di rilascio del farmaco dipende dallavelocità con la quale diffonde attraverso unamembrana inerte.
I sistemi diffusionali si suddividono in:
SISTEMI A RISERVA
SISTEMI MATRICE
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SISTEMI DIFFUSIONALI A RISERVA
caratterizzati da una riserva di farmaco circondata dauna membrana polimerica che controlla la velocità dirilascio.
membrana
C(o) Cm(o)
Riserva di farmacoCm(d)
membrana
d
C(d)
SISTEMI DIFFUSIONALI A MATRICE
caratterizzati da una dispersione omogenea delfarmaco in una matrice polimerica
Il farmaco a contatto con il mezzo di dissoluzione sidissolve e successivamente diffonde fuori dalla matricepolimerica.
Affinché il rilascio sia basato sulla diffusione è necessarioche la velocità di dissoluzione delle particelle di farmaconella matrice sia più veloce della diffusione del farmacodisciolto fuori dalla matrice.
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tempo = 0
Farmaco dispersonel polimero
matrice polimericapriva di farmaco
Csfarmaco solido
tempo = t
d, h
SISTEMI CONTROLLATI DALLA PRESSIONE OSMOTICA
un nucleo di farmaco più un elettrolita rivestito da unamembrana permeabile all'acqua, ma non permeabile alfarmaco
Pompe osmotiche a singolo comparto (elementari)
Pompe osmotiche a comparto multiplo (push-pull)
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Pompe osmotiche a singolo comparto
Volmax (salbutamolo) - Glaxo Allen S.p.A.
foro laser 250 m
Pompe osmotiche a comparto multiplo (push-pull)
Adalat Crono (nifedipina) - Bayer
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Idrogel superporoso (Kos Pharmaceuticals)
Sistemi ritentivi a bassa densità
Sistemi ritentivi per ingombro
SISTEMI GASTRORITENTIVI
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KOS Pharmaceutical
Si tratta di un idrogel superassorbente.
La sua capacità di idratarsi dipendedal materiale a dalla presenza di fori che favoriscono l’ingresso di liquidi
Ritenzione gastrica per swelling e galleggiamento
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Modules Assembled in Void Configuration
Modules stuck or soldered with concave bases facing each others
Modules stuck in void configurationduring the dissolution test
T= 0T= 720’T= 120’ T= 240’
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Sistemi ritentivi per “ingombro”
Compresse o capsule gastroritentive o gastroresistenti
Accordion Pill™
Forme farmaceutiche che consentono un rilascio non convenzionale
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Somministrazione buccale
• Applicazione topica
• sublingualemucoadesiva
•• attività sistemica attività locale
•attività sistemica
L’introduzione delle forme mucoadesive per uso buccalerisale al 1981 quando Nagai propose l’uso di unaforma di dosaggio buccale contenete insulina in unsistema composto da un nucleo di burro di cacao edun rivestimento di HPC e di acido poliacrilico(Carbopol®)
bassa percentuale di insulina assorbita
AFTACH
AFTAB
Nel 1985 apparve incommercio il primo prodotto,AFTACH, una compressa adoppio strato, contenentetriamcinolone con Carbopol®
e HPC, ed un secondo stratodi lattosio.
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Rapida dissoluzione nella cavità buccale (compresse ostrips)
Rilascio di macromolecole quali proteine e peptidi.
MonoSolRx™ is a leading drug delivery company that uses film as afast-dissolve oral drug delivery platform. MonoSolRx’s FDTAB®film oral dosage form looks like a postage stamp and dissolvesreadily on the tongue to deliver drug to a patient, replacing the use ofconventional tablets and capsules.
MonoSolRx also employs its proprietary film technology on a range ofveterinary and nutraceutical products.
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Insomnia Relief StripsMelatoninPeppermint Flavor
Ingredient List:Modified CelluloseNatural and Artificial flavorPolyethylene oxideMelatoninPectinPolydextroseSucraloseMasking flavorMagnesium stearateSilicaGlyceryl monooleateTitanium dioxideMonoammonium glycyrrhizinateCyclohexane carboxamideButylated hydroxy tolueneFD&C Blue # 1
Thin-Film®
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Una società americana la GENEREX ha sviluppato unnuovo sistema (device) per la somministrazione deifarmaci direttamente nel cavo orale sottoforma di spray-dosato.
