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Luís María ZíeherMaría Zorrilla Zubílete
Tratado de
Psícofarmacología y NeurociencíaV o l u m e n V I
T r a s t o r n o s d e A n s i e d a d : a s p e c t o s n e u r o b í o l ó g i c o s ,
m e c a n i s m o s e p i g e n é t i c o s y a b o r d a j e s t e r a p é u t i c o s
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Luis María ZieherMaría Zorrilla Zubiiete
T ra tado de
P s i c o f a r m a c o l o g í a y N e u r o c i e n c i a Volumen VI
Trastornos de Ansiedad; aspectos
neurobiológicos, mecanismos epigenéticos
y abordajes terapéuticos
Editorial SciensBUENOS AIRES
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índice
A u to re s ............................................................................................................................. 10
P ró lo g o ............................................................................................................................. 13
Luis María Zieher. María Zorrilla Zubilete
Descr ipción de la o b r a ....................................................................................................... 15
1 - Ne uro bio log ía de la ansiedad: endoíenotipo s y ep ig én e si s...................................................19
Luis María Zieher
2 • El procesamiento central del miedo, el rol central de la amígdala, la codificación
de su m emoria y el modelo neurocognitivo de ansiedad y de pr esió n ......................................... 35
Luis María Zieher
3 - Oxitocina: regula ció n de la an sie da d y el e s t ré s .................................................................. A5
Adriana Sánchez Toranzo. Federica Hansen
4 - Dist im ia y an sie d ad .........................................................................................................61
Adriana Sánchez Toranzo. Federica Hansen
5 - Oxitocina - Va sopres ina : el futuro en trata m iento s..............................................................7 7
Adriana Sánchez Toranzo. Federica Hansen
6 - Halla zgos neuro imagenológico s en los tra stor no s de a n sie d ad ............................................89
Dario Saferstein
7 - Fa rm ac olog ía de dro gas ansi o lí ti ca s..................................................................................99
Mariano José Scolari
8 • Acciones cerebrales provocadas por las psicoterapias
en los trasto rnos de ansiedad y depresivos.
Com pa ra ción con la terapia fa rm aco lóg ic a...........................................................................117
Sebastián A. Alvano. Mariana C. Moncaut. Luis María Zieher
9E P r r O R I A L S C IE N S
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Director
Luis María Zieher
Médico.
Ex Profesor Titular y Director del Curso de Médico Especialista en Farmacología.
Cátedra de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad de Buenos Aires (LIBA).Investigador Principal del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
ICONICETI.
Director de la Maestría en Psiconeurofarmacología. Universidad Favaloro.
Presidente del Comité Independiente de Ética para Ensayos en Farmacología Clínica.
FEFyM.
Editora
María Zorrilla ZubileteBióloga.
Doctora de la Universidad de Bue nos Aires. Área Farmacología.
Investigadora Asociada al Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos iCEFyBO-CONICET].
Docente Autorizada de la Cátedra de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad
de Buenos Aires lUBA).
Jefe de Trabajos Prácticos de la Cátedra de Farmacología. Facultad de Medicina.
Universidad de Buenos Aires (UBA).
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Autores
Sebastián Alvano
Médico Psiquiatra Universitario. Facultad de Medicina. Universidad de Buenos Aires
lUBAl. Director y Profesor Estable de la Maestría en Psiconeurofarmacología de laUniversidad Favaloro (UFl.
Profesor a cargo de Terapéutica I. Carrera de Médico Especialista Universitario en
Psiquiatría [UBAl, Unidad Académica Hospital Moyano.
Supervisor y Docente. Servicio de Psicopatología del Hospital Ramos Mejía.
Sénior Member, WPA Educational Liaisons NetWork IWPA ELN] for Argentina. World
Psychiatric Association IWPAI.
Presidente Honorario y Miembro del Consejo Asesor Permanente. Asociación de
Psicofarmacología y Neurociencia Argentina [APNAI.
Presidente del Colegio Argentino de psicofarmacología y Neurociencia [CAPyNl.
Federica Hansen
Médica Psiquiatra. Facultad de Medicina. Universidad de Buenos Aires (UBAl.
Médica de Planta Servicio de Salud Mental. Hospital "Juan A. Fernández". CABA.
federicahansen0yahoo.com.ar Mario Bravo 729. 2do.A. Ciudad Autónoma Buenos Aires.
Tel: 155-496-6828.
Mariana Moncaut
Médica Psiquiatra Universitaria. Facultad de Medicina. Universidad de Buenos Aires ÍUBA).
Coordinadora y Docente. Maestría en Psiconeurofarmacología. Universidad Favaloro lUF],
Coordinadora de área del Director y Profesor Estable. Maestría en Psiconeurofarmacología.
Universidad Favaloro ÍUF).
Darlo Saferstein
Médico especialista en Medicina Nuclear
Médico Psiquiatra. Facultad de Medicina. Universidad de Buenos Aires (UBAl.
Presidente del Capítulo de Neuroimágenes de APSA.Centro PET- IMAT y Centro Diagnóstico Curie dariosaf20yahoo.com.ar
Adriana Sánchez Toranzo
Médica Psiquiatra. Facultad de Medicina. ÍUBA).
Docente Adsc ripta en Farmaco logía. Jefa de Trabajos Prácticos. Cátedra de
Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad de Buenos Aires lUBA).
Doctorando en área de Salud Mental. Facultad de Medicina. Universidad de Buenos Aires
lUBA).
Consultora en Psiquiatría del Gabinete Psicopedagógico de la Facultad de Medicina.
Universidad de Buenos Aires (UBAl.
K U I T O K I A ! . S C l t l N S
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Presidente Honoraria del Capítulo de Emergencias Psiquiátricas. APSA.
Integrante del Grupo Universitario de Psicofarmacología, Fundación de Estudios
Farmacológicos y de Medicamentos (FEFyM).
asancheztoranzo0yahoo.com . Junín 969 5° D. CABA.
Tel: (0111 4963-4348/(0111 154-4292935
Mariano Scolari
Farmacéutico. Facultad de Farmacia y Bioquímica (FFyBl, Universidad de Buenos Aires
lUBA).
Hospital Alemán. Servicio de Farmacia.
Ex Becario del Instituto de Investigaciones Farmacológicas [ININFA-UBA-CONICETI y
Docente de la Cátedra de Química Medicinal [FFyB. UBAl.
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P r ó l o g o
La percepción de los eventos externos e internos que son potencial o realmente am e
nazantes genera la emoción (ansiedad propiamente dicha) y su lectura por el cerebro
emocional en forma de sentimientos que son. en buena medida, automáticos, involuntarios e inconscientes (Damasio).
El procesamiento bottom-up |de abajo hacia arriba) incluye la evaluación de la calidad
e intensidad del evento amenazante y genera la respuesta top-down con intervención
de regiones corticales que tienden a proteger o defender la integridad p sico-física del
individuo (repuesta alostática) para finalmente, alcanzar o restaurar el equilibrio
homeostático.
Esto se alcanza vía proc eso s rápido s (amígdala. PFC) y otros m ás lentos de tipo plá s
tico que conforman nuevos circuitos de procesamiento, participando los ejes de tiponeuroendócrino (eje HPA) y neuropéptidos hipotalámicos que por vías nerviosas y/o
humorales regulan las respuestas sociales (arginina-vasopresina y oxitocina).
En este volumen se resumen algunos de los mecanismos neurobiológicos involucra
dos y los fármacos más empleados en el tratamiento de los trastornos de ansiedad,
así como el rol de los procedimientos psicoterápicos que coadyuvan al empleo racio
nal de los psicofármacos.
Prof. Dr. Luis María Zietier
Director
EDITORIAL SCIENS 15
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Capítulo 5
Oxitocina - Vaso presina : el futuro en tratamientos
En este capítulo se describen las características de los neuropéptidos como oxitocina
lOXTl y va sop resina [AVP] que intervienen en la regulación de diferentes as pe cto s relacio
nados con la regulación de conductas de inserción social y cuidado de la descendencia. Seabordan también, las investigaciones en humanos sobre el posible uso terapéutico de
estas ne uroh orm on as [oxitocina y antag onista s de vasopresina! en p atologías p siquiátricas
que involucran síntomas de ansiedad social y dificultad en la interacción con pares.
Capítulo 6
Hallazgos ne uroimageno lógicos en los trastornos de ansiedad
En este capítulo se describen los novedosos hallazgos neuroimagenológicos obtenidos
en los trastornos de ansiedad. Entre los estudios a los que se hace referencia este capítu
lo se pueden d escribir aque llos que permiten una exploración de las "estru ctu ras" y aque
llos otros que posibilitan la indagación de la "funcionalidad cerebral". En este trabajo se
abordan las diferentes patologías incluidas dentro de los trastornos de ansiedad que exhi
ben y verifican dive rsos hallaz go s en el cam po imageno lógico. Esto s estu dios permiten
una sintonía fina en la pertinencia diagnóstica y en la precisión de las b as es neuro biológi-
cas que contribuyen a delinear planes terapéuticos más acertados para cada patología y
un pronó stico m ás específico.
Capítulo 7Farmacología de drogas ansiolíticas
En este capítulo se describe la farmacología del principal grupo de fármacos utilizados
en la terapéutica de los trastornos de ansiedad, que son las benzodiazepinas, que se com
portan co mo m odu ladores del receptor GA BA A facil itando la neu rotransm isión inhibitoria
gaba érgica d isminu yen do así. el nivel de ansied ad de los pacientes. Au nqu e no son inocu as
las benzodiazepinas. muestran grandes ventajas en cuanto al efecto ansiolítico y el perfil
de efectos ad verso s com para dos con s u s antecesores, los barbitúricos.
Capítulo 8Accion es cerebrales provocadas por las psicoterapias en los trastornos de ansiedad y depre
sivos. com paración con la terapia farmacológica
En el presente capítulo se detallan las ac cion es de las psicote rapias en los trasto rno s de
ansiedad comparando éstas con la farmacoterapia. En su conjunto, en este capítulo se
comentan los trabajos que demuestran que el uso racional de la medicación debe incluir
entre las diferentes variables, el uso combinado de terapia farmacológica y un procedi
miento psicoterapéutico.
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1
Ne u ro b i o l o g í a de l a a n s i e da d ; e ndo f e no t i po s
y e p i g é n e s i s
Luis María Zíeher
Resumen
La ansiedad como parte de las emociones exteroceptivas se procesa por mecanis
mos en parte superpuestos a los de las emociones homeostáticas o interoceptivas.
que reflejan las condiciones internas del cuerpo (dolor, temperatura, sed. hambre,
prurito, necesidad sexual).
Tanto las interacciones como las correlaciones gen-entorno son importantes en la
conform ación de los fenotipos del trastorno de ansiedad.
La conduc ta m aternante e s determ inante del fenotipo para el trastorno de ansiedad.La susceptibilidad a la ansiedad a largo plazo resulta de una combinación de facto
res etiológicos. genéticos y ambientales que operan en períodos tem pranos de la vida.
Recientes estudios en humanos demostraron que los factores de riesgo ambienta
les gene rado res de cuad ros psicop atológicos en el adulto dependen de la presencia de
variaciones genéticas específicas.
Introducción
Ansiedad
• Estado mental producido por una
amenaza real o potencial
• Incluye la ansiedad anticipatoria
• E s un componente no rm al de la expe
riencia humana
• Es parte de las respuestas fisiológi
cas y conductuales como la evitación,
atención y vigilia, necesarios para la
adaptación a condiciones adversas
La ansiedad como parte de las emocio
nes exteroceptivas se procesa por meca
nismos en parte superpuestos a los de
las emociones homeostáticas o intero-
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LM Ziefeer • M 2onla ZubiMe I I Tratado de (>sicoiarnHcologia y N M O oe nú Vobnen VI. Trtstonos de Anáedtd: aspedos neurobiolóQicos. nte tañi nos e^ e ié fc o s y ab ord a^ terapéuticos
ceptivas, que reflejan las condiciones
internas del cuerpo (dolor, temperatura,
sed. hambre, prurito, necesidad sexual).
- Acceden a través del tálamo al área3A (sensorio-motora) y a la ínsula dorsal
y de ahí a la ínsula ante rior (lA) ipsilate-
ral y. por vías transcallosales, a la ínsula
anterior derecha, sólo en los humanos.
Los estudios imagenológicos (fRMN)
demuestran que la activación de la ínsu
la anterior derecha se corresponde con
la lectura de las emociones y percepcione s en forma de sentimien tos (Damasiol,
incluyendo la consciencia del propio yo
como un sentimiento o vivencia senti
mental: self-feeling.
La percepción de la ansiedad que ge ne
ra un feeling característico puede gene
rarse a partir de:
• eventos exteriores al organismo
• estados corporales n orm ales o pato
lógicos (lAM, EPOC, depresión, etc.)
• evocación de m em or ias de alto conte
nido emocional o afectivo.
Las estructuras corticales reciben vías
aferentes de los núcleo s talámicos medio-
dorsales y mediante mecanismos top-
down, accionan las respuestas de la
• CCA (corteza cingulada anterior:
valencia afectiva)
• CO F (corteza orbito frontral: re sp ue s
ta ejecutiva)
La activación directa de
• La lA (corteza límbica sensorial)
• La CCA (corteza límbica motora)
generan:
• el sentimiento (ansiedad, angustia)
• la motivación afectiva y sus respues
tas autonómicas (taquicardia, sudora-
FI6URA1
Corteza cingulada
20
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IM Zieher // Mevrobiología ite U ansiedad: endofenotipos r epigénesis
ción, percepción del latido cardíaco, ca m
bios respiratorios, digestivos, urinarios)
• la activación de los sist em as neu -
roendócrinos de respuesta al estrés (eje
HPAl.Corteza cingulada como se observa en
la (Figura 1).
Corteza medio-cingulada anterior (aMCCl
El miedo y el dolor se superponen en
esta región, lo que indica su participación
en las conductas evitativas con fuertes
inputs de los núcleos talámicos de la
línea media e intralaminares (MITNi.Corteza medio-dngulada posterior (pMCCl
Esta región no se activa por emocio
nes. pero posee robustas respuestas
nociceptivas. lo que evocaría la orien
tación esqueleto-motora del cuerpo al
estímulo nocivo por su vinculación con
las áreas motoras c íngulo-caudales.
sin contenido afectivo (autonómico) nivalencia emocional.
Corteza cingulada anterior pregenual
(pACCl y subgenual (sACC)
La pACC no es un centro integrador
autonómico como lo es la corteza sACC.
La pACC se asocia con sentimientos de
felicidad, pero el displacer durante la
estimulación nociva activa la parte caudal del pACC y no la sACC. La sACC se
activa con la estimulación por noxas de
piel y visceras, involucrándose de una
manera específica para la persona por
eventos relevantes pe rson ales y no po r la
simple estimulación nociva externa. SÍ el
displacer de un estímulo térmico nocivo
no genera una respuesta emocionalnegativa y personal, no se activa la sACC.
Corteza cingulada posterior ventral (vPCCl
No se activa por estimulación nocicep-
tiva en un proceso generalizado de rele
vancia para el self y no se vincula con la
activación nociceptiva del MITN. la que
generalmente bypassea la PCC y apaga
la actividad quizás por un mecanismo
mediado cognitivamente. que inactiva la
actividad de esta área, disminuyendo la
percepción general del estímulo nocivo,
y el sufrim iento se reduce Ifeelingl.
Corteza cingulada posterior dorsal (dPCCl
No tiene un rol específico en el procesamiento del dolor, ya que puede ser
activada tanto por estímulos nocivos
como inocuos. Dada su adyacencia con la
pMCC. esta área se vincula con la rápida
orientación del cuerpo a los estímulos
somáticos, con poco o nada que ver con
la emoción.
En conclusión, el giro cingulado media3 aspecto s principales del procesamiento
del dolor:
• Miedo y evitación ¡avoidancelen la aM CC
• Displacer en la pACC
• Orientación esqueleto-motora en re s
puesta a estímulos nocivos en la pMCC y
dPCC. las que se vinculan con el planea
miento premotor y tienen poco que vercon la sensación
• ACC: emoción (sACC: integración visceral)
• MCC: selección de respuestas
• aMCC: miedo y evitación
• pMCC: orientación y esqueleto-motora
• PCC: orientación personal
• dPCC: orientación visuoespacial
• vPCC: evaluación de la auto-relevancia• RS C (corteza retroesplenial): Formación
EDITORIAL SCIENS
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LM 3eher • M Zocria Zubilete // Tratado de Ncotatnacología y Neiroómda. VoUinen VI. Trastornos i t Ansiedad; aspeaos neurobiológlcos. nttcaiisinos epigenéfcos y abordajes terapéuticos
de memoria/acceso. No expuesta a la
superficie del giro cingulado.
La activación por el alerta y la consc ien
cia emocional de la CCA e lA nos permite:• al prever los efectos de los estímulos
em ocionales con respecto al setf, relevar
el grado de nocividad del estímu lo aversi-
vo (intensidad, localización) y ejecutar las
acc ione s vía cerebro ejecutivo, tend ientes
a removerlo o evitarlo.
• comprender o entender las reaccio
nes emocionales del "otro" ante el estímulo aversivo y sus características dis
placenteras en la experiencia subjetiva
del que lo experimenta.
La experiencia empática ante el dolor
activa en la pareja de la persona que
experimenta el dolor (persona amada) la
CCA e lA.
• lo que guarda relación con la capa cidad de percibir su propio cuerpo
(self-feetingl
• vivenciar en uno el sentimiento del otro
• mayor volumen de la sustancia gris
(medida en voxels. fRMN) en opérculo-IA
• mayor puntaje en la escala de ansie
dad de Hamilton
El fenotipo determinante de la su scep tibilidad a padecer trastornos afectivos
(depresión y ansiedad) se conforma en
etapas tempranas de la vida y marcará la
tendencia del organismo a lo largo de su
vida para expresar ansiedad en respues
ta a estímulos amenazantes.
Estos m ecanism os propios del desarro
llo son controlados por factores genéticos y ambientales y sus interacciones
condicionan la etiología de la ansiedad,
tanto en el estado de ansiedad, una
medida del nivel agudo o inmediato de
ansiedad, como en la ansiedad-rasgo o
tendencia a largo plazo a mostrar unaaumentada respuesta ansiosa.
