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TemozolomidaTemozolomida
Dr. Rafel FuentesInstitut Català d’OncologiaGirona
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Temozolomida
• Qué es• Fundamentos que justifican su asociación
con RT.• Bases para la aplicación clínica• La Temozolamida en la clínica diaria• Futuro de la droga en Oncología
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Quimioterapia clásica
• Nitrosureas inhiben reparación del DNA. Lomustina, carmustina
• Antimetabolitos inhiben la síntesis.MTX, 5FU
• Antibióticos antitumorales impiden replicaciones DNA y síntesis del RNA. Adriamicina, MitomicinaC.
• Alcaloides de la vinca impiden la división celular. VNC, VNR
• Alquilantes Todas las fases del ciclo. CDDP, Ciclofosfamida, XRT, TMZ
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Temozolomida
• Actividad antitumoral (Glioma, melanoma)
• Es un alquilante oral
• Derivado imidazotetrazina
3,4-dihidro-3-metil-4-oxoimidazo-(5,1-d)-1,2,3,5-tetracin-8-carboxamida
O
CO NH2
NN
NNN
CH3
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Farmacocinética
• Reacción de activación
O
Temozolomida
CNH2
CH3O
NN
NNN
CH3
MTIC
CO NH2
N
NNN
H
N
+ N N CH3
Ion metildiazonio
AIC
CO NH2
N
NH2
N
+
pH >7,0
Hidrólisisespontánea
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Temozolomida
• Qué es
• Fundamentos que justifican su asociación con RT.
• Bases para la aplicación clínica• La Temozolamida en la clínica diaria• Futuro de la droga en Oncología
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TMZ + RT
Inhibición del crecimiento celular (dosis-dependiente)
Wedge et al. Anticancer Drugs 8:92 1997
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TMZ + RT
Hirose et al. Cancer Res 61:1957, 2001
• G2M mayor radiosensibilidad.
• TMZ induce el arresto celular en G2M en líneas celulares de GBM.
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TMZ + RT• Dosis sub-letales de RT
incrementan invasión celular en modelos experimentales con cultivos de celulares (GBM).
• La TMZ inhibe la infiltración por inhibición de las integrinas ( avb3) y la angiogénesis(VEGF).
Wick et al. Cancer Res 62:1915,2002
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TMZ+RT (resumen)
• Potencia los efectos de la RT
• Sitúa a las células tumorales en fase sensible del ciclo celular
• Inhibición de la infiltración tumoral
• Interfiere con las integrinas y la angiogénesis
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Temozolomida
• Qué es• Fundamentos que justifican su asociación
con RT.
• Bases para la aplicación clínica• La Temozolamida en la clínica diaria• Futuro de la droga en Oncología
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Primeras evidencias…
• Phase I trial of temozolomide (CCRG 81045: M&B 39831: NSC 362856). Newlands ES et al. Br J Cancer. 1992 Feb;65(2):287-91.
• Multicenter phase II trial of temozolomide in patients with glioblastoma multiforme at firstrelapse . Brada et al. Ann Oncol 2001; 12(2):149-550
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Phase III Trial of Concomitant and Adjuvant Temozolomide and
Radiotherapy for Newly Diagnosed Glioblastoma Multiforme
EORTC 26981-22981 and NCIC CE.3
Roger Stupp, WP Mason, MJ Van Den Bent, M Weller, B Fisher, M Taphoorn, AA Brandes, G
Cairncross, D Lacombe, RO Mirimanoff
On behalf of the EORTC Brain Tumor and Radiotherapy Groups and NCIC–Clinical Trials Group
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EORTC
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?
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¿Por qué falla el tratamiento?
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La historia del MGMT...
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Guanina metilada
por TEMODAL
NN
NN
NN
NN NHNH22
OO
dRdR
CHCH33
NH
N
N
N NH2
O
dR
Guanina normal
COOH
reparaci ón por MGMT
MGMT Retira
los Grupos Metilo del ADN
NH2
NH
CH2
CH
CO
COOH
HS MGMT activa
NH
Inactivaci ón irreversible
2
NH
CH CH
CO
S2
MGMT inactivaCHCH
33
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MGMT= enzima reparadoraMetilación del gen promotor “silencia” la expresión del MGMTConsecuencia= poca o nula reparación del daño del DNA
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“Comet assay”
DNA
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Supervivencia metilados vs. no-metilados
Hegi et al. NEJM,352(10):997, 2005
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Indicaciones de la TMZ
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Indicaciones aprobadas actualmente (ficha técnica)
• Glioblastoma Multiforme de nuevo diagnóstico asociado a Radioterápia.
• Glioma maligno recurrente: Astrocitomaanaplásico recurrente, Oligoastrocitoma.
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Experiencia clínics Estudios fase II/III
Otras posibles indicaciones
• Gliomas de Bajo Grado
• Melanoma metastásico
• Metástasis cerebrales
• Nuevas pautas de administración
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Temozolomida
• Qué es• Fundamentos que justifican su asociación
con RT.• Bases para la aplicación clínica
• La Temozolamida en la clínica diaria
• Futuro de la droga en Oncología
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¿Cuando y como hay que administrarla?
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Temozolomida: penetra rápidamente en LCR. No se acumula en repetir las dosis
Tem
ozol
omid
a(µ
g/m
l en
plas
ma)
Tiempo (h)
++
+ +
0
1
2
3
4
5
6
0 1 2 3 4 5 6
LCR, Día 1LCR, Día 5Plasma, Día 1Plasma, Día 5
+
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TMZ concurrente vs. secuencial
concurrente
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Absorción de temozolomida: afectación por los alimentos
SPRI datos en archivo
Tiempo (h)
Tem
ozol
omid
aT
emoz
olom
ida
(( µµg/
ml e
n pl
asm
a)g/
ml e
n pl
asm
a) 10
8
4
2
0
0 1 4 6 8 10 122 3 5 7 9 11
6 En ayunas
Comida normal
Estudio Cruzado-Administración oral de200 mg/ m2/ d (N=12)
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Recomendaciones prácticas
• TMZ administrar 2 horas antes de la sesión de RT.