Il farmaco viene assorbito attraverso la mucosa orale.
La tecnologia Rapidmist™ è stata studiata per lasomministrazione di molecole ad elevato PM comel’insulina.
Oral-lyn™ è l’unica formulazione orale a base di insulinache somministrata tramite Rapidmist™ direttamente nelcavo orale viene rapidamente assorbita attraverso lamucosa orale.
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Forme farmaceutiche ad applicazione cutanea per il rilascio sistemico di farmaci
Metodi fisici di promozione della permeazione cutanea
Ionoforesi
Sonoforesi
Microiniezioni
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Aumento del trasporto di farmaci ionici attraverso la cute sottol’influenza di un campo elettrico, applicazione di una differenza dipotenziale, in grado di creare vie di passaggio transitorio
elettroporazione
Ionoforesi
Ionoforesi
This works for three reasons:
1. The driving electrode repels ions
2. The flow of current decreases theresistance of the skin, thereforeincreasing permeability
3. Electroosmosis, or the flow of solventin the pores and subsequently thedissolved particles in the solvent
Silver and silver chlorideare the preferredmaterials.
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E-Trans – Alza Corporation (Janssen-Cilag)
Cerotti a base difentanil che utilizzanoun debole campoelettrico per favorire ilpassaggio del farmacoattraverso la cute.
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• Autirizzato FDA maggio 2006
• commercializzato da Ortho‐McNeil
• Autorizzato EMEA (EMA) gennaio 2006
• Sospeso EMEA (EMA) novembre 2008
•Ionsys è stato commercializzato in 12 stati membri dell’UE, ma non in Italia
Lidosite® – lidocaina, epinefrina
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La TransPharma Medical, compagniaisraeliana, usa frequenze radio (RF)per creare pori acquosi attraverso lostrato corneo con profondità di circa100 m. Quando i canali si sonoformati la corrente si fermaautomaticamente ed un avvisatoreacustico segnala la fine delprocesso. Il sistema di porazioneviene rimosso e successivamente siapplica il cerotto contenente ilfarmaco. I micropori rimangonoaperti per circa 24 ore.
I canali occupano solo l’epidermide equindi la procedura non è dolorosa,dato che non vi è stimolazione dimuscoli o nervi.
Elettroporazione
Sonoforesi• Aumento della permeazione cutanea sotto l’influenza di un campo ultrasonico
vibrazioni acustiche con frequenza al di sopradella soglia dell’udito umano (20kHz)
• Tecnica non invasiva, usata per favorire la penetrazione cutanea di farmaci sia informa ionica che non ionica, con veicoli acquosi ed oleosi.
Può essere utilizzata in associazione conaltri sistemi per:
• aumentare la velocità di permeazione
• ridurre il lag time
• produrre un passaggio del farmaco adimpulsi addizionato alla normalediffusione passiva
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SonoforesiMeccanismo di azione: cavitazione
formazione ed oscillazione di bolle d’aria
bolle cavitazionali
cheratinocita
doppio strato ordinato
cheratinocita
fase lipidica disordinata
Via intercellulare
Via transcellulareDoppio stratodisordinato
Doppio stratoordinato
Vantaggi e svantaggi
• IONOFORESI
Efficace nei confronti di farmaciionici
Applicabile solo nel caso di mezziacquosi
Profondità di penetrazione: pochimm
Aumento della permeazione di 1-2 ordini di grandezza
Miniaturizzazione fattibile poichéil circuito elettrico è piuttostosemplice.
SONOFORESI
Efficace per farmaci ionici e non
Applicabile nel caso di mezzi acquosie oleosi
Profondità di penetrazione: superioreai 5 cm
Piccoli aumenti della permeazione
Miniaturizzazione molto difficilepoiché la presenza di un generatore edun trasduttore di certe dimensioni nelimita la riduzione in grandezza.