Interacciones natura-nurtura en la ansiedad
Tanto las interacciones com o las corre
laciones gen-en torno so n importantes en
la conformación de los fenotipos del tras
torno de ansiedad.
Un polimorfismo del gene del transportador de serotonina (5HTT) se vincula
con la ansiedad.
• El 32 % de la población porta do s áte
los cortos (s/s) de H repeticiones
• El 49 % porta un alelo corto y uno
largo de 16 repeticiones (s/l)
• El 19 % porta do s alelos largo s (l/l)
Los portadores de alelos s/s presentanaltos puntajes de neuroticismo (hostili
dad. ansiedad, depresión y conductas
hostiles) y bajos puntajes para afabilidad
(grado de amenidad o agrado) respecto a
los s/l y l/l (Id. en niños). Dado que el
genotipo s/s tiene una disminuida activi
dad del 5-HTT, con concentraciones altas
de 5-HT en biofase y aumentada activación de la amígdala, esto se contradice
con el mecanismo de acción de los ISRS
aunque
• los ratones con knock out 5-HTT
muestran un incremento en conductas
de ansiedad
• el bloqueo farm acológico de 5-HT T en
las dos primeras semanas de vida también incrementa las conductas de ansiedad.
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LM Zieher / / Neurobio logía (3 ansiedad: endofenofipos y ep igéneas
Esto indica que la modulación de la
función del SERT o 5-HTT durante el
desarrollo puede tener efectos opuestos
a la modulación durante la vida adulta.
¿Esto explicaría los efectos diferenciados que se atribuyen a los ISRS en los
niños vs. los adultos, qu izás vinculado s a
diferencias genómicas?
HIAA, independientemente del genotipo
5-HTT
• Los monos criados en grupos, desde
los 30 días hasta los 7 meses tienen
• incrementados niveles de 5-HIAA siposeen el genotipo s/l
• nor m ales concentraciones de 5-HIAA
si el genotipo 5-H TT e s la combinación l/l
El maltrato infantil severo propio de un
ambiente familiar violento se asocia sig
nificativamente con:
• Conductas antisociales• Trastornos de conducta
• Convicción para ofensas violentas
• Tendencia a la violencia
Y estas condu ctas se asocian com o fac
tor genético de riesgo a un polimorfismo
en la región promotora del gen para la
M AO -A de baja actividad metabolizante.El abuso infantil y los eventos estreso-
res tempranos se asociaron con depre
sión (a los 26 años) en los portadores de
alelos s/s o s/l y no del alelo l/l del gen
del 5-HTT. sin correlación con el poli
morfismo del gen para MAO-A.
Conductas maternantes y ansiedadLa conducta maternante es determi
nante del fenotipo para el trastorno de
ansiedad.
En monos, el alelo corto del gen 5-HTT
se relaciona con altos niveles de 5-HT y
5-HIAA, con aumentadas conductas de
ansiedad.
• Los monos criados por sus propiasmadres, tienen niveles normales de 5-
Las crías de madres con alta conducta
maternante (ticking-grooming y arched
back nursingí tienen m enore s conductas
relacionadas con la ansiedad.Entrecruzando las crías de madres de
baja conducta maternante y ofreciéndo
selas a madres de alta conducta mater
nante. el riesgo de desarrollar ansiedad
baja. No ocurre lo mismo a la inversa, ya
que las crías de ratas con alta conducta
maternante criadas por madres de baja
conducta maternante no presentan, siendo adultas, conductas de ansiedad (resi-
liencial.
Transplantando embriones de ratas
con alta conducta maternante a madres
substituías de baja conducta maternante.
resultan en crías de baja conducta
maternante y altos niveles de ansiedad.Esto sugiere que sim ilares ambientes o
entornos intra y extrauterinos determi
nan los cambios plásticos, estructurales
y funcionales, en los circuitos que proce
san la ansiedad.
Si experimentalmente se confiere alta
conducta maternante Iticking-groomingl
a una rata, esto se transfiere de una aotra generación, generando crías de baja
EDITORIAI. SCIENS25
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IM Seher • M Z ocria Zubilete / / T raodo de Psicotatiracología y Neiroóenda. VoUmen VI. Trtstonws de Ansiedad; aspedos newobiológicos. ntecaii$ino& epigenéfcos y abordajes ierapétiikos
ansiedad independientemente del hecho
de que su madre biológica fuera de alta o
baja conducta maternante. Esta herencia
epigenética de las conductas relaciona
da s con la ansiedad subraya la influenciade los factores ambientales para remo-
delar los circuitos de procesamiento en
etapas tempranas del desarrollo.
Plasticidad dependiente de experiencias en la cromatina
iMe aney y col., 2005)
Los efectos del cuidado materno neo
natal temprano medido en conductas deticking-grooming (LG) son debidos, en
parte, a cambios en la expresión de un
solo gen. el del GR. de tipo epigenético y
altamente perdurables a lo largo de la
vida de los animales (roedores).
Las crías de madres con alto LG
muestran:
• aumentos significativos del RNAmpara GR y el receptor en hipocampo
• aumento de sensibilidad al feedback
negativo por glucocortiocides
• disminución de los niveles hipotalá-
micos del RNAm para CRF
• el fenotipo biológico se revierte cuan
do se entrecruzan las crías de madres
bajo LG a alto LG• al revertirse los niveles del receptor
GR se eliminan las influencias de las
experiencias ambientales tempranas
sobre las respuestas del eje HPA al
estrés
¿A qué obedecen los efectos del cuida
do materno sobre la expresión de GR?• El manoseo y la conducta de tiking-
groom in g (LG) en la primera semana de
vida incrementan el recambio hipocam-
pal de serotonina en las crías de las
ratas.
• Vía receptores 5HT7 se incrementanlos niveles de cAMP y PKA. así como los
de CBP (proteína fijadora de CREB).
• Lo que incrementa (medido al día 6
posnatall la expresión del factor de
transcripción designado NGF-Índucible
factor (NGFI-A), también conocido como:
zÍf-268. krox-24. egr-1 y zenk
• El efecto de la 5HT sobre la expresiónde GR y NG FI-A e s bloqueado por la con
currente administración del oligonucleó-
tido antisentido dirigido al RNAm del
NGF I -A
• El exón 1 del gen del GR hipocam pal
de la rata contiene una secuencia 17 que
funciona como promotora específica en
cerebro.• En ratas adultas la expresión hipo-
campal de las variantes "splice" del
RNAm para GR que contienen el exon 17.
aumentan por manoseo posnatal o LG
materno.
• El exón 17 contiene una secuencia
consenso fijadora de NGFI-A. la que
aumenta su fijación dramáticamente enlas crías de madres con alto LG compa
radas con las de bajo LG en constructos
exón ly-luciferasa + un vector NGFI-A.
La aumentada expresión del NG FI-A no
se aprecia en los adultos hijos de madres
con alto LG. lo que indicaría una modifi
cación epigenética de la secuencia delexón 17 que alteraría la fijación del NGFI-
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FIGURA 2
IM Ziet ier / / H eurobio logía de (a ansiedad: endofenob'pos r ep igénesis
Genoma
Estructura de la cromatina
Acetilación de la historia y desmetilacíón del DNA
Eplgenoma
A. manteniéndose en la edad adultacomo producto de la incrementada
interacción en los primeros 7 días de
vida N G FI-A con el exón 1y en las c rías de
madres con alto LG.
Esta modificación epigenética en la
secuencia del exón 17 altera entonces la
fijación del factor de transcripción NGFI-
A y no su expresión, y mantiene el efecto del cuidado materno toda la vida del
animal.
Epigénesis
El DNA se encuentra f i rmemente
empaquetado en la cubierta de los
nucleosomas que rodea un núcleo de
proteínas básica s de histonas.DN A e histona se configuran por puen
tes electrostáticos entre histonas (carga
positiva) y DNA (carga negativa), lo que
regula la expresión génica.
Esta estructura de la cromatina "cer ra
da" evita o previene la fijación de los fac
tores de transcripción al DNA y subraya
la importancia que tienen las enzimasque modifican la interacción DNA-histona.
Una de esas enzimas es la histona ace-til transferasa (HATs), que cataliza la ace
tilación de selectivos aminoácidos con
carga positiva (Usina o arginina) en las
colas de histona que protruyen al DNA.
Esto neutraliza las cargas positivas de
histona y abre la cromatina. facilitando la
fijación del factor de transcripción al
DNA.Por ello, la acetilación H3 (Usina) o K9
(arginina) en la histona son marcadores
de actividad de transcripción génica.
Las histona-deacetilasas (HDACs) blo
quean la acetilación de la histona y su pri
men la activación génica. Por ello, las
HATs y HD AC s son reguladores intracelu-lares de la expresión génica. aunque no
los únicos, ya que la histona puede modi
ficarse por procesos de
• Metilación
• Fosforilación
• Ribosilación
• Ubiquitinización
La activación por NT de sistemas de
EDITORIAL SCIENS25
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señalización inlrace lular es capaz de aprendizaje).
alterar la acetilación de la histona po r Pero es os cannbios son transitorios y no
efe cto s an nb ienta les (co nv uls ion es . explican lo que sucede en la progranna-
m m 5
IM TUt t i • M ZotTia Zubilete I I Timón i t Pscofarmacologia y Neuoo naa . Volu wn VI. Trastorros6 t Anse¿ae; aspeaos neurobMógkm. m K« sin o$ epigeféficos y aboreajes :er3pMtias
Transcrlption
Active
i
Inactive
i
Silenced
i
Stanbly
sitenced
Acelylation H3K9
Deacetylation H3K9
Methylation
H3K9
Methylation DN A cytosine
2 6
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LM 2(t«r • M Z»[T«a Zubilele // Tr aMo de Psícotariracologia y IK u w ie n ñ VoUinen VI. Tcsstenws de Ansiedad: aspean ne ur ob io lé ^, mecañn vs tñ e ié im y aberáaies ter ^é utk K
silenciamiento génico por efectos sobre ras de crom atina inactiva. El modelo de
la estructura de la crom atina o por una inactivación de la crom atina por metila-
mutación del elemento de recono cimien - ción del DN A está bien establecido y la
to o por metilación del D N A en estructu - estructura de la cromatina puede tam-
F I6 U R A 5
(1)
Annals New York Academy of Sciences
Exon 1, GR Promoter
t tHistone DNA t : .
Transparentsigna(
(2)
Wave of methytation?
M M M
No signal
Low LG
Conserved
Hígh LG(5, I
Active Targeting
Embr^ j^ )_
Birth (Pl)
2 8
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LM Zieher / / Meurobio logía (te la ansiedad: endofenofipos y ep igénesis
bién determinar la metilación del DNA en
annbas direcciones, o gatillando metila-
ción de novo o provocando desm etilación
del D N A (pernnitiendo la transcripción).
El estado de la cromatina y su grado de
metilación forma, entonces, un vínculo
molecular a través del cual señales
ambientales pueden alterar la metilación
del DNA en genes específicos de neuro
na s posmitóticas. Según este modelo, las
señales ambientales gati llan caminos
celulares de señalización que activanfactores que actúan en "trans", reclutan
HATs, llevan a la acetilación de la histona,
abren la cromatina y aum entan la acce si
bilidad del DNA a los agentes desmeti-
lantes.
Este m eca nism o permitiría revertir una
marca de metilación fuerte por un cam
bio de similar intensidad en la estructurade la cromatina. tardíamente en la vida.
¿Cómo se programa epigenéticamente
la respuesta del eje HPA al estrés?
Meaney y colaboradoresl (2004. 2005)
encuentran que la metilación de la
secuenc ia promotora exón 17 del gen que
codifica para el receptor GR en el hipo
campo es más alta en las crías de ratasmadres con bajo LG que en las de alto LG.
Ello ocurre por metilación en citosina de
un dinucleótido 5' CpG de la secuencia
del NGFI-A, que siempre está metilado
en las crías de madres de bajo LG y rara
mente en las de alto LG.
Si se entrecruzan las crías con las
madres, se revierten las diferencias en lametilación de la secuencia 5' CpG dentro
del promotor exon del GR y esto es
específico ya que no sucede en la posi
ción 3'. La metilación en la posición
5'CpG inhibe la unión del NGFI-A y. por
ende, se silencia la transcripción del gendel receptor GR.
La epimutación de un residuo simple
de citosina altera el binding de NGFI-A.
perdurando el efecto del cuidado mater
no sobre la expresión h ipocampal del GR
al perdurar la aumentada fijación de
N G FI-A y no su expresión en los anim ales
adultos.
¿Pue den estos efectos se r revertidos?
La infusión central de ratas adultas con
el inhibidor de la HDAC tricostatina A
(TSA), incrementa la acetilación H3. la
desmetilación de la citosina y la fijación
de NGFI-A al exón 17 en las crías de
madres con bajo LG a niveles comparables a los observados en la s de alto LG. lo
que se acompaña de una normalización
de las respuestas del eje HPA al estrés
agudo. La infusión de TSA no tiene efec
to. en cambio, en las crías de m adres con
alto LG. Si se incrementa la metilación
del DNA infundiendo por vía central
metionina. se eliminan las diferenciasentre las ratas adultas criadas por las
madres de alto LG y las criadas por
madres de bajo LG.
¿Cómo actúa el cuidado materno sobre la
metilación de la citosina del gen GR?
El efecto ocurre entre lo s días P1 y P6 .
Al día 20 de desarrollo embrionario de larata (un día antes del nacimiento), el exon
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M Zieber • M 2o rria ZuMete/ / Tratado te l^ bri na co log ia YN <v« óm i& Vo liiwf l n Trtsion m de ibBWdad: aspectos newobioldgkos. inecaitsnios
FIGURA 6
HDAC
SAM ► DNMT
NGF1-A
a:HighLA
TSA
Dementhylase
Low LG
SAM
A
Methíonine
I 7 está completamente no metilado. Esun período hiporespondente al estrés,
con gran expresión de GR. bajos niveles
de corticosterona y muy altas tasas de
neurogénesis en el Sistema Nervioso
Central.
Al día Pl. el exón 17 aparece metilado
en todas las posiciones (5* y 31. pero al
día P6 sólo aparecen desmetiladas lasposic iones 5’ de las crías de madres con
alto LG y este efecto perdura a lo largo de
toda la vida.
La desmetilación parece ocurrir vía
activación de receptores 5HT7, ya que se
bloquea por antagonistas específicos de
dicho receptor, y a través de cAMP-PKA;
esto se demuestra por incubación decélulas hipocampales en cultivo con 5HT
u 8-Br-cAMP que muestran aumentadaexpresión de GR. hipometilación del 5’
CpG dinucleótido del NG FI-A en ausencia
de replicación celular medida con BrdU.
¿Existe una plasticidad cromatínica
dependiente de experiencia?
El estatus epigenético del promotor
exon 17 del gen GR de las crías demadres con alto LG explican razonable
mente bien los efectos materno s sobre la
expresión del GR hipocampal y de las
respuestas al estrés de las crías, pero se
trata de un solo promotor, en un solo
gen. de una única región cerebral y. por
ende, es solo una prueba de principio,
por ahora sólo dem ostrada en roedores.
30
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LM Zieher / / Meurobio logía de la ansiedad: endotenotipos y ep igénesis
¿Pueden los cambios epígenétícos ocu
rrir en la vida adulta?
Las células poseen las maquinarias de
metilación-desmetilación pero no se
sabe aún si los cambios epigenéticos
estables pueden ser modificados por
alteraciones en la estructura cromatíni-
ca. como es la acetilación de la histona u
otros p roce sos no acetilantes.
Los cambios epigenéticos generados
por la conducta maternante resultan en
cambios adaptativos que se transmiten
generacionalmente, lo que contribuiría auna transmisión familiar, en humanos,
de ra sgo s de riesgo o resiliencia.
Esto s cam bios epigenéticos pueden se r
procesos intermedios que impriman
dinámicamente las experiencias del
entorno (variable) sobre el genoma (fijo),
resultando en alteraciones estables del
fenotipo que conforman lo que Meaneydes igna com o plasticidad de la cromatina
dependiente del entorno.
El epigenoma resultante de la conduc
ta materna en el período neonatal apa
renta ser mucho más estable que las
alteraciones epigenéticas que pudieran
originarse por las circunstancias varia
bles del entorno en etapas ulteriores dela vida adulta.
¿Adaptación o exaptación?
Adaptación implica que si existe un
problema, existe una solución.
Pero los organismos no sólo solucio
nan problemas en el ambiente, sino que
también los crean: es la llamada exaptación: el fenoma conductual de los huma
nos resulta, en buena medida, de los
cambios adaptativos del entorno a las
alteraciones creadas deliberadamente
por el hombre.
Además, las resultantes conductualesen los animales Ibehavioral outcomesi
son. más o menos, resultado directo de
la propia conducta social. La interacción
gen-entorno es más construcción que
adaptación. La invención cultural en el
hombre ha reemplazado a la varianza
genética como fuente efectiva de varia
ción: la conciencia (consciousness) permite a la gente analizar y realizar cam
bios deliberados (premeditados) del
entorno segú n los requieran las situa cio
nes. con el resultado de que la adapta
ción del entorno al organ ismo ha resu l
tado ser el modo dominante (B.
Dubrovsky).
Epigénesis cromatíníca y AD
El estrés crónico en roedores produce
una down-regulation de los transcriptos
III y IV del BDNF. El proceso ocurre por
aumentada metilación (represiva) de la
histona en los promotores del gen. Las
ratas estres ada s que fueron tratadas con
imipramina (IMI) crónica muestran:1. reversión de la down-regulation del
BDNF.
2. La metilación de la histona en los
promotores se revierte a acetilación con
lo que se desreprime la síntesis del
BDNF.
3. Descenso de la actividad de la histo
na deacetilasa 5 (HDAC 5) A. La expresión aumentada (vía vector
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IN "U ttx • M Zonüa Zubilde // TraMo de PsicoianTacología y Neirociencta. Volimn VI. Tr«sttnMS de Ansiedad: aspedos nevobiológtcos. nteoNsmos epigeiiéfcos y abordajes lerjpéuflOK
viral) de HDAC revierte el efecto molecu
lar y conductual (de tipo antidepresivol de
la imipramina
Potenciales targets terapéuticos en
depresión (Nestler et.al., 2006).Inhibidores de la metilación de la histo-
na e Inhibidores de la deacetilación de la
histona.