• Mejor separarla de las comidas
• Todos los días que dura la RTIncluidos los fines de semana
• En caso de interrupción de la RT seguir TMZ hasta re-inicio.
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Interacciones:anti-epilepticosy quimioterápicos
Ni modifican ni son modificados
No influyen pero son modificados
Modifican y son modificados
Keppra ®Lyrica ®Neurontin ®
LevetiracetamPregabalinaGabapentina
Baja
Lamictal®, Labileno®,Crisomet®Trileptal®,Epilexter®Gabitril®Topamax®Zonegran®
Lamotrigina
OxcarbacepinaTiagabinaTopiramatoZonisamida
Media
Epanutin®Tegretol®Depakine®, Milzone®Mysoline®Gardenal®, Luminal®
FenitoinaCarbamacepinaValproatoPrimidonaFenobarbital
Alta
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Toxicidades
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![Page 34: Temozolomida-Dr. R. Fuentes - GICOR](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022071814/62d47b5f748409267f76d748/html5/thumbnails/34.jpg)
Toxicidades (1)
• Toxicidad hematológica baja incidencia (5%–10%)
– Disminución de plaquetas, neutrófilos y en menor grado de hemoglobina
– Mielosupresión leve/moderada: De fácil control, se resuelve en 7–10 días y no es acumulativa
– TLD: trombocitopenia ± neutropenia: Nadir tardío (día 21–28) en los 4 primeros ciclos
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Toxicidades (2)
• Las más frecuentes: náuseas, vómitos, fatiga y cefalea
• Nauseas y vómitos– Grado 3/4: 6%– Aparecen a las 3-4 horas de la administración,
no interfieren con la absorción.– De fácil control con antieméticos convencionales
• No produce alopecia.
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Precauciones
• Profilaxis anti-emética es recomedable.
• Profilaxis pneumocistis carinii.
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Profilaxis del Pneumocistis carinii
• Cotrimoxazol(Trimetropim+sulfametoxazol)
• 80/400 mg/ dia (1 comprimido)
• 160/800, 3 veces por semana( 2 comprimidos)
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Temozolomida
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• Futuro de la droga en Oncología
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Futuro...
• Asociada a nuevas moléculasCilengitide, Bevacizumab.
• Formulas extendidas21 cada 28, week on/week off.
GBM tratamiento extendido (EORTC 22053)
• Nuevas indicacionesAstrocitomas anaplásicos (EORTC 22054)Gliomas de bajo grado (EORTC 22033), Oligodendrogliomas Anaplásicos
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GrGrááciascias
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![Page 42: Temozolomida-Dr. R. Fuentes - GICOR](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022071814/62d47b5f748409267f76d748/html5/thumbnails/42.jpg)
Estudios activados
• Phase III trial comparing no adjuvantchemotherapy versus adjuvant therapyuntil progression for anaplastic gliomawithout 1p/19q loss.
• EORTC/NCI-C/RTOG/MRC/HUB/ intergroup study. (CATNON)
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Temozolomida
• Qué es.• Fundamentos que justifican su asociación
con RT.• Bases para la aplicación clínica• La Temozolamida en la clínica diaria• Futuro de la droga en Oncología
![Page 44: Temozolomida-Dr. R. Fuentes - GICOR](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022071814/62d47b5f748409267f76d748/html5/thumbnails/44.jpg)
Farmacocinética
• Temodal es un profármaco, cuyos principales metabolitos son:
– MTIC (Triazina lineal monometil-triazenoimidazol- carboxamida)
– AIC (Aminoimidazol-carboxamida)
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MELANOMA METASTASICO
• TMZ and Cisplatin (CDDP) combination in naïve patients with stage IV melanoma - Definitive results of a phase II multicenter trial
• Randomized Phase III Study of Temozolomide versus Dacarbazine in Patients with Advanced MetastaticMelanoma (I95-018)
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Criterios de inclusión
• ≤6 semanas desde la biopsia o reseción• No QT o RT previas• Función renal, hepática y hematológica
correcta.• Consentimiento informadoR Stupp, et al. Proc ASCO 2004; abs #2.
• WHO PS 0-2• Confirmación histológica de GBM
• Edad 18–70 años
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Desarrollo de la TMZ
• Síntesis 1984• Estudios Fase I 1988-93• Estudios Fase II/III 1994-96• Publicación Fase III 2005
Sólo han pasado 20 años ….
![Page 48: Temozolomida-Dr. R. Fuentes - GICOR](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022071814/62d47b5f748409267f76d748/html5/thumbnails/48.jpg)
Newlands ES et al. Br J Cancer 1992;65:287
Temozolomida:100% biodisponibilidad oral
12
Tiempo (h)
10
8
6
4
2
00 4 8 12 16 20 24
i.v. (infusión de 1 h)
oral (cápsulas)
Tem
ozol
omid
a(µ
g/m
l en
plas
ma)
Administración oral de 200 mg/ m2/ d (N=5)
2 horas
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• Atraviesa la barrera hematoencefálica– LCR: plasma = 28%–30%
Farmacocinética
• Biodisponibilidad oral del 100 %
• Absorción rápida y completa
– Tmax = 0,39–1,33 h
• Rápida eliminación: t½ = 1,8 h
• No se acumula al repetir las dosis