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Microiniezioni
Formazioni rigide o semirigide, solide o cave, in grado di perforare gli stratisuperficiali cutanei creando vie di penetrazione supplementari per i farmaci
Applicazione sulla cute diper creare vie di permeazione preferenziali per ifarmaci attraverso epidermide e strato corneo
Unità singole (microaghi ipodermici)
Serie di microaghi applicabili a sistemi
transdermici tradizionali
MICROAGHI
LUNGHEZZA: da 50 a 1000 m
CARATTERISTICHE DEI MICROAGHI
FORMA VARIABILE: piramidale, conica, cilindrica
MICROCAPILLARI
MICROPUNTE
o solid microneedles,privi di cavità
o hollowmicroneedles,
percorsi internamente da canali o cavità
MATERIALE: silicone, metallo, vetro, polimeri
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La lunghezza delle punte può variare da 200 a 430 m
Serie di micropunte piramidali(430 µm) ottenute da una laminain titanio (30 µm).
La densità è pari a 240micropunte/cm2
Macroflux® - Zosano Pharma
Applicatore
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http://www.msn.com/it-it/notizie/eroidelnostrotempo/nanopatch-i-vaccini-del-futuro-senza-ago/ss-AA93gYh
NANOPATCH - vaccini
Microcapillari
Allo stato attuale i microcapillari (singoli e serie) rappresentanoun’alternativa alle iniezioni tradizionali.
Lo scopo è quello di somministrare fluidi attraverso la pelle senzaprovocare dolore
In-plane(con apici bidimensionali)
Out-of plane(con apici tridimensionali)
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Attualmente gli studi sono concentrati sui metodi di fabbricazione chepermettono di ottenere microcapillari di diversi materiali e con formecomplesse che permettano un deflusso ottimale dei fluidi attraverso lacute
MEDIPADAutosomministrazione SC pazientinon specializzati
facile da usare
resistente all’acqua
vasta gamma di molecole Peptidi e proteine
Consente una somministrazione costante e prolungata neltempo (48 ore)
essendo piccolo e discreto può essere indossatotranquillamente durante le normali attività quotidiane
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STRUTTURA
Microinfusore dotato di ago
85mm x 62mm x 20mm
1. Caricamento della cartuccia di farmaco nel serbatoio
2. Adesione del dispositivo al torace o all’addome
3. Rimozione della linguetta di sicurezza
4. Avvio del dispositivo
1
2
3
4
All’interno del sistema è presente unacella elettrochimica che, tramite unsemplice circuito, avvia la produzionedel gas impiegato per generare lapressione d’infusione
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Le iniezioni senz’ago sono state descritte per la prima volta da Marshall Lockhartnel 1936.
Nei primi anni ‘40 Hingson e altri svilupparono “pistole” ad alta pressione usandoun getto liquido molto sottile di farmaco per forare la pelle e depositare il farmaconel tessuto sottocutaneo.
1961-1971 il brevetto è acquistato dalla Sherer che produce HYPOSPRAY(vaccino)
1972 Antares Pharma diventa pioniere della tecnologia. Produce e distribuisceiniettori per l’insulina dal 1979 e per l’ormone della crescita dal 1994
Due principali svantaggi
ne preclusero la diffusione:
natura riutilizzabile dell’apparecchio e inerente rischio di contaminazioneincrociata
complessità di preparazione dell’apparecchio prima dell’uso
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Il design degli iniettori è variato nel tempo
No deformazione PesantiPeriodica sterilizzazione della camera contenente il farmaco
Dalla metà del 1990 iniettori in acciaio rimpiazzati da quelli in
plastica
»Ricerca di nuovi materiali
»Dimensioni più piccole
»Costi ridotti
I primi congegni erano in acciaio
I nuovi iniettori hanno le dimensionie la forma di una piccola torcia esono costituiti da :•Molla elicoidale•Siringa•Pistone a stantuffo
premendo il bottone la mollafornisce energia per ilfunzionamento;il liquido viene spinto attraverso lasiringa e fuoriesce come un agoliquido a pressione sufficiente dapenetrare la pelle.
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Intraject - DoseProDispositivo per iniezioni senz’ago
Intraject è stato progettato per essere:
‐di facile utilizzo
‐monouso
Una iniezione monouso puòessere praticata in meno di 5secondi seguendo tre semplicipassaggi
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TecnologiaIntraject usa una cartuccia compatta di gasper spingere il farmaco attraverso la pellesenza l’uso dell’ago.
Lo strumento è composto da due partiprincipali, un attuatore e un contenitore difarmaco assemblato asetticamente.Il meccanismo di rilascio dello strumentopreviene le iniezioni fino a che non è stataraggiunta la pressione di contatto ottimaletra l’ugello e la pelle.