Conclusiones
La susceptibilidad a la ansiedad a Largo
plazo resulta de una combinación de fac
tores etiológicos, genéticos y ambientales que operan en períodos tempranos de
la vida.
Recientes estudios en humanos
demostraron que los factores de riesgo
ambientales generadores de cuadros
psicopatológicos en el adulto dependen
de la presencia de variaciones genéticas
específicas.
Tanto los procedimientos psicoterápi-
cos como Los ISRS median sus efectosansioLíticos por procesos de plasticidad
que perduran en el adulto y son depen
dientes de actividad, incluyendo la neu-
rogénesis en el giro dentado del hipo
campo.
En cuanto a la atribución de causa lidad
en los trastornos de ansiedad, interesa
cuánta es la magnitud de un efecto quepuede atribuirse a la variación o cambio
de una o más variables independientes,
esto es. el grado de asociación entre dos
variables (Dubrovsky. 2003).
B i b l i o g r a f í a
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3 3E U r r O R I A L S C I E N S
8/19/2019 Tratado de Psicofarmacologia y Neurociencia Vol. 6
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El proc esa m iento ce ntral d e l m iedo, el rol centralde la am ígda la, la codif icación de su m em oria y el
modelo neurocognit ivo de ans iedad y depres ión
luis María Zieher
Resumen
El miedo es una emoción que afecta profundamente tanto la conducta como la fisio
logía en diferentes especies. En humanos, la lectura de esta emoción genera diversos
tipos de respuestas que van desde el temor y la incertidumbre hasta las formas más
extrem as (terror) en un sentido de angustia y ansiedad. El reconocimiento de que cadavía o circuito al miedo también se involucra en respuestas no relacionadas con el
miedo a través de núcleos hipotalámicos (el hipotálamo es un centro integrador neuro
endócrino metabólico), lo que ayudaría a entender los vínculos entre el miedo o su per
cepción alterada en el sentimiento, con otros sistemas homeostáticos.
Si bien la exposición al estrés tiene impacto considerable en el desarrollo de la
depresión existe considerable variabilidad en la susceptibilidad de los individuos a los
efectos adversos del mismo. El rasgo de personalidad de alta ansiedad es un factor de
vulnerabilidad importante para desarrollar depresión. Los sistemas neuromodulato-rios que participan en el procesamiento de los eventos amenazantes producen rápidas
adaptaciones conductuales que pueden reconfigurar redes anatómicamente definidas
en circuitos funcionales diferentes. Esto influencia la función cognitiva (percepción,
atención, aprendizaje y memoria). Se desarrolla un modelo neurocognitivo por el cual
los individuos que presentan altos rasgos de ansiedad son particularmente vulnera
bles a desarrollar depresión cuando se enfrentan con el estrés y la adversidad. Esto
genera una cascada neurocognitiva disfuncional al enfrentar al estrés sustentada en
parte, en alteraciones del eje HPA y pérdida de las interacciones sociales que permiten afrontar las situaciones adversas.
35EDITORIAL SC1L\S
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Cuando la hiperactividad amigdalina se cronifica la corteza prefrontal es incapaz de
moderar al cerebro límbico y por ende es indispensable el uso de las herramientas
psicofarmacológicas junto con las terapias psicológicas de base cognitiva-conductual
y cognitivo-emocional.
LM Seker • M 2oit«iZubilett I I Traodo de Psicoiatnac olo^ y N etroóMctíL V olim n Yl. Tr istonas de Ansiedad; aspectos n e w o b io ló ^ mecart&mos epíQeflétcos y abordajes lerapéutiaB
El miedo es una emoción que afecta
profundamente tanto la conducta como
la fisiología en diferentes especies. En
humanos, la lectura de esta emoción (el
sentimiento, según Damasio) generadiversos tipos de respuestas que van
desde el temor y la incertidumbre hasta
las formas más extremas (terror) en un
sentido de angustia y ansiedad.
Diversas vías procesan en animales el
miedo innato y el aprendido, todas con
base en el rol central de la amígdala,
aunque los ingresos a esta estructurason diferentes en el caso del miedo inna
to (vía olfatoria y vomeronasal, con res
puesta de freezing] y en el miedo a pre
dadores que involucra el septum lateral
colinérgico y la amígdala medio basal
posteromedial y lleva a estrategias de
afrontamiento a am enaza s móviles.
La correlación de estos datos obtenidosde experimentación animal, con lo que
ocurre en humanos es inconsistente, por
ahora, pero se presume que el miedo a
predadores con participación del núcleo
dorso medial del hipotálamo ventrome-
dial (dm VMH) guarda relación con los
ataques de pánico en humanos.
El miedo [fear], pavor, es un sen timien to que se experimenta ante la experiencia
de una inminente (o pendiente) amenaza
Ithreat] a nuestra supervivencia. Se discute
- el sentimiento de miedo o pavor
- su fisiología subyacente en humanos
- y si los animales no humanos soncapaces de experimentar el miedo y su
sentimiento (1).
Las respuestas al miedo, sus redes
neuronales que procesan los mecanis
m os conductuales y fisiológicos estudia
das en animales y sus homologías en
humanos conforman una aproximación
promisoria para entender el "miedo",que en neurociencias se asimila con la
"respuesta al miedo"(3|. Aunque la rela
ción entre los mecanismos fisiológicos y
la sensación Ifeeling] al miedo o pavor
en humanos es. mayormente, inconsis
tente (1).
En los animales se diferencia:
- el miedo innato (estímulos intrínsecamente amenazantes) y
- el miedo aprendido generado por
estímulos neutros que han sido asocia
dos con los innatos.
Por ejemplo: los animales se protegen
a si mismos de los peligros asociados
con la presencia de predadores que evo
can respuestas innatas de miedo. Sinembargo, similares respuestas pueden
36
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LM Zieher // El procesamKtiIo central del miedo, el rol central de la amígdata, la codificación de su memoria f el modelo neurocognitívo de ansiedad y depresión
ser provocados por la exposición a claves
o contextos asociados con el predador
(condicionamiento al miedo). Los estímu
los físicos dañinos como los shock s eléc
tricos en las patas o los ruidos intensossubyacen a las respuestas aprendidas al
miedo (1).
Se propusieron durante largo tiempo,
teorías unificadoras para todos los tipos
de miedos, pero las respuestas al miedo
son complejas e involucran a circuitos
múltiples e independientes que procesan
distintos tipos de miedos en particular- el miedo al dolor (o sufrir el dolor en
los humanos)
- el miedo a los predadores
- el miedo a los conespecíficos (anima
les de la misma especie o congéneres)
agresivos.
La am ígdala e s un conjunto de núcleos
(o regiones) heterogéneos (5):- división cortical
• amígdala cortical
• amígdala basolateral (BLA)
• amígdala basomedial (BMA)
• amígdala lateral (LA)
- división estriatal
• am ígdala medial (MEA)
• amígdala central (CEA)Las mayores conexiones de la amígd a
la corren de la división cortical a la
estriatal que conforman la salida mayor
de la estructura amigdalina.
Diferentes estímulos amenazantes
activan y dependen de partes diferentes
de la amígdala
- en roedores los estímulos olfatorios yvomeronasales que señalan la presencia
de roedores tienen conexiones directas
con el bulbo olfatorio que convergen en la
amígdala medial (MEA) activando parti
cularmente la parte posteroventral
(pvMEA).El órgano vomeronasal media conduc
tas defensivas al detectar homólogos
proteicos de feromonas (Kairomonas)
que pertenecen a las familias de las pro
teínas urinarias (Papes et al. 2010) por
ejemplo cuando una rata huele a un gato
y su correlato neural (ansiedad) que es
bloqueado por midazolam (Me Gregor.2004) (6. 7).
Las lesiones de la amígdala medial
(MEA) reducen en ratas las respuestas de
miedo innatas a la presencia de gatos o
su olor (ó).
Otras áreas amigda linas (LA y pd BM A)
reciben inputs de áreas visuales y audito
rias asociativas por lo que su activaciónintegra la s claves o trazas (cues) no olfa
torias al predador (7).
Los inputs vomeronasal y olfatorios a la
MEA también tienen un rol en detección
de conespecíficos agresivos en particular
la pdMEA. La proximidad de las áreas pv
y pd de la MEA impidieron hasta hace
poco diferenciar el diferente procesamiento de los predadores y conespecíficos.
Los núcleos de la división cortical de la
amígdala guardan relación con las res
puestas condicionadas o no condiciona
das al miedo aprendido o aprendizaje al
miedo (en sentido general) en particular
la amígdala lateral que a su vez. conecta
directa o indirectamente (BLA) con elnúcleo amigdalino central (CEA). El
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IM 2eiKí • M ZofTia Zubilete // Tratado de NcotatniKOlogía y Nevoóenda. Voliinen VI. Trastornos de Ansiedad; aspedos newobiológtcos. n>ecaiisflio& eptgenétkos y abordajes lerípMikos
mapeo de las lesiones amigdalinas
muestra que el circuito del miedo al pre
dador y el miedo al dolor son segregado s
al nivel de los outputs amigdalinos
IpvMEA y BMA para el predador y CEApara el dolor).
Todos estos datos indican que la amíg
dala funciona como un tablero de conmu
tación \switch boarcñ que recibe informa
ción de los desafíos ambientales y sus
representaciones intrínsecas, y la canali
za a través de distintas vías con diferen
tes outputs para predadores o dolor |ypara predadores conespecíficos agresi
vos) (2. 3. A l
Río abajo de la amígdala:
1) Los núcleos amigdalinos centrales
ICEA) que procesan estímulos dolorosos
inducen conductas defensivas vía susta n
cia gris periacueductual (ventrolateral
PAG) ifreezing] (9).2) Miedo a predadores: desde LA y
parte posterior de la amígdala basome-
dial IpBMA), pv MEA y dm VMH (núcleo
ventromedial hipotalámico) y la vlPMD
Iparte ventrolateral del núcleo premami-
lar) se conectan con la parte dorsolatera l
de la PAG todo en red con los núcleos
anteriores del hipotálamo (AHN- dmVMH- vIPMD).
3) Miedo a conespecíficos o congéneres
agresivos: desde pDMEA activa la dm
PAG a través de un circuito hipotalámico
que influye MPN-vlMH-PMV que es un
circuito hipotalámico medial que procesa
respuestas a p redadores o su s olores.
En conjunto, todos estos datos dem uestran que vías diferentes desde la amígda
la a través del hipotálamo medial al PAG
controlan diferentes clases y tipos de
respuestas al núcleo.
Codificación de la memoria al miedo
requiere proyecciones de las áreas relevantes de la PAG vía tálamo a las áreas
asociativas corticales que procesan las
claves contextúales incluyendo
- COA (corteza cingulada anterior)
- Corteza retroesplenial (RSP)
- Corteza postrhinal (POR)
En humanos, las proyecciones a la
ínsula anterior derecha que se relacionacon el sentimiento \feeling] y su percep
ción corporal \self feeling] (10).
El hipocampo y la amígdala lateral (LA)
también juegan un rol crucial para la
memoria de todos los tipos de m iedo (9).
La recuperación \retrievai] de la
memoria al miedo en relación a los con
textos o claves tanto de predadores comode estímulos dolorosos involucra tam
bién el hipocampo y LA. y recluta los m is
mos núcleos medial hipotalámico y PAG
con 2 diferencias
- en el procesamiento del miedo innato,
los inputs vienen del sistema olfatorio
accesorio.
- en el procesamiento del miedo a predadores se involucra un circuito vía sep
tum lateral (colinérgico) y amígdala pos-
teromedial basal am ígdala (pBMA).
De lo que se deduce que la memoria al
dolor es dominada por el freezing, mien
tras que la memoria a predadores evalúa
primero el riesgo como estrategia de
afrontamiento a amenazas móviles.En humanos:
38
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LM Zieber // El procesamíetito central del miedo, el rol central de la amigdaia, la codificación de su memoria f el modelo neurocognitivo de ansiedad y depresión
- El miedo se refiere como un estado
evocado por un riesgo inmediato.
- La ansiedad al miedo se describe
como un sentimiento difuso de preocu
pación. aprehensión y rumiación que seasocia con una amenaza percibida pero
no existente que se vincu la con el contex
to al miedo.
- La ansiedad debería involucrar una
reactivación de circuitos de miedo innato.
- Una excesiva o inapropiada actividad
en estos circuitos llevaría a la ansiedad
patológica.La existencia de circuitos diferentes en
animales que procesan miedo y ansiedad
vienen con "sabores" diferentes.
Sabiendo qué circuito está preferente
mente afectado, ayudaría a diseñar la
estrategia farmaco lógica o psicoterapéu-
tica "a medida" (7. 8. 9).
La estimulación de dmVMH en humanos genera pánico, lo que sugiere que la
vía del miedo a predadores estaría invo
lucrada en los ataques de pánico. El
reconocimiento de que cada vía o circuito
al miedo también se involucra en res
puestas (Vgr metabólicasl no relaciona
da s en el miedo a través de núc leos hÍpo-
talámicos (el hipotálamo es un centrointegrador neuro endócrino metabólicol.
lo que ayudaría a entender los vínculos
entre el miedo o su percepción alterada
en el sentimiento, con otros sistemas
homeostáticos (por ejemplo, alteración
en el metabolismo energético en los
trastornos del estado de ánimo).
La percepción de eventos externosam enazan tes se vincula con circuitos que
en el sistema nervioso central (SNCI son
capaces de evaluar su s calidad e intensi
dad (procesamiento bottom-up, o de
abajo hacia arriba) para generar la res
puesta top-down (de arriba hacia abajo)tendiente a proteger o defender la inte
gridad psicofísica del individuo (respuesta
alostática) y finalmente alcanzar o restau
rar nuevamente el equilibrio homeostático.
En ello intervienen mecanismos fásicos
(rápidos) que involucran la activación del
locas coeruleus (LC). la amígdala y la
corteza prefrontal (PFCl y otros m ás lentos (plásticos) de tipo neuroendócrino
con participación del eje hipotálamo
pituitario adrenal (eje HPA).
Modelo neurocognitivo de la depresión/ansiedad
Los individuos con altos rasgos de
ansiedad desarrollan una aumentada
reactividad amigdalina que influencia laactividad en el hipocampo y la PFC. A la
inversa, la PFC ejerce una débil inhibición
de la función amigdalina. Este perfil se
acompaña de un aumento fásico de la
actividad del eje HPA y su consecuente
incremento de los niveles de GC (fásicos)
que acrecientan aún más la activación
amigdalina (Figura 1).Este patrón de interacciones entre el
cerebro y el sistema neuroendócrino se
acompaña, en las personas con altos
ra sgos de ansiedad, por un patrón cogni-
tivo de respuestas interrelacionadas
donde se presta mayor atención a los
estímulos de tipo amenazante, se inter
pretan los estímu los am biguo s o neutroscomo negativos y se incrementan las res
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http://slidepdf.com/reader/full/tratado-de-psicofarmacologia-y-neurociencia-vol-6 32/115
LMZleheí • M Zcnia Zubilete II Tratado de PsicotatniKOlo y NevociendíL Volunen VI. Tristoños de Ansiedad; aspectos newobioló necartsmos epiyétkos y abor««es terapéuticos
puestas al miedo o temor. Todo ello se
acompaña de déficits neuropsicológicos
en la función ejecutiva, atención, memo
ria de trabajo y nuevos aprendizajes. A su
vez. se incrementan las memorias negativas. tanto las asociadas con miedo,
como así también las memorias episódicas.
Cuando los individuos ansiosos son
expuestos a eventos vitales estresantes,
este perfil neurocognitivo vulnerable re s
ponde con: sensibilización amigdalina.
(hiperreactividad al miedo o temor), que
progresivamente se cronifica a hiperacti-vación aún bajo condiciones basales con
mayor influencia (en los dos sentidos) sobre
las funciones del hipocampo y de la RFC.
cuya funcionalidad resulta disminuida.
La RFC resulta inefectiva en su función
de restringir o limitar la hiperreactividad
amigdalina. sea por medios directos o
por increm entar el efecto inhibitorio de laRFC sobre la amígdala (objetivo de la psi
coterapia cognitiva conductual o terapia
cognitiva emocional). Sin embargo, debe
notarse que la habilidad de personas
an sio sas no depresivas de limitar la acti
vidad amigdalina a través de la RFC no
alcanza en individuos depresivos para
"enfriar" la actividad de una amígdalahiperreactiva por lo que se deberán
explorar otras alternativas en estas con
diciones.
Es fundamental entender que en estos
casos la cronificación de la hiperactividad
amigdalina no puede ser revertida sola
mente con las terapias de base psicológi
ca. siendo necesaria la utilización de psi-cofármacos que limitan directamente la
actividad amigdalina.
El bias (sesgo o prejuicio) atencional y
las memorias negativas se traducen en
un sesgo anímico congruente de “pensa
mientos negativos", prestando atenciónselectiva hacia lo negativo y recordando
sólo las memorias negativas. Este patrón
de dinámicas neurales lleva a una altera
da funcionalidad del eje HRA (con even
tual incremento en los niveles de gluco-
corticoides basales) como consecuencia
de una cronificación de la hiperactividad
amigdalina basal. Las funciones de laRFC y el hipocampo son por tanto afecta
das. lo que lleva a una alteración cogniti
va progresiva con déficits en:
- atención
- memoria de trabajo
- nuevos aprendizajes
- función ejecutiva
Tanto el sesgo de “ reverberaciónnegativa (rumiación) como los déficits
cognitivos vuelven al individuo ansioso
inefectivo para enfrentar los desafíos
cotidianos de la vida y se incrementan los
sentimientos de:
- helplessness (desamparo, impotencia)
- hopelessness ( desesperanza, falta de
remedio)- worthlessness ( sentimiento de inutili
dad. falta de autoestima, falta de mérito)
Todas ellas, características alteracio
nes de la depresión junto a las alteracio
nes fisiológicas típicas como son los
patrones alterados del:
- apetito
- sueño- actividad sexual
40
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LM Zieher I f El proc«sami«nlo untral del miedo, el rol central de la amígdata, la codificación de su memoria f e l modelo neurocognitivo de ansedad y depresión
- peso corporal
Todas estas disfunciones llevan, en otro
nivel, a la pérdida de los refuerzos o ayu
das del medio social y sus severas alte
raciones socio-psico-fisiológicas que sonel "código" de la depresión.
A su vez. el patrón neurocognitivo
característico de los individuos con alta
ansiedad determinan tanto el incremento
como la reverberación de estos procesos
neurocognitivos que pavimentan el cam i
no que muda un "episodio" depresivo a
un trastorno depresivo mayor (MDDl.En apoyo de este modelo neurocogniti
vo. los estudios de neuroimágenes indi
can que los sistemas relacionados con
motivación y stre ss que incluyen la am íg
dala están patológicamente activados en
la depresión mayor, y que este increm en
to se asocia con un juzgamiento automá
tico sesgado hacia la negatividad, unalterado procesamiento emocional, una
mayor sensibilidad de la memoria hacia
los eventos negativos que hacia los neu
tros o positivos (siendo la activación
amigdalina por la memoria correlaciona
da con la severidad de la depresión), y por
último, disfunción de la corteza prefron-
tal y de los sistem as de neuro transm isiónmonoaminérgicos que modulan dichas
respuestas.
Hay correlación positiva de los niveles
plasmáticos de cortisol con depresión, y
aquellos depresivos que portan alelos
cortos del gen para el transportador de
serotonina muestran mayor incremento
de actividad amigdalina comparados conlos dep resivos que no tienen los alelos de
riesgo, aún cuando los estímulos emo
cionales se encuentran enmascarados y
no sean accesibles al procesamiento
conciente.
La depresión se asocia, además, condéficits cognitivos. particularmente de la
mem oria de trabajo y disminuye la capa
cidad de la corteza medial prefrontal
para modular las salidas de la amígdala
en eventos relacionado s con ansiedad.
Sin embargo, en humanos normales,
una aumentada actividad amigdalina por
eventos, predice respuestas más rápidasy ayuda a la detección de estímulos rele
vantes por lo que no se puede asignar
significado patológico sólo a un aumento
de actividad am igdalina. por lo que debe
rán buscarse otros índices o marcadores
para optimizar la detección de aquellos
individuos con rasgos de alta ansiedad
que puedan desarrollar este procesoneurocognitivo que dese mb oca en depre
sión. antes que el mismo se vuelva irre
versible.
Esto involucra un enfoque holístico con
estudios combinados:
- genéticos
- neuroendócrinos
- neuropsicológicosSe deberá prestar particular atención a
entender en estos pacientes de riesgo, el
rol de las memorias distorsionadas de
los eventos adversos, el condicionamien
to al miedo y la dificultosa extinción de
las memorias de eventos traumáticos
desarrollados por individuos con alta
ansiedad expuestos a diferentes fuentesde estrés.
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LM ZidMr • M ZoiTiaZuMete II Tratsé) de Pstobrraacologia y Nevooentía. VoUvnen VI. Trasionns 4e AnsMad: aspedos neurobMógicos, n tciris im tvg a é k o i y abot<tate$ terapéuticos
F IG U R A 1
P r o p u e s t a s r e f e r e n t e s a l a c l a s i f i c a c i ó n d e l o s t r a s t o rn o s d e l á n i m o e n e l D S M V
Muchos debates se han generado por
los esfuerzos de revisar en el DSM la
conexión entre ansiedad y depresión. Si
bien la ansiedad no está listada entre los
sín to m as de la depre sión nnayor, la
mayoría de los casos de depresión son
depresión ansiosa (Goldberg D.).En el DSM V se propone una "decons
trucción" de las enfermedades psiquiá
tricas y se reconoce que pocas de ellas
existen en su forma pura y que la norma
es la comorbilidad y el entrecruzamiento
de características.
Quizás, la depresión es el mejor ejem
plo de ello ya que puede coexistir con cualquier otra condición psiquiátrica y
cuando es la principal queja, su curso es influenciado por muchos otros factores
entre los cua les el abu so de su stan cias y
la ansiedad son dos de los m ás impor
tantes. Tanto que la relación entre ansie
dad y depresión es tan cercana que qui
zás la depresión se podría sub su m ir en
una supercategoría de desesperanza
hum ana, miedo (o temor) y ang ustia exis- tencial (Fawcett J.). Los depresivos
an sio so s tienen mayor riesgo de suicidio
y hay una diferencia de cinco veces en
respuesta a los AD. con mucha mejor
respuesta de la depresión no - ansiosa.
De ahí que se propone a la depresión
mixta con ansiedad como categoría plena
y no com o apéndice (D SM IV).Esto crea cuestiones de categoría ya
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LM Zieher I t El proc«sami«nto central del miedo, el rol central de la amígdala, la codificación de su memoria f el modelo neurocognitivo de ansedad y depresión
que los trastornos de ansiedad son un
grupo separado que incluyen:
- trastorno de ansiedad generalizado
- íobias
- pánico-TOC
- PTSD
Los síntomas que definen estos dos
últimos son mucho más variados que los
asociados con ansiedad y depresión.
Mu ch os de los nuevos datos nos hablan
de una relación entre ansiedad y depresión; otros son discrepantes.
Los estudios de familias y de genoma
completo muestran que ambos compar
ten los mismos genes.
Imágenes neuroquímicas y respuestas
a drogas sugieren en cambio, importan
tes diferencias, "e l cerebro an sioso no se
ve igual al depresivo" (A. Schatzberg).Estudios en gemelos muestran una
vulnerabilidad genética común subya
cente. pero los factores ambientales
parecen determ inar si un gemelo se vuel
ve ansioso o depresivo (A. Schatzberg).
En otra área de fronteras del "reino
sombrío de la depresión" resulta difícil, a
veces, distinguirla de la enfermedadbipolar en que la depresión alterna con
manía (grandiosidad, hiperactividad. pen
samientos acelerados y esqu em as salva
jes). y la depre sión mayor puede coexistir
con uno o dos síntomas maníacos, con
riesgo de aparición de un T BP com pleto o
que los AD gatillen un episodio maníacoen los vulnerables.
Esto llevó al grupo de trabajo a bajar un
poco la barrera para el diagnóstico bipolar
Otra área de frontera difusa es con la
psicosis que involucra ideas delirantes y
alucinaciones. La separación entre
enfermedad bipolar y esquizofrenia como
enfermedades distintas ha empezado acaerse con estudios genéticos e ima-
ge no log ícos y sem ejanzas b iológicas (en
ondas cerebrales y movimientos ocula
res. según Goldlberg). En el bipolar I. la
forma más severa, la psicosis es fre
cuente. Estudios genéticos han demos
trado que la vulnerabilidad a la psicosis
es un "común denominador en algunasfamilias tanto con esquizofrenia como
con enfermedad bipolar, las que serían
los extremos de un continuum y con el
trastorno esquizoafectivo en algún punto
intermedio".
Las revisiones propuestas no se sabe
donde terminarán. Regier considera que
la ansiedad y depresión podrían combinar o converger en una supercategoría de
"trasto rno s de internalización".
R e f e r e n c i a s b i b l i o g r á f i c a s
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Ox i toc ina : regu lac ión de l a ans iedad y e l e s t ré s
Adriana Sánchez Toranzo, Federica Hansen
Resumen
Durante el embarazo y la lactancia se producen significativos cambios neuroendó-
crinos. psicológicos y conductuales en la respuesta al estrés y ansiedad que garanti
zan el sano desarrollo de la descendencia y previenen posibles trastornos en el esta
do de ánim o de la madre.
Las adaptaciones neuroendócrinas involucran la activación a nivel encefálico de los
sistemas oxitocina y prolactina que actúan atenuando la actividad del eje hipotálamo-
hipófisis-adrenal IHHA). reduciendo el nivel de cortisol, y como consecuencia la respuesta simpática ante los estre sore s em ociona les y físicos. El resultado de estos ca m
bios se manifiesta en una afectividad calma por parte de la madre durante el embara
zo y el desarrollo de conductas maternantes durante la lactancia.
En los humanos los antecedentes maternos de cuadros depresivos, la falta de con
tinencia familiar y social o la exposición a s uc e so s vitales estresan tes provocan final
mente una desregulación en los circuitos de la respuesta al estrés elevando su reac
tividad. Estos cambios traen aparejado el incremento a futuro de posible padecimien
to de trastornos del ánimo en la descendencia, como también la probabilidad de unparto prematuro y depresión posparto en la madre.
Introducción ansiedad. D ichas adaptac ion es garanti-
Durante el embarazo y la lactancia se zan el san o desarrollo de la descenden-
producen en la madre significativos cam - cia y el óptimo cuidado luego del parto,
bios neu roen dóc rinos. psico lóg icos y Dentro de los sistem as peptidérgicos, la
cond uctuales en la respue sta al estrés y oxitocina cum ple un rol indispensab le en
45EDITORIAL SCIENS
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LMSefeer • M Zotria Zubilete II Traed» de Psicobtnacología y Newocienda VoUmen VI. Trsstoraos de Ansiedad; aspedos ne wobioló necartsnios epigoiéfcos y abordaies lerjpéuflms
promover el apego de la madre hacia la
cría IVieitez A. 20031.
La oxitocina es una hormona y un neu-
ropéptido, sintetizada por células nervio
sas neurosecretoras magnocelulares enel núcleo supraóptico y el núcleo para-
ventricular del hipotálamo, de donde es
transportada por su proteína transporta
dora. neurofisina, a lo largo de los axones
de las neuronas hipotalámicas hasta sus
terminaciones en la porción posterior de
la hipófisis (neurohipófisisl, donde se
almacena y desde donde es segregada altorrente sanguíneo. La oxitocina posee
efectos periféricos (hormonales) y cen
trales en el cerebro Ineurotransmisorl.
Los efectos están mediados por recepto
res específicos de alta afinidad. La
estructura de la oxitocina e s m uy sim ilar
a la de la vasopresina, también un nano-
péptido. cuya secuen cia difiere de la de laoxitocina en sólo dos aminoácidos. Las
adaptaciones neuroendócrinas durante
el embarazo y la lactancia, involucran la
activación a nivel encefálico de los siste
mas oxitocina y prolactina que actúan
atenuando la actividad del eje hipotála-
mo-hipófisis-adrenal (HHAl y como con
secuencia la respuesta simpática antelos estresores emocionales y físicos. El
resultado de estos cambios se manifies
ta en una afectividad calma por parte de
la madre durante el embarazo y el desarro
llo de conductas maternantes durante la
lactancia. Se garantiza de este modo la
dism inución del riesgo del impacto lesivo
por parte del cortisol en las célula s cerebrales del feto y. como consecuencia se
evita la probabilidad a futuro de padecer
trastornos del ánimo, como también la
probabilidad de un parto prematuro y
depresión posparto en la madre.
¿Cuáles son los cambios fisiológicos?
Uno de los cambios fundamentales
dentro de la etapa del embarazo (y que
posteriormente se mantiene durante el
período de lactancia) es el que involucra
al complejo de hormonas oxitocina-
vasopesina.
En todos los mamíferos este complejohormonal conforma un circuito neuroen-
dócrino que se ha ido conservando casi
intacto desde tiempos ancestrales. Los
cambios filogenéticos producidos a lo
largo del tiempo marcan la evolución de
las especies y muestran las modificacio
nes pertinentes en el comportamiento
según las características particulares decada una. lo que determina un patrón
específico en relación a las conductas de
apareamiento y sociabilización iGoodson
J. 2008: Heinrichs M etaL 2009).
La a sociac ión entre la reproducc ión y la
vinculación social, puede haber contri
buido en un sentido, en el proceso evolu
tivo. a la selección de los sistem as neuro-químicos implicados en las conductas de
apego (Carsten K. 2012).
A partir de diversos estímulos produci
dos en el embarazo, partiendo del
aumento estrogénico, por las modifica
ciones generadas desde la implantación
del embrión y la conformación de la pla
centa. como en la lactancia durante lasucción, las células miometriales uteri-
46
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A Sánchez Toranzo, F Hansen U OxHodna; regulación de la ansiedad y el estrés
ñas y mioepiteliales del pezón generan
un circuito, que se inicia en las proyec
ciones ascendentes medulares hacia los
núcleos del tronco cerebral (locus coeru-
leusl por medio de las vías de tiponoradrenérgicas. que abarca desde las
proyecciones del área preóptica del hipo-
tálamo hacia las neuronas magnocelula-
res de los núcleos supraóptico (SON) y
paraventricular (PVN) de la hipófisis pos
terior que producen la liberación de oxi-
tocina. La mism a interactúa con el eje hipo-
tálamo-hipófisis-suprarrenal para atenuarla respuesta al estrés (Carsten K. 2012).
Este circuito es notoriamente conser
vado a lo largo de la evolución en las dife
rentes especies de mamíferos con varia
ciones en la distribución de los recepto
res a oxitocina y vasopresina. La ubica
ción de los receptores es lo que se ha ido
modificando amplia y rápidamente en lasdiferentes especies lo que determina la
variedad de comportamientos caracte rís
ticos de cada una. A partir de una res
puesta notoriamente plástica ante estí
mulos hormonales esteroides se pro
mueven patrones de comportamiento
acordes al estado psicológico y relacio
nes sociales de cada especie animal.Este circuito de retroalimentación positi
vo permite que tanto las funciones de
contracción del útero grávido y canal de
parto a sí como la lactancia se sostengan
de una manera eficaz (Goodson J et al.
2008; Burnton P et al. 2008).
La oxitocina y la vasopresina son hor
monas liberadas por la glándula pituitaria posterior en humanos y actúan a dis
tancia. Sin embargo, las neuronas oxitó-
cicas fabrican otros péptidos, incluyendo
la hormona liberadora de corticotropina
(CRHl y dinorfina que actúan localmente.
La s neu ronas m agnocelulares que fabrican oxitocina están adyacentes a las neu
ronas magnocelulares que sintetizan
vasopresina y son similares en muchos
aspectos. Cabe tener en cuenta que no
sólo se presentan proyecciones hipotála-
mo-hipofisarias, sino también hacia dife
rentes centros cerebrales como la amíg
dala media, núcleos de la base y septumlateral. En esta s localizaciones los recep
tores de oxitocina se distribuyen en can
tidad y su estimu lación da una respuesta,
vía cerebro anterior, generando modifica
ciones conductuales destinadas a regu
lar cambios necesarios que promuevan
el apareamiento y cuidado de la descen
dencia. Estos circuitos contemplan másaspectos que el parto y la lactancia, lo
que los jerarquiza en garantizar la perpe
tuidad de la especie.
Durante el embarazo el aumento de los
receptores de oxitocina se produce pau
latinamente a fin de desencadenar los
mecanismos de parto y lactancia. Lo lla
mativo es que el estímulo progresivo deoxitocina no desencadena contracciones
prematuras del útero con la permanente
posibilidad de un parto pretérmino. En el
transcurso del embarazo se desarrollan
mecanismos que inhiben la respuesta a
la oxitocina hasta acercarse al término
del mismo. Los opioides endógenos
entran en juego para esta función. Laprogesterona aumenta abruptamente
E D I T O R I A L S C I L V S47
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http://slidepdf.com/reader/full/tratado-de-psicofarmacologia-y-neurociencia-vol-6 40/115
LMZieker • M Zorria Zubilete II Tratado de Psicotanracología y Nctfocimda VoUmen Yl. Trssuraos de Ansiedad; aspedos ne wobioló necartsnios epigefléfcos y abordajes lerjpéuflms
luego de la concepción y se mantiene en
una meseta estable durante los períodos
tem prano s y medios del embarazo, hasta
hacer un pico de liberación y nuevamen
te una m eseta durante las últimas se m anas para descender agudamente antes
del parto. L o s p aso s metabó licos de esta
hormona generan en primer término
dihidroprogesterona y posteriormente
alopregnalona, metabolito activo que
estimula la producción de opioides en dó
genos. encefalinas y dinorfinas. que se
coexpresan en las ne uronas oxitócicas delos núcleos SON y PVN, y se coliberan
junto con la oxitocina en la hipófisis pos
terior regulando la liberación de oxitoci
na. Paralelamente, aumenta la expresión
de la síntesis de receptores n y k en los
cue rpos neuronales y terminaciones pre-
sinápticas (Douglas A et al 1998;
Kammerer M et al. 2002; Kofman 0.20021. Es de destacar que la administra
ción de horm on as gona dales en ratas vír
genes en cantidades semejantes a las
que se producen en un embarazo, gene
ra la misma reacción que puede revertir
se con la administración de naloxona
(antagonista opiáceo) (Douglas A et al.
1995; W igge r A. Neu m ann I. 20021. El s is tema cerebral de opioides fue el primer
sistema neuroquímico implicado en la
regulación de las conductas de apego en
animales.
La segunda área de regulación de libe
ración de oxitocina involucra los meca
nismos protectores al estrés durante la
preñez y la lactancia. Se observan en laembarazada, camb ios p sicológicos y con-
ductuales muy característicos en res
puesta a situaciones ambientales o fisio
lógicas que generan estrés y que se
mantienen durante el período de lacta
ción. Se ha estudiado en animales elefecto de la oxitocina en la reducción de
la susceptibilidad al estrés durante el
amamantamiento, lo que favorece no
sólo la eyección de leche sino también
el cuidado de la madre a la cría
(Lippert T et al. 2003).
El eje hipotálamo-hipófisis-adrenal
también sufre modificaciones. En primera instancia se observa un aumento de la
expresión y sensibilidad de la vasopresi-
na principalmente en PVN que desenca
dena el incremento de la actividad del eje
HHA y como consecuencia se elevan los
niveles de cortisol. E s a qu í el principio de
las modificaciones dado que el aumento
de los corticoesteroides produce la inhibición por fe ed-back negativo de la libe
ración de CRH y como consecuencia el
eje se encuentra finalmente atenuado.