La configurazione è ottimizzata per creare un chiaro e caratterizzato profilodi pressione.La somministrazione non altera il farmacoQuesto permette ai partner farmaceutici di usare i farmaci esistenti senzail bisogno di riformularli.
La somministrazione sottocutaneacon intraject è equivalente aquella con ago e siringa.
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Il sistema PowderJect consiste nellacombinazione di un dispositivo di rilascio privodi ago, con farmaco in polvere e non in veicololiquido. Le particelle di farmaco superano lostrato corneo in modo completamente indolore.
Preparazioni suppositorie
Forme farmaceutiche di consistenza solida o molle, destinate all'introduzione rettale, vaginale o uretrale.
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“Preparazioni destinate all’uso rettale allo scopo di ottenere un effetto sistemico o locale, oppure a fini diagnostici.“ (FU XII)
Le mucose rettali sonoriccamente vascolarizzate dallevene emorroidarie inferiori,medie e superiori; le prime dueconducono direttamente nelcircolo generale, mentre le venesuperiori attraversano il fegato.L'ampolla rettale contiene unliquido, il cui pH (~ 7.2), nonessendo tamponato, può variarein funzione della naturadell'eventuale medicamentointrodotto.
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via di somministrazione di farmaci ad azione locale e/o sistemica;
Somministrabile anche in caso di vomito
Rapido effetto sistemico senza interferenza col cibo
Ridotti effetti first-pass
Evita l'inattivazione dei succhi gastrici
Facilità di somministrazione ai bambini
Possibile espulsione/scarsa tollerabilità soggettiva
Modesta area di assorbimento con modestocontenuto di liquido
Scarsa accettabilità
“Preparazioni solide a dose unica. La forma, il volume e la consistenza delle supposte sono adatti alla somministrazione rettale.“
“Le supposte contengono uno o più principi attivi dispersi o disciolti in un eccipiente semplice o composto, che può essere solubile, dispersibile in
acqua o che può fondere alla temperatura corporea.”
“Eccipienti quali diluenti, adsorbenti, tensioattivi, lubrificanti, conservanti antimicrobici e coloranti, autorizzati dall’Autorità competente, possono
essere aggiunti se necessario.”
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PREPARAZIONE
Classi di eccipienti:
lipofili (p.f. 33-35°C);
idrosolubili
idrodispersibili (o con tensioattivi)
anche con p.f.> 37°C
burro di cacao; Suppocire®
Span® o Tween®
polietilenglicoli (Carbowax®)
In linea di principio il passaggio rate-determining è rappresentato dallaripartizione del farmaco tra eccipiente e muco rettale:
i farmaci idrofili verranno rilasciati più velocemente da eccipienti lipofili,per i quali hanno affinità ridotta;
al contrario, i farmaci lipofili diffonderanno più velocemente da eccipientiidrofili.
MECCANISMO DI RILASCIO
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PREPARAZIONE DELLE SUPPOSTE
FUSIONE: il farmaco viene disperso nell’eccipiente fuso sotto agitazione epoi colato in stampi raffreddati.
la massa fusa viene versata negli stampi asolidificazione incipiente.Gli stampi sono opportunamente raffreddati perfacilitare la solidificazione senza però che lesupposte si frantumino (raffreddamento drastico).
Temperaturadella massa fusa
Materiali idrosolubili vengono lavorati per ottenere una pasta estrudibile a pressione nelle valve
Dopo graduale raffreddamento le valve vengono sigillate, tagliate e confezionate
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OVULI VAGINALI
Forma farmaceutica destinata a svolgere un'azione locale alivello della mucosa vaginale e dell'utero.
La ricca vascolarizzazione della mucosa vaginale rendecomunque possibile l'assorbimento di farmaci.
Eccipiente: deve consentire una cessione del farmaco lentae continua, in modo da mantenere, a livello della mucosainteressata, una concentrazione che garantisca per untempo adeguato l'effetto terapeutico richiesto
SAGGI PER SUPPOSITORI
Uniformità di massa
Uniformità di contenutoFU XII
Uniformità delle unità di dosaggio
Dissoluzione
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Cilindro di vetro nel quale èinserito un dispositivo costituitoda due dischi forati in acciaiodistanziati di 30 mm. Lesupposte vengono inserite neldispositivo, immerse in acqua a37° C e capovolte ogni 10 min.