En se gund a instancia se observa down-
regulation de los receptores a CRH tanto
en hipófisis como en el núcleo central de
la amígdala, lo que explica, m ás allá de
las conse cue nc ias sobre la producción decorticoesteroides. el impacto en la regula
ción de las em oc iones (Litvin Y et al. 2011 1.
En tercer lugar también hay una pérdi
da de la entrada excitatoria del eje HHA
como consecuencia de la reducción del
tono adrenérgico en PVN por menor
expresión de receptores a ’A. dato eviden
te en ratas preñadas que contribuye aexperimentar la capacidad de respuesta
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A Sánchez Toranzo, F Hansen I I OxHocina; regutaoón de ta an»edad y el estrés
atenuada manteniendo a la expresión de
CRH a nivel hipotalámico en condiciones
de reposo, la cual permanece durante el
período de lactación (Toufexis D et al.
1998: DouglasAetal. 2005).Se le otorgan a la oxitocina propiedades
ansiolíticas basadas en estudios realiza
dos en ratas en los que se ha observado
reducción de la presión arterial, reduc
ción de corticosterona y aumento de los
niveles de insulina en sangre. Hay pocos
estudios en seres humanos, a los que se
asocia que las mujeres con trastornos depánico alivian sus síntomas durante la
lactancia, efecto que podría ser atribuido
a un aumento en la concentración de oxi
tocina durante este lapso de tiempo
(Lippert T et al. 2003).
¿Cuáles son los cambios psicológicos?
Entre los múltiples cambios hormonales producidos en las diferentes etapas
del embarazo, la modificación en la libe
ración de oxitocina varía según la etapa
condicionada en gran parte por la esti
mulación estrogénica. Sus concentracio
nes se modifican en el preparto y duran
te las primeras horas del puerperio, dis
minuyendo su tenor en el hiptálamoanterior y aumentándolo en áreas extra-
hipotalámicas (septuml, estos relaciona
dos con la conducta maternante. Los
estrógenos aumentan el binding de oxito
cina en distintas zonas cerebrales, inclu
yendo la amígdala. Este mecanismo es
indispensable para la formación del
cerebro en desarrollo del embrión(Vieitez A. 2004).
Los cambios psicológicos que se van
produciendo por la influencia de la oxito
cina serán la base de partida de lo que se
observará a nivel conductual. La presen
cia de este neuropéptido permite la inhibición de las conductas defensivas aso
ciadas con el estrés, la ansiedad y el
temor Esto fomentaría un acercamiento,
una adecuada interacción social y el
desarrollo de lazos sociales (Vieitez A.
2004). Entonces, los procesos psicológi
cos variables se darán sobre la modifica
ción de tres pilares fundamentales comola inhibición de la evitación de la novedad,
la supresión de la inhibición social y las
modificaciones en las características
selectivas de la agresividad.
La facilitación de la aproximación a la
novedad que presenta el ambiente parte
de una reducción del miedo, aumento de
la confianza y facilitación de la información. que conlleva a mejorar procesos
empáticos. La empatia es la función que
permite las relaciones sociales, al facili
tar que se genere una respuesta emocio
nal apropiada al contexto social, interpre
tando las em ociones e intenciones de los
otros. Esta función se basa en la Teoría
de la Mente que da cuenta de la importancia que tiene la habilidad de los seres
humanos de entender y descifrar los
estados mentales de sus semejantes, la
facilitación de la comunicación verbal y
no verbal y la consolidación de la memo
ria social, función fundamental para la
comunicación y la actividad social, base
de la cognición social (Kobayashi F et al.2010). Este conjunto de modificaciones
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LM Setter • M Z ocria Zubilete / / Tratado de l^ ta tn ac ol ogí a y Neirocienda. VoUmen VI. Trastonws de Ansiedad; aspeaos neurobiológicos. necaiis flios epigenéfcos y abordajes (erapéutkos
psicológicas finalmente facilitan las con
ductas basadas en la intuición (Ditzen et
al. 2009;Neumann 1.2008).
El neuropéptido oxitocina se destaca
como factor neuroquímico que podríamediar las funciones de cognición social
al intensificar la habilidad individual de
inferir el estado mental de otro individuo.
Se lo propone como factor de reducción
de la activación y la conectividad amigda-
lina frente a estímulos aversivos. Esta
zona del cerebro participa en el procesa
miento de estímulo que produce rechazo,aversión o miedo. En personas normales,
la activación de la amígdala al ver una
expresión de miedo o una escena de peli
gro es atenuada por esta hormona
(Fernán dez-D uque D. 2008).
La supresión de la inhibición social
determina la posibilidad de generar una
búsqueda asertiva de los individuos adecuados para una finalidad determinada,
este fenómeno se lo conoce como elec
ción del “soc io de preferencia" que dete r
minará la formación de vínculos sociales,
la elección de la pareja y el cuidado de la
descendencia (Di Simplicio et al. 2009;
Ditzen B et al. 2009; Neu m an n I. 2008). La
variabilidad funcional en las diferentesespecies finalmente apunta a facilitar las
cond uctas que regulan la reproducción.
¿Cuáles son los cambios conductuales?
Alrededor de la década del 70 - '80 se
descu bren la dim ensión de los efectos de
la oxitocina en la regulación de la con
ducta de los mamíferos que involucraprincipalmente el comportamiento en el
área socio-sexual. La búsqueda de pare
ja. las conductas de apareamiento, el
arraigo, el vínculo con la cría, parto y lac
tancia. entre otras, son las m ás eviden
tes. La función conductual más importante de la oxitocina es se r la horm ona de
apego social, y está demostrado que su
liberación aum enta al vivenciar situacio
nes placenteras, siendo las caricias el
máximo estímulo físico que desencadena
su liberación (Vieitez A. 200A). En el cere
bro. la oxitocina tiene una acción prefe
rentemente dirigida hacia el comportamiento. relacionada con las conductas
parentales. sexuales, socia les y de inges
ta (Vieitez A. 2004).
Dentro de las ca racterísticas particula
res de los efectos sobre el comporta
miento. esta hormona pasa a ser deter
minante para la regulación de la conduc
ta social en lo que respecta a la evitacióny acercamiento. Se convierte, por lo tanto
en el punto de partida en cuanto a la
selección natural de la sociabilización en
las distintas especies (Goodson J. 2008;
Neumann I. 2008). De la misma manera,
la presencia de polimorfismos genéticos
de los receptores tanto de oxitocina como
de vasopresina. sistemas íntimamenterelacionados, darán impronta personal a
características como la facilidad de cog
nición musical, altruismo, ansiedad
social, agresividad, conductas alimenta
rias. que se manifiestan bajo el espectro
de trastornos de la personalidad, de
ansiedad y autismo (Choleris E et al.
2008; Heinrichs M. Domes G. 2008; Israelet al. 2008). La correlación entre estos
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A Sánchez Toranzo, F Hanseti H Oiitocina; regulsoón de (a ansiedad y el estrés
neuropéptidos y otros neuroregulado-
res, como serotonina (5-HT). melatoni-
na (Bakermans - Kranenburg M. Van
Ijzendoorn M. 2008; Sabatier N et al.
2003), dopamina, corticoesteroides yopioides cuya influencia sobre estructu
ras cerebrales (núcleo accumbens. cor
teza prefrontal, corteza piriforme, área
medial preóptica, tegmental ventral y
amígdala) y su variabilidad individual,
genera en el sujeto las características
propias en cuanto a las preferencias
(Jia R et al. 2008).Estos hechos se confirman al realizar
estudios en animales vírgenes compa
rando las variaciones con ductuales antes
y después de la administración de oxito-
cina, com o también ante la posibilidad de
generar modificaciones en cuanto a la
liberación por medio de maniobras, com o
por ejemplo la estimulación vaginal enovejas durante el parto (Broad K et al.
2006: Caldwell H. Young III W. 2006). o
bien la manipu lación a nivel de los recep
tores por medio del uso de agonistas,
antagonistas o modelos de knock-out
génico (Bales K et al, 2007; Nishimori K
et al. 2008; Veenema A. Neumann I. 2008).
Los avances en la investigación de lafunción de estos neuropéptidos en hu m a
nos muestran datos claros del posible
protagonismo en la conformación de la
personalidad, la vinculación con los
otros, como también la confianza, el
altruismo, la capacidad empática. el
maternaje y la crianza, todas las conduc
tas reproductivas, la cooperación y elcomp ortamiento social.
Durante el embarazo la OT cumple un
rol fundamenta l en cuanto a la protección
contra el estrés y la ansiedad, provocan
do el cuidado de la madre y el feto. Esta
neurohormona disminuye la actividad dela amígdala, independientemente de la
situación externa. Al considerar que la
activación amigdalina se produce ante las
situaciones de amenaza o miedo, la OT
puede facilitar las interacciones sociales
relac ionadas a la posibilidad de atenuar la
ansiedad que genera la novedad de un
acercamiento (Hurlemann R et al. 201G).La facilitación de la lectura facial del
otro individuo así hace presumir su esta
do mental y permite, entonces, clasificar
asertivamente las emociones (Adolphs R.
2GG2; Adolphs R. 2003; Di Simplicio M et
al. 2G09: Donaldson Z et al. 2008;
Fernández-Duque D. 2GG8). y mejorar la
com unicación verbal y no verbal (contacto visual, comportamiento corporal posi
tivo) facilitando así el contacto con los
demás (Adolph R. 2002; Ditzen B et al.
2GG9; Neumann I. 2008).
En humanos está demostrado que las
experiencias de alteración en las co ndu c
tas maternantes de la madre como, en
caso extremo la separación temprana delos padres aumenta el riesgo de la posi
bilidad de tener trastornos emocionales.
En las personas que padecieron esta
situación traumática se evidencia una
alteración en la sensibilidad central a
esta hormona (Neumann I et al. 2005).
No obstante, se requiere mayor canti
dad de estudios que confirmen el papelde la oxitocina en la mediación de los
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IM Seher • M Zwrtta ZubilMe // Traodo de Psicotamacología y Neirociencla. VoUmen VI. Trsttnws de Ansied^; aspedos newobiológicos. necaiisnio& epigefléikos y abordajes lerjpéutins
riesgos frente a la resistencia a la psico-
patología después de las situaciones de
adversidad social tennprana de un indivi
duo (Meinlschmidt G. Heinn C. 20071.
Se estudian los efectos de la administración crónica de oxitocina intranasal
dado que esta vía produce un efecto rápi
do al utilizar la conexión directa entre el
órgano vonneronasal con el septunn late
ral. este a su vez con núcleos hipotalánni-
cos e hipocannpo iBorn J et al. 2002;
Buchheim A et al. 2009; Hurlennann R et
al. 2010; Donnes G. et al. 2010).El efecto anti-estrés de la oxitocina
durante el ennbarazo y lactancia, se evi
dencia ya que frente a estínnulos de
estrés agudo hay una disminución en la
liberación de la hormona adenocortico-
tropa lACTHl y cortisol. A partir de este
fenómeno surge la hipótesis de conside
rar este recurso como posible línea detratamiento en algunos desórdenes psi
quiátricos. como los trastornos de ansie
dad. la esquizofrenia y el autismo (Hoge E
et al. 2008; Parker K et al. 2005; Meyer-
Lundenberg A et al. 2011).
¿Cuáles son los cambios que se producen en el emba
razo ante el estrés?Duran te el estrés el rol del eje HP A está
bien definido en animales y humanos,
como también las deleznables conse
cue ncias sob re la sobrevida neuronal que
genera su activación de manera sosteni
da y el mantenimiento de niveles eleva
do s de cortisol. E s llamativo observar los
cam bios de este eje durante el embarazoy la lactancia, períodos en los cuales la
capacidad de respuesta emocional se
encuentra reducida manteniendo un
estado de ánimo positivo y un aumento
de la calma (Cárter C et al 2001;
Heinrichs M et al 2001; Glynn L et al2004). La explicación de este fenómeno
es. en parte, debida a la reducción de la
actividad de CRH y la activación de los
sistemas de oxitocina y prolactina que se
producen ante factores relacionados con
la succión (Heinrichs M et al 2001).
Estudios realizados en animales, h em
bras vírgenes y machos, la infusión deoxitocina en el núcleo central de la am íg
dala y PVN demuestran que esta hormo
na genera ansiolisis y la aparición de
conductas maternantes. situaciones
ambas que se correlacionan (Bosch O et
al 2005; Do ug las A. Rus se ll J. 1994; Insel
T. 1990: Mann P. Bridges R. 2002;
Neumann I et al 1994a.b; Pedersen C.Prange A. 1979; R ing R et al 2006; Torner
L et al 2004; Windle R et al 2004).
Múltiples estudios en humanos confir
man estos datos ante factores de estrés
fisiológico o psicológico (Nisell H et al
1985. Schulte H et al 1990; Altemus M et
al. 1995; Kammerer M et al. 2002). Se
observa también que si se administra enbolo intravenoso CRH la respuesta de la
hipófisis se atenúa en mujeres lactantes
(Magiakou M et al 1996a).
Sin embargo, durante el tiempo que
abarca desde el pre al posparto la situa
ción es diferente. En la última etapa del
embarazo la respuesta neurohipofisaria
oxitósica ante ciertos estresores de tipofisiológico como la IL-B1. está completa
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A Sánchez Toranzo, F Hansen I I Oiitocina; regulación de ta ansiedad y el estrés
mente abolida; ante otros, disminuida
como en la natación forzada; o inaltera
da. por ejemplo con CCK. generando que
las infecciones sean el motivo más
común de parto prematuro (GoldenbergR. Culhane J. 2003; Brunton P. Russell J;
20081 El estrés generado en esta etapa
produce a partir de vías no radrené rgicas
el estímulo sobre el útero y canal de
parto activando el proceso (Meddle S et
al. 20001. En la medida que aumentan los
niveles hormonales de la placenta y los
de CRH de manera gradual, asoc iado a ladism inución de la unión a proteínas plas
máticas de esta hormona iMagiakou M et
al 1996a, b| aumenta la actividad basal
del eje HHA durante el final de la gesta
ción. E sto s cam bios explicarían la emoti
vidad alterada en las mujeres en período
cercano al parto, y se podría inferir
entonces, que la interrupción de estossistemas puede ser un factor de riesgo
importante en el futuro desarrollo de
trastornos del estado de ánimo como la
depresión posparto.
Las adaptaciones descriptas anterior
mente son fundamentales para el desa rro
llo saludable de la descendencia m edian
te la reducción de los niveles de gluco-corticoides circulantes [Altemus M et al
1995; McCormick C et al 1995; Vallee M
et al. 1997; Weinstock M. 2001). Por el
contrario, hay datos certeros en estudios
con animales de las consecuencias que
aparecen en las madres ante la exposi
ción a estímulos estresantes durante el
embarazo. Si los mecanismos adaptati-vos sobre el eje no se producen, las crías
presentan niveles altos de CRH y un
aum ento en la expresión de A R N m de la
vasopresina en PVN. Este neuropéptido
tiene una acción ansiogénica. contraria
mente a lo que genera la oxitocina. En loshumanos los antecedentes maternos de
cuadros depresivos (los que indican una
predisposición genética) (Neu m ann I eta l
20051. la falta de continencia familiar y
social o la exposición a sucesos vitales
estresantes provocan finalmente una
desregulación en los circuitos de la res
puesta al estrés que impacta sobre el ejeHHA elevando su reactividad (Bosch O et
al 2007; O'Hara M y Swain A. 1996;
PedersenC. 1999).
La atenuación de la respu esta al estrés
a nivel del CRH se convierte en un meca
nismo de protección en el cerebro mater
no que hace frente a las diferentes alte
raciones hormonales, entre ellas la delos esteroides gonadales que se produ
cen en el momento del parto. Los este
roides gonad ales regulan el eje HHA. por
lo tanto también los niveles de CRH. Se
sabe que altos niveles de CRH intervie
nen en la patogénesis de los trastornos
depresivos y de ansiedad (Nemeroff C.
1996; Mitchell A. 1998; Arborelius L et al1999;Wong M y Licinio J. 2001 ;He inrich s
S y Koob G. 2004). Por lo tanto los cam
bios drásticos en los niveles de estos
neuropéptidos alrededor del parto pue
den contribuir, en las mujeres con ante
cedentes de depresión a la aparición de
una recaída durante la lactancia.
Con respecto a la prolactina tambiénhay variaciones, las mujeres en etapa de
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LM2eter • M Zocria Zubilete // Traodo de NcoiatinKOlogía y Nevoóenda. Voliinen VI. TrtstonMs de Ansiedad; aspedos neurobiológtcos. necaiiSflKK epigenétcos y abordajes terjpéuikos
amamantamiento en las que se observa
niveles bajos de ansiedad la concentra
ción de prolactina es mayor que en las
que presentan cu adros depresivos (Asher
et al 1995: Abou-Saleh M et al 19981.Se puede concluir entonces que la pro
tección de estímulos estresores de la
mujer embarazada y durante el primer
año de lactancia es de vital importancia
para su bienestar y salud mental con el
consecuente desarrollo saludable de la
descendencia. Esta etapa es de mayor
vulnerabilidad a la aparición de trastornos del humor, siendo la depresión pos
parto la más significativa. Estas patologí
a s pueden afectar el desarro llo del recién
nacido con consecuencias a lo largo de
su vida (O'Hara M y Swain A. 1996;
LlewellynAetal. 1997; Pedersen C. 1999;
Mas to ra ko s G y llias 1. 2000).
Conclusiones
Dadas las distintas funciones demos
tradas de la oxitocina tanto en animales
como en seres humanos se puede con
cluir que su permanencia en el sistema
orgánico a lo largo de la evolución bioló
gica es indispensab le no sólo para el fun
cionamiento adecuado de un organismocomo entidad única cerrada, sino que
además es la que comanda la regulación
de las conductas sociales.
La relación entre la reproducción y la
vinculación social, contribuye en el pro
ceso evolutivo a que se seleccionen los
sistemas neuroquímicos implicados en
las con ductas de apego. L os circuitos queimplican a las acciones de la oxitocina
contemplan m ás aspe ctos que los involu
crados en la fisiología del parto y la lac
tancia. como ser además, la modulación
de las conductas destinadas al cuidado y
crecimiento saludable físico y psíquico dela descendencia, lo que finalmente
garantiza la pe rpetuidad de la especie.