Dopo 30 min se le supposte hannoeccipiente lipofilo, 60 min sel’eccipiente è idrosolubile le suppostedevono essere disaggregate, oppurerammollite cambiando forma
Disaggregazione
Determinazione del tempo di rammollimentodi supposte lipofile
Tempo che passa primache una suppostamantenuta in acquarammollisca al punto danon offrire più resistenzaquando venga applicato unpeso definito
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Preparazioni nasali
gocce nasali e spray nasali liquidi, polveri nasali, preparazioni semisolide nasali, lavaggi nasali, bastoncini nasali.
La progettazione di un prodotto finito prevede la preparazione sia della formulazione che del contenitore, cioè del dispositivo
adatto alla somministrazione.
Entrambi (formulazione o dispositivo) avranno caratteristiche diverse a
seconda che il farmaco si debba depositare nella cavità nasale o polmonare
Gli aerosol inalatori comprendono preparazioniliquide, solide o semisolide, destinate allasomministrazione di un principio attivo nelle vieaeree superiori (cavità nasale) e/o nelle vie aereeinferiori (polmoni) per ottenere un effetto locale osistemico.
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I polmoni possono essere utilizzati come via di somministrazioneper ottenere un effetto sistemico (somministrazione di peptidi, proteine)
La somministrazione di macromolecole tramite questa via diventa diparticolare interesse grazie alla ridotta attività enzimatica e all’elevatapermeabilità della mucosa polmonare
In seguito alla scoperta dell’esistenza di un trasporto diretto tra la regioneolfattiva della cavità nasale e il liquido cerebrospinale la via nasale è studiata peri farmaci diretti al SNC
Si riesce ad evitare la barriera ematoencefalica che limita il passaggio dei soluti dal sangue al cervello rendendo
problematico il raggiungimento di concentrazioni efficaci di farmaco nel SNC dopo somministrazione orale o parenterale
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Buona solubilità in acqua Basso peso molecolare Attivo a basse dosiNon irritante o dannoso
che permetta la somministrazione nasale che permetta la liberazione del farmaco nella cavità nasale
Un prodotto nasale è costituito dal farmaco, dalla formulazione e dal dispositivo
La sostituzione del dispositivo può portare a variazioni della biodisponibilità
• Deposizione della formulazione sulla mucosa nasale
• Liberazione del principio attivo dalla formulazione
• Passaggio del principio attivo attraverso lo strato di muco
• Trasporto del principio attivo attraverso le cellule epiteliali
respiratorie e l’endotelio capillare.
La quantità e la velocità con cui un principio attivo viene assorbito attraverso la mucosa nasale determinano
l’efficacia terapeutica della somministrazione nasale
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l'azione farmacologica si manifesta ad un più basso dosaggio di farmaco, riducendo i possibili effetti collaterali non desiderati
possono rappresentare una via alternativa e spesso più favorevolmente accettata dal paziente, rispetto alla via parenterale.
Via non invasivaInfezioni minime
Somministrazione facile e indolore
Evita l’effetto di primo passaggio epatico e il metabolismo
gastrointestinale
il farmaco viene assorbito velocemente grazie all’elevata permeabilità e alla
ricca vascolarizzazione
MUCOSA NASALE
Il naso è diviso in due cavità da un setto. Il volume diciascuna cavità è approssimativamente 7.5 ml e la superficiedi circa 75 cm2
Tre distinte regioni funzionali: Vestibolare Respiratoria Olfattiva
La regione respiratoria è quella più importante per quanto
riguarda il rilascio sistemico di farmaci.
L’epitelio è ricoperto da uno strato di muco (pH 5.5-6.5) che si rinnova ogni
10-15 min. ed è mosso dalle cilia ad una velocità di 5/6 mm/min, per cui la
clearance di una particella dal naso è di circa 20 min.
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A causa della clearance mucociliare le preparazioni farmaceutichetradizionali somministrate all’interno della cavità nasale, gocce o spray,vengono facilmente allontanate
Tanto minore è la grandezza delle particelle tanto maggiore è la loro capacità penetrativa nell'albero bronchiale.
fosse nasali, laringe e faringe oltre 30 mtrachea 20-30 mbronchi e polmoni 10-20 mbronchioli terminali 3-10 mcanali alveolari e alveoli polmonari meno di 3 m
La quantità di farmaco e il suo sito di deposizione all’interno deipolmoni sono strettamente dipendenti dalle caratteristiche delpaziente e dalle proprietà fisiche dell’aerosol:
dimensione delle particelle densità forma carica elettrica e igroscopicità delle particelle
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• Elevata area superficiale disponibile per l’assorbimento (140 m2)• Elevata vascolarizzazione• Assenza di degradazione enzimatica e dell’effetto di primo passaggio epatico• Possibilità di somministrazione dei farmaci a basso dosaggio
• Difficoltà di realizzare efficienti e regolari deposizioni di farmaco nelle regioni dell’albero respiratorio• Possibilità di rimozione delle particelle di farmaco depositate da parte del meccanismo di clearance mucociliare
Forma farmaceutica contenente il farmaco dissolto, sospesood emulsionato in un propellente o in una miscela di
propellenti e solventi.
somministrazione in un distretto corporeo (cutaneo)
somministrazione in una cavità corporea (auricolare, rettale, vaginale)
somministrazione orale (buccale o sublinguale)
somministrazione orale o nasale (inalatoria)
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PROPELLENTIGas liquefatti (CFC, HFC)Gas compressi (azoto)
Prodotto pronto per l’uso Facile utilizzazione
Prodotto protetto da forme di contaminazione (batteri, umidità…)
Somministrazione di una quantità precisa di principio attivo grazie alla presenza di una valvola dosatrice
l'utilizzazione di spray e di schiume riduce o elimina l'irritazione provocata dall'applicazione meccanica dei medicamenti sulla cute lesa
le schiume per uso rettale e vaginale assicurano un maggiore contatto del prodotto con le mucose
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Il parametro che viene utilizzato per caratterizzare dimensionalmente le particelle di un aerosol è il
diametro aerodinamico (dae)
dae = d √
d=grandezza della particella=densità della particella
Affinchè le particelle di un aerosol vengano depositate nel tronco respiratorio senza raggiungere i polmoni devono
avere un diametro superiore a 10 m
Il diametro ottimale per una deposizione nasaleè compreso tra 50 e 200 m
Dispositivi per liquidi
Pompe spray predosate Flaconi squeezeble
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Aerosol terapia tradizionale
Nebulizzatori pneumatici ad aria compressa
Nebulizzatori ad ultrasuoni
Semplicità
Facilità di ottenere goccioline molto piccole
Possibilità di somministrare dosi superiori a 1 g
Difficilmente trasportabili
Costo più elevato degli altri dispositivi
Trasformazione della soluzione acquosa contenente
il farmaco in una nube di aerosol che viene inalata dal
paziente
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Questi piccoli dispositivi sono in commercio da diversi anni sotto forma di bombolette pressurizzate di piccole dimensioni e di uso facile e rapido.
Il farmaco è solubilizzato o sospeso nel liquido propellentecostituito da idrofluorocarburi (hydro-fluoro-alkane, HFA)addizionati a piccole quantità di tensioattivo per impedirel’aggregazione delle particelle.
Dispositivi piccoli, portatili, facili da usare
Rilasciano una dose precisa di farmaco
deposizione riproducibile a livello dei polmoni
Solo una piccola quantità della dose rilasciata arriva ai polmoni
elevata velocità delle particelle che supera il flusso inspiratorio
difficoltà di sincronizzare attuazione dell’aerosol e atto inspiratorio
(buona capacità di coordinazione: è necessario aspirare esattamente nel momento in cui il farmaco esce dalla bomboletta)
insorgenza di effetti collaterali conseguenti all’eccessiva deposizione delfarmaco nell’orofaringe (candidosi orale, tosse).
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Per ovviare all’inconveniente della sincronizzazioneerogazione-inalazione, sono stati prodotti particolariaerosol pressurizzati (Autohaler), dotati di unmeccanismo valvolare che si attiva automaticamentecon flussi inspiratori di 30L/min.