Durante el embarazo y la lactancia se
genera un efecto protector ante la res
puesta al estrés a través de la regulación
atenuada del eje HHA a fin de evitar la
acción deletérea de los glucocorticoides
sobre el desarro llo del cerebro de la cría,la posibilidad de desencadenar un parto
prematuro y evitar las alteraciones en el
estado de ánimo de la madre durante el
primer año de crianza.
Las adaptaciones incluyen la activación
en cerebro del sistem a de oxitocina y pro
lactina que actúan a tenuando la actividad
del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal enla respuesta emotiva ante un estímulo
estresor Estos sistemas se asocian al
opioide y noradrenérgico que regulan
inhibiendo y estimulando la liberación de
oxitocina de una manera variable según
la etapa del embarazo. Como co nse cu en
cia de estas adaptaciones se observan
cam bios anímicos en la madre relacionados con un efecto ansiolítico y cambios
conductuales destinados a desarrollar
las conductas de maternaje.
Estos fenómenos en los cambios sobre
la conducta soc ial dan lugar a la hipótesis
de considerar este recurso como posible
línea de tratamiento en algunos desórde
nes psiquiátricos, como los trastornos deansiedad, la esquizofrenia y el autismo.
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Dist imia y ans iedad
Adriana Sánchez Toranzo, Federica Hansen
Resumen
La distimia es una patología altamente subdiagnosticada. Presenta diferentes endo-
fenotipos determinados por la presencia o no de ansiedad como síntoma capital en la
modalidad de afrontamiento. Los endofenotipos tiene diferentes bases neurobiológi-
cas. esto implica tratamientos farmacológicos distintos.
La distimia ansiosa se caracteriza por un perfil sintomático serotoninérgico/adre-
nérgico con predominio de ansiedad y aumento de la afectividad negativa.
Los pacientes utilizan frecuentemente la automedicación con ansiolíticos. consumo
de marihuana, opiáceos, alcohol y abuso de situaciones placenteras para aliviar los
síntomas con resultados efímeros. Todas las soluciones intentadas traen aparejadas
probables complicaciones posteriores.
El tratamiento psicoterapéutico y psicofarmacológico de este cuadro también tiene
sus particularidades. Por la característica crónica de la enfermedad es probable que
los pacientes tengan a su favor una vasta experiencia en psicoterapia que le haya ayu
dado a sobrellevar la patología y realizar progresos personales, pero no a solucionar
el cuadro de fondo. El enfoque psicoterapéutico debe focalizar en objetivos diferentes
que apuntan a la comprensión y adherencia al tratamiento
El tratamiento psicofarmacológico de primera línea son los IRSS a largo plazo.
Debido al déficit diagnóstico es necesario difundir los aspectos que involucran a este
cuadro, para un correcto diagnóstico a tiempo, e implementar estrategias exitosas.
Introducción están tan claramente interrelacionados
¿Qué es la distimia? que es muy difícil sepa rar la enfermedad
"Las distimias están entre esa s condi- del estilo de vida."
dones psiquiátricas en las cuales el
rasgo o carácter y el estado Idepresiónl HS Akiskal
EDrrORIAL SCIENS61
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LM Seker • M ZonV a Zubileie // T raodo de PskoiatinKología y Netrocimc la. Voümen VI. Trs ton os de Ansiedad; aspedos newobioló^cos. nec aiisino s epigeflétkos y abordajes lerapéuiiaK
El diagnóstico de distimia no es de los
principales a tener en cuenta en la con
sulta psiquiátrica o psicoterapéutica. lo
que explica la baja frecuencia con que se
la diagnostica. Los pacientes distímicosreciben el diagnóstico adecuado con
m uc ho s años de padecinniento de los sín
tomas y con tratamientos que no fueron
del todo eficaces, con la obvia conse
cuencia del deterioro en la calidad de
vida a medida que pasa n lo s años. Ante la
falta de un diagnóstico certero de esta
patología es altamente probable que sedesdibuje la posibilidad de encarar una
estrategia terapéutica eficaz.
Es indudable que los síntomas que
conforman el cuadro de distimia se pre
sentan con regularidad en diferentes
personas. No existen estadísticas claras
de la prevalencia de distimia en Argentina
al día de hoy. En EE.UU. tres estudiosreportan la prevalencia de la patología de
manera confiable (De Lima MS. Moncrieff
J. 2000: Jefferson JW. 2008). La
Epidemiologycal Catchment Area Sun/ey
aporta datos de una prevalencia de
de so rde n distímico de un 3.1 % dentro de
una población estudiada de 18.572 casos
tomando los criterios diagnósticos delDSM-lll, observándose un mayor riesgo
en mujeres menores de 65 años, indivi
duos solteros y jóvenes de bajos ingre
sos. Se halló asociación con trastorno
depresivo mayor, trastornos de pánico,
trastorno bipolar y abuso de sustancias.
Otro dato interesante es que los pacien
tes con criterio de distimia utilizan losservicios de salud en general y los servi
cios de psiquiatría en mayor proporción
que la población general [Jefferson JW.
2008). La National Comorbidity Survey-
RepUcation INCS-Rl reportó una preva
lencia de 21 a 12 mes es de 1.5 % analizando 9282 casos.
Datos de otros lugares como
Netheriands Mental Health Sun/ey and
Incidence S íud y [NEM ESIS), consideran
do 7.076 ca so s reportan un 2.3 % a 12
m es es y 6.3 % la prevalencia de vida en
pe rsonas con distimia.
Esto hizo posible que. al día de hoy.exista una serie de síntomas definidos y
agrupados para hacer el diagnóstico
correcto. Según los criterios del DSM IV-
TR vemos que se dividen en dos grupos,
en primera instancia la presencia del
estado de ánimo crónicamente depresivo
(tristeza) la mayor parte del día. la mayo
ría de los días durante al menos 2 años.El ánimo depresivo se combina, por lo
menos, con dos síntomas más que pue
den ser la pérdida o aumento de apetito,
insomnio o hipersomnia. falta de energía
o fatiga, baja autoestima, dificultad para
concentrarse o tomar decisione s y/o se n
timientos de desesperanza. Es condición
que la persona durante los 2 primerosaños no haya estado sin síntomas de los
nom brados m ás de 2 mese s seguidos.
Es relevante revisar adecuadamente
los diagnósticos diferenciales como ser:
Episodio depresivo mayor que se haya
presentado durante los 2 primeros años,
o crónico o en rem isión parcial. Trastorno
bipolar, al no haber tenido nunca un episodio maníaco, mixto o hipomaníaco;
62
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A Sánchez Toranzo, F Hansen I I Dist i ima r ansiedad
como tampoco reunir criterios para el
diagnóstico de Trastorno clclotímico. No
aparece exclusivamente en el transcurso
de un Trastorno psicótico crónico, ni es con
secuencia de Efectos fisiológicos directos deuna sustancia y/o enfermedad médica.
La consecuencia más desfavorable de
este cuadro es que los síntomas deben
causar un malestar clínicamente signifi
cativo o deterioro social, laboral o de
otras áreas importantes de la actividad
del individuo. P robablemente e stos serán
los m otivos de consulta de un tratamiento psicoterapéutico cuando los síntomas
son notorios en una medida significativa
ante la mirada de los otros, que los per
ciben y aconsejan a la persona a realizar
una consulta.
Es preciso especificar también si esta
patología es de origen temprano (inicio
an tes de los 21 años) o de origen tardío (alos 21 años o con posterioridad), ya que
este dato influye en el pronóstico.
En la distimia prevalece un bajo um bra l
depresivo donde com andan la anhedonia.
la melancolía, la baja energía, la baja
autoestima y el pesimismo . Si bien tiene
comorbilidad con trastorno por pánico,
fobia social y abuso de alcohol, la asociación más significativa es con depre
sión mayor.
Dentro de los antecedentes familiares
tienen gran relevancia los trastornos
afectivos incluido el trastorno bipolar. Un
30 % puede -espontáne ame nte o induci
da por fármacos- virar a hipomanía.
sobre todo aquella que debuta de manera temprana lAkiskal HS. 1997; Brunello
N. et al. 1999; DSM-VI-TR. 2004: Savitz J.
20081.
¿Hay relación entre distimia y ansiedad?
La interrelación dada entre genética einfluencia ambiental es lo que subyace
en la etiología de esta patología, como en
tantas otras enferm edad es p siquiátricas.
En este caso a nivel cerebral, se mani
fiesta con determinadas cogniciones y
conductas desadaptativas. a las que lla
m am os "características endofenotípicas"
(Serratti A. y cois. 1999; Niculescu AB MI.Akiskal HS. 2001; Gottesman II. Gould
TD. 2003: Hasler G. y cois. 2004). Estas
determinarán también una clínica específi
ca al evaluar la relación de respuesta a los
fármacos utilizados durante el tratamiento
(Niculescu AB III. Akiskal HS. 2001).
Si bien los pacientes diagnosticados
con distimia reúnen los criterios m encionad os anteriormente, entre ellos se pue
den observar diferencias en la modalidad
de afrontamiento, es decir, en los cam
bios en el humor ante la necesidad de
adaptación para modificar las condicio
nes internas o externas; y en los frecuen
tes fracasos terapéuticos al tratamiento
con IRSS. como también variaciones enla respuesta farmacológica de una
misma droga entre diferentes individuos.
Es característica en la distimia una
modalidad de afrontamiento maladapta-
tiva que genera sentimientos negativos
llevando a la deserción, fracaso o
aumento de la respuesta fisiológica al
estrés. La diferencia en la modalidad deafrontamiento. predomine o no la ansie
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LM Zleher • M Z«Tia Zubilete I I Tratado de f>sic0iatinK0l0 y New» M(ü L Volanen VI. Trtsttno s de Ansiedid; aspectos ne w o b io ló ^ ntecartsmos epigeiéfcos y abord^esw tqéác K
dad como síntoma capital, es la que da
lugar a los dos endofenotipos de esta
patología. Por un lado, la llamada disti-
mia ansiosa (con ansiedad) y por otro, la
distimia anérgica (sin ansiedad).(Niculescu AB III. Akiskal HS. 2001).
¿Existe la distimia ansiosa como entidad?
La distimia ansiosa presenta caracte
rísticas diferente al otro cuadro, la disti
mia anérgica.
Lo que define a esta categoría es la
ansiedad como síntoma capital acompañado de un conjunto de manifestaciones
caracterizadas por inseguridad, bajo
autoestima, hipersensibilidad al fracaso,
trastornos del sueño predominando el
insomnio tardío y tendencia a la impulsi
vidad. Las personas con la presencia de
este endofenotipo comúnmente son mal
diagnosticadas como trastorno en el EjeII de cluster B (Trastornos de la persona
lidad antisocial, narcisista. trastorno his-
triónico) caracterizado por su dramatis
mo emocional: o de cluster C (Trastornos
de la personalidad evitativo. dependiente
y obsesivo-compulsivo) por su patrón de
síntomas con características introyecti-
vas. a diferencia del cluster b. semejantes a los síntomas depresivos que pre
sentan los distímicos (DSM VI-TR- 2004).
Otros rasgos de la distimia an siosa que
pueden generar confusión diagnóstica
son la presencia de amenazas suicidas o
intentos con características dramáticas
pero que generalmente no son letales,
más frecuente en mujeres.
¿Qué soluciones intentan los pacientes para estar mejor?
Ante el malesta r crónico de este cuadro
los pacientes utilizan distintos tipos de
soluciones para aliviar los síntomas. Es
muy frecuente la automedicación conansiolíticos. El uso de benzodiacepinas.
en un principio para mejorar los trastor
nos del sueño, frecuentemente es indica
do por un profesional no idóneo en la
especialidad que responde al pedido del
paciente, y quien considera que el "dor
mir mal" es la causa de su malestar diur
no. Si bien el paciente puede, en un principio mejorar la calidad del sueño, los
síntom as de ma lestar anímico y ansiedad
durante el día no calman, que deriva en
la automedicación diurna con estas dro
gas. que generan tolerancia y dependen
cia. lo que le suma al cuadro distímico un
problema nuevo, la adicción a benzodia
cepinas (Lalive AL y cois. 2011; OudeVoshaar RC. 2012).
Otra solución intentada es el consumo
de marihuana, opiáceos y/o alcohol.
Estas sustancias son utilizadas para cal
mar la ansiedad, o bien afrontar situacio
nes consideradas posiblemente estre
santes por el individuo, en las que por lo
general implican exposición social. Estasconductas también se asocian a variables
polimórficas del transportador de seroto-
nina (Dixit AR. Crum RM. 2000;
Gottesman II. Gould TD. 2003; Murphy
DL. 2004: Le-Niculescu H. 2008).
La búsqueda de situaciones placente
ras. con resultados efímeros y a corto
plazo, como la comida y el sexo tambiénson frecuentes.
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A Sánchez Toranzo. F Hansen I I D ist inM y ansie<iad
El consumo de comida relacionado con
la reco mp ensa es regulada a través de la
grelina. Esta horm ona orexígena aum en
ta los niveles plasm áticos en condiciones
de estrés y trastornos del humor yrecientemente se ha demostrado la
correlación entre el aumento de ingesta
de gran cantidad de calorías en una
"comida reconfortante". Las evidencias
demuestran que la grelina actúa como
un factor crítico entre el control hom eo s-
tático del apetito y la recompensa modu
lando los aspectos hedónicos de laingesta de alimentos, por lo tanto, la ali
mentación relacionada con el alivio de los
síntomas de la distimia podría ser la
cau sa del desarrollo de la adicción a cier
tos alimentos y la base de la génesis de
obesidad en p erson as con este trastorno.
(Diz-Chaves Y. 2011; Schellekens H. et
al. 2012).La mayor predisposición a abusar de
actividades que puedan otorgar recom
pensa com o el juego o las com pra s fuera
de los límites saludables, es parte de las
conductas de alivio (Niculescu AB III,
Akiskal HS. 2001).
¿Cuáles son las bases neurobíológicas de la distimiaansiosa?
En la distimia. en general, los neuro-
moduladores que se encuentran involu
crados son noradrenalina. serotonina y
dopamina. En la distimia ansiosa están
principalmente involucradas la regula
ción serotonérgica y noradrenérgica. Es
probable que en esto tengan algún rol lasvariaciones polimórficas del transporta
dor de serotonina. cuya evidencia es
clara en la depresión mayor y el síndro
me premenstrual (Praschak-Rieder N y
cois. 2002; Murphy DL. y cois. 200¿t;
Serratti A y cois, 12006; Suomi SJ. 2006;Wang D. Sadée W. 2006).
Esta variable e s característica del perfil
sintomatológico del cuadro. El déficit
serotonérgico / noradrenérgico traerá
aparejado un aumento de "síntomas o
afectividad negativa", con predominio del
ánimo depresivo, mayor irritabilidad,
enojo, m iedo y ansiedad (Sthal SM . 2008).Otra característica de la distimia an sio
sa es la respuesta del eje hipotálamo-
hipófisis-adrenal ante el estrés. En este
endofenotipo se observa una hiperfun-
ción del eje aumentando considerable
mente los niveles de cortisol libre, que
determina regresión dendrítica. inhibi
ción de la neu rogén esis y mayor sen sibilidad a las noxas (Serratti A y cois. 2006).
Esto genera -a nivel del hipocampo,
amígdala y corteza prefrontal- neuronas
francamente menos resi lientes. Esta
modificaciones histológicas serán la
base para la generación de cambios
somá t i co s -p s i co l óg i co s - conduc tua le s
que devienen en patologías como depresión. trastornos de ansiedad y envejeci
miento cerebral con deterioro cognitivo
precoz asociadas a la distimia de larga
evolución (Feijo Mello A y cois. 2007).
¿Cómo es el tratamiento y qué debemos tener en cuenta?
Si se considera que la distimia de por sí
es una patología altamente sub diagnosti-cada; y a ésto sumamos que no se dife
EDITORIAI. SCIENS65
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LM Beber • M Zocria Zubilete // Traodo de Psicotatnacología y Nevodenda. VoUinen VI. Trastornos i t Ansiedad; aspedos neurobiológicos. nMcaii$ino& ep iQewfcos y abordajes lerapéutiaK
rencien los endofenotipos posibles de la
enfermedad, la probabilidad de realizar
el diagnóstico específico de distimia
ansiosa e innplementar un tratanniento
adecuado y eficaz es bastante baja. Por lotanto, la probabilidad de padecer un epi
sodio depresivo nnayor en edad adulta por
deterioro neuronal y progresión de la
enfermedad se incrementa. Otros riesgos
son el aumento de la prevalencia de enfer
medad cerebrovascular. y en distimias de
origen temprano el incremento del riesgo
de desarrollo de adicciones (Larson SL. etal. 20011 Baune BT. et al. 2006).
Otra importante consecuencia de esta
situación son los gastos económicos
obvios e injustificados que se generan
tanto para el sistema de salud como para
el paciente, como la deficiente calidad de
vida por baja productividad social y laboral.
Tratamiento psicoterapéutico
Es probable que los pacientes distími-
cos tengan a su favor una vasta experien
cia en psicoterap ias que le han ayudado a
sobre llevar la patología y realizar progre
so s personales.
El enfoque psicoterapéutico se debería
entonces focalizar en objetivos diferentes.En primera instancia realizar psicoedu-
cación sobre el trastorno distímico. su
basamento neurofisiológico, a qué se
deben los sínto mas y cuál es la prevalen
cia dentro de la población. Esto aporta
una alternativa de alivio y esperanza al
consultante. La posibilidad de mostrar
los criterios que se deben reunir pararealizar el diagnóstico en la bibliografía
publicada y manuales diagnósticos,
darán la posibilidad de participación acti
va del paciente, y el llegar a la conc lusión
que no es un problema de personalidad,
sino que hay un gran aspecto que nodepende de la voluntad individual, sino
que la mejoría requiere otro tipo de
esfuerzo que consiste en el compromiso
para sostener un tratamiento farmacoló
gico por tiempo prolongado.
La educación psicofarmacológica
desde las bases del mecanismo de
acción de las drogas a utilizar, cómo ycuándo comienzan a actuar, qué cambios
va a ir experimentando en la medida que
se vaya logrando la mejoría, el perfil de
efectos adversos a corto, med iano y largo
plazo, que genera un psicofármaco a
nivel cerebral a lo largo del tiempo, etc.