Con l’impiego di camere distanziatrici digrosse dimensioni (750ml) è possibile quasiraddoppiare la quantità di principio attivoche raggiunge le vie aeree distali.
Con il Babyhaler è possibile somministrare ifarmaci anche a bambini molto piccoli (>6mesi) nel corso di 5-10 atti respiratori.
Per aumentare la quota polmonare del farmaco somministrato, sono disponibili vari tipi di camere
distanziatrici interposte tra MDI e bocca del paziente per favorire la coordinazione e ottenere un ritardo tra
erogazione e inalazione
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spesso contengono lattosio (può provocare irritazione delle vie aeree)la quantità erogata può variare in relazione alla igroscopicità o all’umidità
non necessitano coordinazione tra erogazione e inalazione, perchèvengono aspirate con un normale atto inspiratorio non contengono propellenti un costo più contenuto maggiore stabilità dei principi attivi, presenti in forma solida
Dose di farmaco dispensata in capsule digelatina o in blister inseriti nel dispositivo
Serbatoio contenente un numero di dosipredeterminato e campionate daldispositivo stesso durante l’attuazione
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DirectHalerTM è predosato e il device trasparenteconsente di avere completa visibilità del livello difarmaco presente
Le dimensioni ridotte lo rendono facilmente trasportabile e comodo da usare
Non contiene conservanti (dispositivo monodose)
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Quando il paziente soffia nel dispositivo la
cavità nasale viene isolata completamente
L’aria esalata, mescolata con la
polvere di farmaco, entra in una narice …… passa attraverso
la zona posteriore al setto nasale …
… ed esce dall’altra narice
Durante l’uso la posizione del dispositivo rimane fissa
L’aria che passa attraverso il naso proviene dalla bocca del paziente, pertanto viene eliminata la sensazione di freddo
provocata dagli spray tradizionali
Viene eliminato il retrogusto in fondo alla gola
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FluMist deve essere conservato in freezer a -15°C
FluMist deve essere scongelato appena prima della somministrazione.
Oppure scongelato in frigo e conservato a 2-8°C per non più di 60
ore prima dell’uso
LAMINA o corpo ungueale
LETTO UNGUEALE: base su cui poggial’unghia
MATRICE ungueale nascosta dalla cuticola
LUNULA: parte visibile della matrice a formadi mezza luna biancastra
CUTICOLA: strato corneo della piegaprossimale
IPONICHIO: la parte più distale del letto
Ventral nail plate
Intermediate nail plate
Dorsal nail plate Nail plate
Distal groove
Hyponychium Nail bed Nail matrix Bone
Lateral nail fold Lunula
Cuticle
Proximal nail fold
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PATOLOGIE dell’APPARATO UNGUEALE
ONICOMICOSI(infezioni dell’unità ungueale dovute a miceti)
•Responsabili di oltre il 50% delle patologie dell’unghia•Colpiscono il 3-10% della popolazione europea
PSORIASI (malattia infiammatoria di origine poligenica
caratterizzata da ispessimento e desquamazione)
TRATTAMENTI MEDICI
Procedure meccaniche (asportazione chimica o chirurgia)
I farmaci sistemiciraggiungono il letto
dell’unghia attraverso la circolazione sistemica,
distribuendosi in tutta la lamina ungueale
TERAPIA ORALE
I farmaci topici penetranoe si accumulano nellalamina ungueale: le
concentrazioni più alte siritrovano in prossimità
della superficie ungueale
TERAPIA TOPICA
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SMALTI MEDICATI
FORMULAZIONI
• PRINCIPIO ATTIVO (farmaci antifungini)
• POLIMERO (azione filmogena)
• PLASTICIZZANTI (regolazione della flessibilità del film)
• SOLVENTI
AUMENTO DELLA DIFFUSIONE DEL FARMACO ATTRAVERSO LA
LAMINA UNGUEALE
Film saturo di farmaco che riduce la perdita d’acqua dalla superficie ungueale creando uno stato di iperidratazione
TERAPIA TOPICA
Sistemi per la somministrazione oftalmica
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APPROCCI PER AUMENTARE LA
BIODISPONIBILITA’ OCULARE
• VEICOLO
MATERIALI POLIMERICI
aumento di viscosità
effetto mucoadesivo
FORME SOLIDE
aumento del tempo di residenza nel sito di assorbimento
PROMOTORI DI PERMEAZIONE
metodo chimici
metodi fisici
Cationic Emulsion Rationale
• Strong electrostatic attraction between cationic emulsions and negatively charged cell surface
– Adherence of opposite surface charges
– Enhancement of drug absorption
(Tamilvanan – Gursoy & Benita 2002)
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Cationic Emulsion
Droplet Size: 150 nmZeta Potential: +40 mV
200 nm
Electronic Micrograph
PhospholipidsStabilize the interface
Oily CoreSolubilizes the drugs
Applications of Cationic Emulsions
• Ocular– Filmogenic / Better wettability– Increased Bioavailability– Retinal Delivery
• Oral– Reduction of variability– Enhanced bioavailability
• Injectable– Eliminates crystallization
problems– Stealth properties
• Topical– Bioadhesion properties – Permeation Enhancement
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Cationic Emulsions in Ophthalmology
ConventionalEye Drops
AnionicEmulsion
CationicEmulsion
washout Electrostatic Repulsion
Electrostatic Attraction
INSERTI OCULARI
LENTI A CONTATTO
TAPPI LACRIMALI
INSERTI INTRAVITREALI
FORME SOLIDE
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INSERTI SVILUPPATI
Ocusert
SODI
Collagen shield
Midriasert
Lacrisert
NODS
Minidisc
BODI
Ocufit
Gelatine hydrogels and lyophilisates
Ophthacoil
Gelfoam
Punctal plug
QLT IncLatonoprostOlopatadine
phase II
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I-vation SurModicsImpossibile v isualizzare l'immagine.
Impossibile v isualizzare l'immagine.
titanium helical coil coated with
poly(methyl methacrylate)
and EVA
IONOFORESI OFTALMICA
Applicazione di un campo elettrico per favorire lapermeazione di farmaci polari attraverso lacornea.
Le prime ricerche sulla ionoforesi oftalmica furonosvolte da David Maurice negli anni ’70/’80 ed indicaronole promettenti possibilità di questa tecnica ai finiterapeutici
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Ionoforesi transcorneale
Applicatore EyeGate (Optis, France)
400 A - 2 mA
Applicatore OcuPhor (Iomed, USA).
Ionoforesi transsclerale
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INSULINA INALATORIA
Exubera®, è stato sviluppato in collaborazione tra Nektar, Pfizer e Aventis
Saggi FU
Uniformità di contenuto Uniformità di dose erogata
Dose di particelle finiValutazione aerodinamica di particelle fini (2.9.18)
Numero di erogazioni per inalatore
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CHEWING GUM MEDICATI
• 1848: primo chewing gum messo in commercio negliStati Uniti (resina di abete rosso)
• 1869: rilascio del primo brevetto di chewing gumper l'igiene orale
• 1928: ASPERGUM primo chewing gum medicatocontenente acido acetilsalicilico
• 1939-1945: utilizzo di gomme sintetiche data lascarsa reperibilità delle gommenaturali
• Anni '50: messa a punto di metodi e sostanze peraddolcire i chewing gum
1980: realizzazione del primo chewing gumaccettato come drug delivery (nicotina)
1998: introduzione in Ph. Eur.
Oggi: chewing gum medicati a rilascio controllato
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DEFINIZIONE
Le gomme da masticare medicate sono preparazioni solide a dose unica con una base costituita essenzialmente da gomma, destinate ad essere masticate ma non inghiottite.
Contengono uno o più principi attivi che vengono rilasciati con la masticazione. Dopo dissoluzione o dispersione dei principi attivi nella saliva, le gomme da masticare sono destinate:
al trattamento locale di affezioni della cavità buccale,
all’azione sistemica dopo assorbimento attraverso la mucosa buccale o attraverso il tratto gastrointestinale.
…sono prodotte per compressione o rammollimento o fusione delle basi di gomma e successiva aggiunta di altre sostanze.
COSTITUENTI DEL CHEWING GUM
Gomma base: elastomeri stirene butadiene
poli (vinil acetate)
polietilene.
Resine, grassi, emulsionanti, sostanze di riempimento ed antiossidanti
• Modificatori di sapore: sostanze edulcoranti,estratti di frutta, sciroppi ed oli essenziali
• Rivestimento esterno: sostanze cerose