La importancia de la psicoeducación de
este aspecto ayuda a trabajar con losprejuicios sobre la medicación, que tie
nen no sólo los pacientes sino también
sus allegados. El entorno o red social
pueden tener una gran influencia en la
evolución de la adherencia futura al tra
tamiento; es aconsejable mantener una
entrevista con ellos con la finalidad de
aclarar dudas y sum ar colaboración.La evaluación de la psicoterapia reali
zada por el paciente durante su vida es
otro aspecto a considerar. Suele obser
varse que los cambios del estado de
ánimo que genera la medicación alcan
cen para que. algunas personas que
están o estuvieron en terapias prolonga
das quieran dejar o suspender transitoriamente los tratamientos psicoterapéu-
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A Sánchez Toranzo, F Hansen I I INst i ima 13nsie<iad
ticos reevaluando las nuevas necesida
des. El espacio terapéutico entonces,
debería variar sus objetivos abocándose
a realizar evaluacione s de "lo alcanzado"
hasta el monnento y "lo que faltaría" trabajar desde esta nueva perspectiva. El
alivio de los síntonnas con los que el
paciente convivió de nnanera crónica es
un nnomento clave a tener en cuenta para
abordar psicoterapéuticamente. Es
común en este monnento de la evolución
que las personas se sientan paradójica
mente. extrañas y desconcertad as con elnuevo bienestar, de cierta manera
"extrañan el ser como an tes " al que esta
ban acostumbrados. Las nuevas sensa
ciones generan cambios tan significati
vos que es necesario valorar las ventajas
y desventajas del cambio. Por último,
queda rediseñar la estrategia psicotera-
péutica a partir de los objetivos planteados (Casabianca R. Hirsh H. 1992;
Watzlawick P y cois. 1994).
Tratamiento psicofarmacológico
El tratamiento farm acológico e s indica
do en esta patología. También en este
aspecto el profesional deberá plantearse
objetivos a cumplir. En primera instancianorm alizar la regulación mon oam inérgi-
ca a través de drogas abocadas a cada
endofenotipo distímico en particular, en
caso de la distimia ansiosa elegir fárma
cos que tengan acción específica sobre
serotonérgica/noradrenérgica. La regu
lación de estos neurotransmisores pro
ducen la disminución de los "sentimientos negativos" tratando de aliviar la tris
teza. ansiedad, irritabilidad, miedo, deses
peranza y hostilidad que es otro de los
objetivos del tratamiento. A largo plazo
se busca mantener niveles óptimos de
síntesis de factores neurotróficos cerebrales. principalmente BDNF (factor
neurotrófico derivado del cerebro) para
garantizar la inducción del crecimiento
neuronal. aum ento de la liberación de los
neurotransmisores y participación en
fenómenos plásticos como la remodela
ción sináptica. aumento de conexiones
intraneuronales. diferenciación del crecimiento neuronal y aprovechar el efecto
protector ante sustancias neurotóxicas
que generan una notable diferencia en el
tiempo de sobrevida neuronal.
¿Cuáles son los tratamientos?
Los antidepresivos recientemente
incorporados como amiulprida y fármacos que actúan sobre la neurotransmi-
sión noradrenérgica. serotoninérgica y
dopaminérgica. muestran una indudable
eficacia en el tratamiento de esta patolo
gía. observán dose una mejoría en alrede
dor del 65 % de los ca so s (Brunello y
cois. 1999; De Lima MS. Moncrieff J.
2000: De Lima MS. Hotopf M. 2003).Es de suponer entonces, que entre los
dos endofenotipos las diferencias se
reflejan en tratamientos específicos,
cuestión que se contrapone con la idea
generalizada de que el mejor tratamien
to para la distimia es el uso de IRSS y.
esto explica también, el margen de fraca
so s totales o parciales de la farmacotera -pia en algunos pacientes.
EDITORIAL SCIENS67
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LM Zieher • M Zon ila Zubilete / / Traodo de PskoiatRiacología y Navoóencia. Volanen Yl. TrtsiDrws de AnsM ad; aspectos newobiológicos. mecaiisinos efigeiélico s y abordaies lerjpéu tiaK
¿Qué fármacos utilizar?
Para la distimia ansiosa los antidepre
sivos de primera línea sin duda son los
IRSS como fármacos de primera elección
en un tratamiento a largo plazo(Niculescu AB III, Akiskal H. 2001:
Sullivan MD y cois. 2003). Los estudios
muestran que el otro grupo indicado son
los antidepresivos tricíclicos con una efi
cacia semejante pero con m enos acepta
bilidad por el perfil de efectos adversos.
(Von Wolff A y cois, 20121 sin embargo, se
los utiliza como segunda línea en caso deno obtener buena respuesta con IRSS.
La comorbilidad de la distimia con el
uso de alcohol es otra problemática fre
cuente y en estos casos también esta
demostrada la utilidad del uso de ciertos
antidepresivos como tricíclicos o nefazo-
dona. pero actualmente se indican IRSS
como monodrogas en estos pacientes(Lima MS. Moncrieff J. 2000) De Lima MS.
Hotopf M. 2003) (lovieno N y cois. 2011).
Es conveniente considerar dentro de
este endofenotipo. -y sobre todo cuando
la patología es del tipo origen temprano
(manifestación antes de los 21 años)-,
que a altas dosis estos antidepresivos
pueden producir un estado paradojal deaumento de ansiedad con semejanza a
cuadro de trastorno bipolar II. Con el
tiempo, estos pacientes van desenmas
carando el cuadro, en cuyo caso será
necesario el uso de estabilizantes del
estado de ánimo (Niculescu AB III,
Akiskal HS. 2001; Savitz J y cois. 2008).
Existen reportes de estudios retrospectivos de casos de taquÍfilaxÍa/tolerancÍa
con IRSS en comparación con otros
antidepresivos (duales) (Posternak MA.
Zimmerman M. 2011).
Actualmente Katz muestra, mediante
un estudio retrospectivo en pacientes condistimia. una proporción relativamente
alta de casos (41.9 %) de taquifilaxia en
tratamientos con resultados exitosos con
IRSS durante la monoterapia (Katz G.
2011 ).
¿Qué causas pueden generar falta de respuesta en el
tratamiento con IRSS?El tratamiento psicofarmacológico en
gran medida aporta a los pacientes una
mejoría en los síntomas dentro de los
plazos esperados, aunque hay casos en
que puede m ostra r falta parcial o total en
la respuesta y deben considerarse otras
causas para implementar alternativas
diferentes de soluciones en la terapéutica.Los datos aportados por el estudios
Sequence Treatment to Relieve Depresión
(STAR*D) indican que aproximadamente
el 50 % de los pacientes tratados con
antidepresivos responden al uso de la
primera línea de tratamiento y sólo el 30
% con una rem isión total, como también
hay una disminución significativa en latasa de remisión después de dos intentos
fallidos, con un prom edio del 60 % de
remisión completa después de cuatro
intentos diferentes dentro del tratamien
to iRush AJ y cois. 2006).
Otra variable es la presencia y el perfil
diverso de efectos adversos según el
individuo, siendo esta una de las primeras cau sas de no adherencia y fracaso de
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A Sánchez Toranzo, F Hansen I I Dist i ima f ansiedad
los tratamientos. Se estima una probabi
lidad de aparición de estos síntomas no
deseados entre un 40 a 90 % por lo que la
American CoUage of Physi cia ns reco
mienda un cambio de fármaco (GartlehnerG y cois. 20081.
En este aspecto se estima que múlti
ples variables genéticas explican alrede
dor de un 50 % de las diferencias en ta
respuesta farmacológica. Las investiga
ciones en farmacogenom ia se establecen
en función de mejorar las intervenciones
farmacológicas esperando, en algúnmomento, poder realizar una medicina
personalizada que contemple los datos
genotípicos y fenotípicos que caracteri
zan los aspectos farmacocinéticas y far-
macodinámicos (Crisafulli C. y cois. 2011:
Porcelli S y cois, 20121.
Dentro de los diferentes polimorfismos
genéticos que impactan en la farmacoci-nética de los antidepresivos utilizados en
la distimia los principales son a nivel de
las isoenzimas del Citocromo P450. en
las isoformas CYP2D6. CYP1A2. CYP2C19
(Lee IS. Kim D. 2011; Narasimfian S.
Lofioff FW. 2012: Sepúlveda JL. 20121.
Estas familias de enzimas oxidativas
metabolizan el 80 % de los fármaco s utilizados en el tratamiento de la distimia
(Lee IS. Kim D. 2011). Para este sistema
se descubrieron 58 genes diferentes en
humanos con variables polimórficas que
afectan al determinar fenotipos metabo-
lizadores pobres, intermedios, extensos y
ultrarrápidos. El impacto clínico de estas
variables está dado por las diferencias enlos niveles plasmáticos de diferentes
antidepresivos (Nelson DR. 2009;Tsai HM
y cois. 2010: Porcelli S y cois. 2011^:
Johansson L. Ingelman-Sundberg M.
2011: Lee IS. Kim D. 2011).
Otros polimorfismos con peso significativo en la respuesta terapéutica con
antidepresivos son los de la P-glicoprote-
ína (P-gpl. que determinan el pasaje de
los fármacos por la barrera hematoence-
fálica con la consecuente respuesta al
tratamiento y perfil de efectos adversos.
(Ufir M y cois. 2008: Horstmann S.
Binder EB. 2009: Narasimhan S. LohoffFW. 2012).
Las modificaciones genéticas que
alcanzan a la farmacodinamia de los
antidepresivos se deben a variables poli
mórficas de los genes que codifican el
transportador de serotonina (SLC6A¿ll
(Porcelli S y cois. 2012: Narasimfian S.
Lofioff FW. 20121. el transportador denoradrenalina (SLC6A2I (Baffa A y cois.
2010: Narasimhan S. Lohoff FW. 2012) el
de dopamina (SLC6A3). (Porcelli S y cois.
2011®: Lavretsky H y cois. 2008).
Las enzimas que metabolizan las
monoaminas también presentan varia
bles. Las isoformas de la triptofano
hidroxilasa (TPHl. responsable de lasínte sis de 5-HT, fueron e studiadas con
inconsistentes resultados al día de hoy
(Horstmann S. Binder EB. 2009:
Narasimhan S. Lohoff FW. 20121.
El gen de la catecol-o-metiltransferasa
(COMT). presenta variables alélicas sien
do la rs¿tó80 la más estudiada. Un SNP
en el codón 158 que sustituye Val por Metdetermina diferentes niveles de actividad
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LMaeker • M Zomia ZubileteU Traodo de Pscobiniacología y Newoctenoai Volmen VI. Trsstorws de Anáedal: aspea 9C0S.manhiroi epigeaéfcos y abortares lerjpéutias
de la enzima. El genotipo ValA^al de alta
actividad. Val/Met de actividad internnedia
y Met/Met de baja actividad influyen en
diferentes respuestas de varios antide
presivos iLachaman HM y cois, 1996;Benedetti F y cois. 2010; Narasimhan S.
Lohoff FW. 2012). Actualnnente, se siguen
investigando diferentes polimorfisnnos de
nucleótidos únicos (SNPs) que puedan
variar la respuesta antidepresiva (Houston
JP yc o ls. 2011).
La monoannino-oxidasa-A (MAO-Al
también presenta variables polimórficasde secuencias repetitivas (VNTRI relacio
nadas con alta (MAO-A High) y baja
IMAO-A Lowl actividad enzimática (Sabol
S Z y cois. 1998; Porcelli S y cois. 2011a).
aunque todavía los resultados de las
investigaciones son inconsistentes en
cuanto a la afectación de la respuesta
antidepresiva.(Porcelli S. et al, 2011^; Narasimhan S.
Lohoff FW. 2012) Ya es sabido que la pre
sencia del polimorfismo del SNP rs6323
disminuye la actividad de la enzima con
consecuencias en la terapéutica antide
presiva (Narasimhan and Lohoff. 2012).
Los receptores 5-HT1A. HT2A. HT
3A/3B y HT-Ó (Shrestha S y cois. 2012)tienen impacto en la funcionalidad, no
sólo de la respuesta antidepresiva de los
fármacos, sino también en la presencia
de intolerancia a los IRSS (Kato M.
Serretti A. 2010). en la géne sis de la pato
logía y la producción de niveles óptimos
de BDNF iBrain-derived neurotrophic
factor! (Mcf'^ahon FJ y cois. 2006).Recientemente se identificaron varia
bles polimórficas funcionales de adreno-
receptorespi. G (1165) C (alias rs1801253)
que mejoran el acople con la proteína Gs
incrementando la acción de la adenil
ciclasa y pudiendo ser responsable deuna respuesta rápida al tratamiento con
antidepresivos, aunque no se pudo con
firmar la relevancia de este gen en la res
puesta al citalopram (Porcelli S. et al.
2011a).
En cuanto a a2a hay hallazgos en la
asociación entre el rs11195A19 y la res
puesta al tratamiento con nortriptilinaasociado a la ideación suicida (Perroud N
y cois. 2009).
Estudios sobre receptores dopaminér-
gicos D2 demuestran variables en la res
puesta al tratamiento de la depresión y la
inducción la presencia de síntomas
extrapiramidales con IRSS (Narasimhan
S. Lohoff FW. 2012).La s variables genéticas es de los patro
nes de señalización intracelular como la
de diferentes polimorfismos funcionales
de la subunidad p3 de la proteína G
(rs5443) son investigados como posibles
predoctores de buena respuesta a los
tratamientos (Keers R y cois. 2011;
Narasimhan S. Lohoff FW. 2012).Otros factores que influyen son los
relacionados a la regulación en la res
puesta al estrés del eje hipotálamo-hipó-
fisis-adrenal y la variable respuesta de c-
AMP-de las proteínas del CREB (cAMP
response element-bindingl, la expresión
de BDNF. el sistema glutamatérgico y la
enzima convertidota de angiotensina(ACE) que degrada varios neuropéptidos
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A Sánchez Toranzo, F Hansen I I Dist imia y ansiedad
a nivel del SNC.
Las limitaciones que se presentan con
respecto al tema, a pesar de los avances
en los hallazgos farmacogenéticos. se
refieren a la comprensión de los mecanismos patógenos de los s íntomas
depresivos que caracterizan a la distimia
y trastorno depresivo mayor, las variables
en la s re spu esta s al tratamiento y evolu
ción de la enfermedad. La práctica de la
farmacogené tica en la actualidad es limi
tada debido, todavía, a los resultados
inconsistentes en algunas áreas y lacomplejidad que implica el carácter mul-
tifactorial de la genética en los trastornos
psicopatológicos asociados con la depre
sión. El conocimiento definitivo del meca
nismo de acción de los antidepresivos, la
amplia gama de factores no genéticos
que influyen en la farmacocinética de las
drogas como las variables ambientales,hace difícil selecciona r ge ne s candidatos.
Los mayores avances en los conoci
mientos son los relativos a los polimor
fismos del CYP450. sin embargo, todavía
no se tienen datos definitivos en cuanto
al uso de la genotipificación consideran
do que a menudo el fenotipo no es bien
definido con respecto al genotipo.Actualmente, se puede realizarla evalua
ción de las variantes polimórficas de
algunas i soformas del CYP¿i50 como
C Y P2 D 6y CYP2 C19 las cuales, sobre todo
la primera, metabolizan un amplio
número de fármacos antidepresivos
(Roche Inc. Molecular System) iWeizman
S y cois. 20121.
Conclusiones
La presencia de ansiedad como sínto
ma dominante dentro del diagnóstico de
trastorno distímico se presenta en uno de
los dos endofenotipos de esta patología,
conformando un cuadro específico deno
minado distimia ansiosa.
Como característica de este subtipo se
encuentra una modalidad de afronta-
miento mal adaptativo cuyo perfil sinto
mático es el aumento de sentimientos
negativos, a saber, inseguridad, hiper-
sensibilidad al fracaso, baja autoestima,insomnio tardío y tendencia a la impulsi
vidad. Los pacientes que presentan este
endofenotipo. comúnmente, son mal
diagnosticados como individuos con tras
tornos de personalidad de cluster B o C.
Consecuentemente, se implementan tra
tamientos inadecuados.
Frente a la cronicidad sintomatológicalas personas con este cuadro utilizan
estrategias para paliar su sufrimiento
como la automedicación con ansiolíticos.
consumo de sustancias (marihuana,
opiáceos, alcohol) y/o alimentos, compli
cando así su evolución.
Dentro de las bases neurobiológicas
están involucradas la regulación seroto-nérgica y noradrenérgica. Se estima que
múltiples variables genéticas explican
alrededo r de un 50 % de las diferencias
en la respuesta farmacológica.
Para el tratamiento psicofarmacológico
de la distimia ansiosa los antidepresivos
de primera línea son los IRSS con indica
ción a largo plazo. Es de fundamentalimportancia tener presente que los dis
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LM Seher • M Z w ria Zubilete I I Tratado de Psicofannacolo^ y NetroóM cbi Vobinen VI. Tre tonos de Ansiedad; aspectos n e w o b io ló ^ necartsmos epigeaétcos y a b o rd i^ ivapeuDoK
tintos polimorfismos genéticos impactan
en la farmacocinética y farmacodinamia
de los antidepresivos utilizados. L os prin
cipales genes implicados son los referen
tes a las iso enzim as del Citocromo P450.la P-glicoproteína (P-gpl. genes que
codifican el tran sportado r de serotonina y
de noradrenalina, de enzimas como la
triptofano hidroxilasa, la MAO y COMT, de
adrenoreceptores p l y a 2a y subunidad
P3 de la proteína G.
Con respecto al tratamiento psicotera-
péutico es com ún que los pacientes distí-micos tengan una vasta experiencia en
psicoterapias, por lo cual, el enfoque
terapéutico debería focalizarse en dife
rentes objetivos destinados a aumentar
la adherencia al tratamiento.
Dada la amplia variedad de síntomas
que se presentan en este trastorno, las
diferencias genéticas implicadas tanto en
la variedad de manifestaciones clínicascomo en las distintas respuestas a los
psicofármacos y el subdiagnóstico por la
dificultad en diferenciarla de otros tras
tornos psiquiátricos, es imprescindible
desarrollar y difundir todos los aspectos
que involucra a este cuadro clínico, a los
fines de realizar un correcto diagnóstico
a tiempo e implementar estrategiasespecíficas tanto farmacológicas como
psicoterapéuticas que beneficien a las
personas que padecen esta entidad.
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O x ito c in a - V a s o p r e s in a : e l f utu roen t r a t a m ien t o s
Adriana Sánchez Toranzo, Federica Hansen
Resumen
Investigaciones recientes demostraron que la oxitocina y vasopresina son hormona s
que ejercen un papel esencial regulando el comportamiento social y afectivo. La oxi
tocina aumenta la empatia, facilita la conducta social, la confianza hacia otros, y
modifica la forma de procesamiento de las seña les sociales, su codificación e inter
pretación. para así lograr una adecuada relación con pares. La vasopresina interviene
en la respuesta al estrés.
Estudios que apoyan el posible uso terapéutico de estas neurohormonas revelandatos alentadores al demostrar que mejoran la ansiedad social, que la oxitocina redu
ciría los síntomas psicóticos y disminuye déficit de la cognición social que no mejoran
con tratamientos actuales.
Por razones farmacocinéticas la vía de administración terapéutica es intranasal. lo
cual aporta comodidad en su aplicación.
Los trastornos psiquiátricos que se están investigando para evaluar el potencial
beneficio del uso de estos neuropéptidos son esquizofrenia, trasto rnos del espectro
autista. trastornos de ansiedad y estrés, y trastorno borderüne de la personalidad, sibien todavía queda establecer alcance, tiempo en los tratamientos propuestos y si
estos neuropéptidos se implementarían como monodrogas o en planes de potencia
ción de los psicofármacos usados en la actualidad.
"Som os, por naturaleza, una especie convierte en una fuente de ansiedad en
con alta afiliación y necesidad de contac- lugar de una fuente de consuelo, hem os
to social. Cuando la experiencia socia l se perdido algo fundamental"InselTR. 2002
FX)ITORlAI. SCIENS
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IM I tit x • M Z ofTia Zubilete I I Traodo de PsicobtniKOlogía y Newocimda. VoUnten VI. Trastornos de Ansiedad: aspectos neurobiológtcos. necaiisRios epigenéikos y abordajes terapéuticos
Introducción
Es sabido desde hace unas décadas
que los neuropéptidos oxitocina (OXTl y
vasopresina (AVP) intervienen en la regu
lación de diferentes aspectos relaciona
dos con la regulación de conductas de
inserción social y cuidado de la descen
dencia.
Las funciones de reconocimiento,
afrontamiento y las conductas de explo
ración social, destinadas a poder esta
blecer vínculos con otros individuos, se
encuentran respaldadas por sentimientos como el miedo, la ansiedad y la agre
sividad. que en la medida que se logran
regular fiomeostáticamente. permiten al
individuo establecer relaciones que
garantizan su supervivencia y la de su
descendencia.
Dentro del espectro de los trastornos
psíquicos se observan algunos con unimportante comprom iso en la posibilidad
de establecer vínculos sociales como es
el caso de los trastornos del espectro
autista. la esquizofrenia, los trastornos de
ansiedad y trastorno s de la personalidad.
Los resultados de los estudios, en ani
m ales y también en hu m ano s que se han
realizado a la actualidad, confirman quela OXT aumenta la motivación para parti
cipar en interacciones sociales, mediante
la mejoría en la decodiíicación de las
señ ale s em ocionales y la prom oción de la
voluntad de asumir riesgos en términos
de conductas de cooperación y de con
fianza. A partir de estas evidencias se
propone el uso de estos neuropéptidoscom o una innovadora línea de tratamien
to en las patologías caracterizadas por
déficit de inserción social.
¿Cuáles son los avances en investigación en humanos?
Dentro de la investigación en humanosacerca de la acción de los neuropéptidos
OXT y AVP se establecieron líneas con
cretas para d eterm inar correlación entre
los niveles periféricos de esta s horm on as
y los marcadores conductuales.
Las investigaciones sobre OXT y AVP
relacionadas con el comportamiento
humano se dividen en diferentes áreasque involucran los procesos cognitivos
básicos, la relación con el estrés social,
el impacto sobre el reconocimiento e
intuición emocional, la memoria acerca
de la información social y las con sec uen
cias en la interacción de los individuos
con otros (Meyer-Lindenberg A. y cois.
20111.
¿Se puede establecer una correlación entre niveles
plasmáticos de OXT y AVP y conducta?
Existe controversia en hacer una rela
ción directa entre niveles periféricos de
nerurohormonas y niveles centrales que
puedan reflejar el impacto sobre la con
ducta a estudiar.La OXT se caracteriza por tener una
farmacocinética con e sca sa biodisponibi-
lidad cuando se la administra vía oral
dado que es metabolizada por la quimio-
tripsina en el tubo digestivo; la adminis
tración intramuscular muestra entre los
3 y 5 minutos efectos en la contracción
uterina por el término aproximado de 1hora, la acción intravenosa para este fin
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A Sánchez Toranzo. F Hansen I I Oxi tocina - Vssopresina: e l fu turo en tra tamientos
es instantánea; la administración intra-
nasal (i.ni produce la contracción alveolar
mamaria a los pocos minutos y la dura
ción del efecto se prolonga por 20 minu
tos. Su distribución es generalizada enlos fluidos extracelulares, y cantidades
mínimas alcanzan al feto; la vida media
es ente 1-6 horas. El metabolismo es
hepático, la enzima oxitosinasa de origen
placentario (que aumenta durante las
semanas del embarazo) controla la can
tidad de OXT en el útero. La eliminación
es renal (Parker K. Schimmer B. 20071.La administración i.n de estos neuro-
péptidos permite un ingreso directo al
sistema nervioso central (SNC). evita la
barrera hematoencefálica (BHE) y ejerce
acción sobre los núcleos de la base, la
amígdala y el séptum lateral (Dhuria SV.y
cois. 2010; Zhu J. y cois. 2012).
Los estudios farmacocinéticos enhu m ano s intentan esclarecer la correla
ción directa entre los niveles plasmáticos
y en SN C de estos neuropéptidos. pero es
éticamente controvertido y peligroso en
seres humanos el dosaje de los valores
en líquido cefalorraquídeo, por lo cual,
hasta el momento se administran dosis
i.n de OXT y AVP . con la medición posterior de las variaciones de las m ism as en
las concentraciones plasmáticas (Born J.
y cois. 20021.
¿Cuáles son las acciones investigadas de los neuro-
péptidos en las personas?
La evidencia experimental acumulada
hasta la actualidad en seres hu m ano s serelaciona en gran medida con los resul
tados obtenidos en investigación con
animales.
Durante el em barazo los niveles de OXT
aumentan progresivamente y se obser
van cambios relacionados con una respuesta emocional reducida reflejada dis
m inución de la ansiedad, aumento de la
confianza, estado de ánimo positivo y
reducción marcada de la respuesta al
estrés que relacionada con la hipoactivi-
dad del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal
(HHAl. que fisiológicamente sirve para
protección del desarrollo de la descendencia al reducir la acción del cortisol
(Cárter CS y cois. 2001; Heinrichs M y
cois. 2001; Glynn LM y cois. 200¿^).
Esta hormona esta relacionada con la
patogéne sis de trastorn os depresivos y
de ansiedad, y en consecuencia la activi
dad reducida del eje HHA representa un
mecanismo de protección tanto para lacría como para la madre lo que evita el
desarrollo de trastornos afectivos como
la depresión post parto en mujeres vul
nerables (Cárter CS y cois. 2001;
Mastorakos G e llias I. 2000).
Varios estudios muestran evidencias
sobre los camb ios en el comportamiento
correlacionados con los niveles plasmáticos de los neutopéptidos. Los niveles
aum entad os de OXT se correlacionan con
desarro llo de confianza y aum ento de
contacto físico positivo ante momentos
de discordancia en la pareja (Zak PJ y
co is 2005; Ditzen B y cois. 2009). como
también reducción de la respuesta al
estrés y disminución de la ansiedad enpersonas no embarazadas a las que se
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LM Sefeer • M Zon ta Zubilete // Traed» de Psk ob tnttco lo^ y Ntw oóm cla Volanen VI. Trstofios de A ns M ^; aspectos n e w o b io ló ^ necartsmos eptgeaélkos y abordajes ler^éuticos
les administró OXT i.nlCaldwell H y Young
III W. 2006).
Se encontraron niveles bajos de OXT en
personas con ansiedad, esquizofrenia,
depresión y trastornos del espectroautista (Green LA y cois. 2001; Goldnnan
M y cois. 2008: Kéri S y cois. 2009).
Los estudios sobre los procesos cogniti-
vos básicos muestran un impacto princi
palmente sobre la memoria y la atención
ante el uso de neuropéptidos exógenos.
En este aspecto toma relevancia la AVP.
La administración de AVP mejora la s funciones cognitivas en personas sanas de
diferentes edades en cuanto a los proce
so s de aprendizaje y memoria; estas fun
ciones son fundamentales para la fijación
de memorias necesarias para las con
ductas adaptativas que permitan la
supervivencia, como por ejemplo la
memoria aprendida de situaciones deriesgo a evitar o conductas favorables
para superar adversidades (Beckwith BE
y cois. 1983; Fehm-Wolfsdorf G y cois.
1984; Jennings JR y cois. 1986; Born J y
cois. 1986-1988: Heinrichs M y cois. 2004).
Referente a la adaptación en respuesta
a situaciones de estrés social reflejada
en modificaciones conductuales y psicológicas existen variables que indican que
la OXT provoca un efecto ansiolítico y
regula positivamente la respuesta al
estrés. Los estudios realizados en huma
nos confirman los datos que previamente
se obtuvieron con modelos de estrés
social en animales. Dichas variables
muestran que al administrar OXT disminuyen los niveles de ansiedad y aumenta
la calma, lo que genera una acción pro
tectora ante el estrés y deriva en una
actitud positiva ante la interacción con
pares, generando un efecto de acomoda
ción o bufferíng social (Heinrichs M ycois. 2003). Este aspecto también influye en
facilitar las conductas destinadas a la forma
ción de parejas y apareamiento (Young LJ.
Wang Z. 2004; Ditzen B y cois. 2009).
Hipotéticamente el uso de OXT i.n en
personas con historia de separación
parental temprana (rasgo que implicaría
altos niveles de cortisol) provocaría unareducción del mismo, lo que ayudaría a
disminuir el riesgo aumentado en esta
población a padecer trastornos emocio
nales a lo largo de la vida (Meinlschmidt
G y Heim C. 2007).
Otro aspecto estudiado en humanos es
el reconocimiento e intuición emocional
que permite la decodificación de gestos,expresiones faciales y empatia emociona l
entre personas. Los resultados de estu
dios en humanos indican que estos
aspectos mejoran notablemente luego de
la administración de OXT i.n. Disminuye
la reacción de adversidad ante el enojo y
miedo del otro, y en consecuencia mejo
ra el modo de afrontamiento ante estímulos dificultosos aumentando la se ns a
ción subjetiva de seguridad en el indivi
duo (Baron-Cohen S. 2001; Domes G y
cois. 2007; Buchheim A y cois. 2009;
Bartz JA y cois. 2010; Fischer-ShoftyM y
cois. 2010; Hurlemann R y cois. 2010).
La adquisición de la memoria social
también es influida por la acción de losneuropéptidos. Estudios con OXT i.n
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A Sánchez Toranzo. F Hansen I I Ox i toc ina - Vs sc^ ean a : e l fu tu ro en tra tamientos
muestran mejoría en la adquisición y
retención de memoria con contenido
social que facilita procesos específicos,
como la memoria semántica que permite
la incorporación de datos de entendimiento de la realidad más allá de la
experiencia. En el reconocimiento de
caras también la OXT facilita la decodifi
cación gestual con una predisposición a
reconocer caras con rasgos de felicidad
en comparación con expresiones de tris
teza. enojo o neutralidad que se asocia a
la sensación de familiaridad iRimmele Uy cois. 2009). Otro aspecto en cuanto a la
información social es la facilitación que
genera la OXT en la posibilidad de evocar
los recuerdos de atención y cercanía
materna durante la crianza iBartz JA y
cois. 20101.
La AVP colabora en incrementar la
sensación de familiaridad con caras eimágenes positivas, más que negativas o
neutras y en los varones aumenta el
reconocimiento de imágenes de señales
sexuales (Guastella AJ y cois. 2010 - 20111.
En cuanto a la interacción social la
administración de OXT i.n ayuda princi
palmente a mejorar la evitación de la
novedad y proximidad ampliando la posibilidad de aum entar las relacione s socia
les. Otro efecto es provocar mayor con
fianza y predisposición a asumir riesgos
de tipo social (no riesgos en general).
Este aspecto puede ser peligroso ya que
los estudios demue stran que esta carac
terística se mantiene aunque la persona
haya sido traicionada (Kosfeld M y cois.2005: Mikolajczak M y cois. 201 Gl.
La OXT produce una predisposición al
cooperativismo cuando existe informa
ción social previa, incrementándose la
generosidad. Con respecto a la interac
ción negativa con los pares se reportanincrementos en los sentim ientos de envi
dia y cierto regodeo en el juego social.
Ante situaciones de adversidad no amor
tigua el rechazo social, pero evita el ais
lamiento y predispone a rean udar futuras
interacciones [Alvarez GAy cois. 2G1G). Es
sabido que estimula las conductas de
acercamiento hacia la descendenciaestableciendo buenas respuesta en el
contexto de la crianza de los hijos iNaber
F y cois. 20101.
Para la observación de las mod ificacio
nes luego de la administración de AVP i.n
en hum ano s sólo se realizaron un peque
ño número de estudios. Los hallazgos
indican que la AVP presenta efectossem ejantes a la OXT en cuanto al recono
cimiento de las emociones y consolida
ción de la memoria social, con una mayor
respuesta emocional negativa ante cues
tiones sociales ambiguas y una disminu
ción de la percepción de am istad en varo
nes pero no en mujeres (Thompson RR y
cois. 2GG6: Guastella AJ y cois. 2010).Hasta el mom ento los pocos e studios lle
vados a cabo sugieren que en varios
aspectos la AVP presenta un perfil de
accion es opu esto s a los de la OXT ante un
contexto de adversidad social, siendo el
más notorio el efecto ansiogénico de este
neuropéptido (Thompson RR y cois.
2GG6I.
EDITORIAL SCIENS
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LM Seher • M Z w ria Zubilete // Traodo de Psicotatnacología y Neirociencia. Volimen VI. Trs tonw s de A nsie d^; aspectos neurobiológtcos. necaiismo& epigenéfcos y abordajes ierj|>éutkos
¿Qué tratamientos podrían implementarse ?
Lo s e stud ios p reclínicos utilizando OXT
y AVP administradas por vía i.n en
pacientes con diversos trastornos men
tales muestran resultados alentadores.
Las propuestas se abocan a dos áreas
en general, por un lado la administración
de OXT en trastornos que presentan dis
función social, para lo cual se diagram a
ron estudios en pacientes que presenta
ban trastornos del espectro autista.
desorden de ansiedad social, trastorno
borderline de la personalidad y esquizofrenia. El otro foco se destina al uso de
antagonistas de AVP como posibles dro
gas para el tratamiento de la ansiedad y
patologías que presentan este síntoma
de manera significativa.
La propuesta de uso de estos neuro-
péptidos por vía nasal se debe no sólo a
la facilidad en la administración y surápido acceso a SNC , sino también a con
side rar que debido a que sólo una peque
ña fracción de estas fiormonas atraviesa
BHE luego de la infusión intravenosa y
por la acción horm onal que ejercen sobre
otros órganos, como por ejemplo útero,
la cuantía de efectos adve rso s sería
sup erior a los beneficios busca do s (KangYSyPa rk J H .20001 .
Uso de antagonistas AVP
Dadas las acciones reguladores de la
AV P sobre el eje HH A (incrementa la libe
ración de CRHl se plantea la posibilidad
de uso de este péptido como posible foco
para el tratamiento farmacológico de losdesó rdenes de relacionados con el estrés
y la ansiedad ab riendo una línea de abor
daje novedosa a las p ropuestas actuales.
La sínte sis de antagon istas de recepto
res V ía como J N J -17308616 confirma, no
solamente una alta afinidad por el receptor en hum ano s com parado con la que se
encuentra en animales, sino un potencial
efecto ansiolítico tanto en ambos. SÍ bien
no queda del todo esclarecida la acción
del agonismo sobre este receptor en la
presencia de desórdenes afectivos rela
cionados con la ansiedad, se abre la po si
bilidad de una nueva línea de fármacosansio líticos (Bleickardt C y cois. 2009).
Otra alternativa es usando antagonis
tas del receptor V I b. Lo s e nsay os en ani
males muestran una perspectiva prome
tedora para el tratamiento de sintomato-
logía depresiva al regular el eje HHA
acorde a la hipótesis de hiperactivación
del m ismo como uno de los mayores factores fisiopatológicos de esta enferme
dad (Schóle C y cois. 2009).
Se considera la posibilidad también del
uso de moléculas como SSD-U9415.
anta gon istas VI b. para los trastornos que
se caracterizan por la presencia de vio
lencia interpersonal como es el caso del
trastorno antisocial de la personalidad(Hodgson RA y cois. 2007; Decaux G y
cois 20001.
Uso de OXT
Los estudios con OXT administrada por
vía i.n han mostrado resultados intere
santes en cuanto a la posibilidad de
incorporar esta h ormo na en disfuncionespsiquiátricas que involucren la proble
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A Sánchez Toratizo. F Hansen I I Oxi tocins - Vasopresina: e l fu turo en tra tamientos
mática de sociabilización del paciente
com o los tra storno s del espectro autista,
desórdenes de ansiedad social, trastor
nos de personalidad y esquizofrenia.
Trastornos del espectro autista
Los ensayos en humanos realizados
hasta la actualidad apuntan a la mejoría
de áreas relacionadas con el habla y
comunicación, comportamientos com
pulsivos y deterioro social de estos
pacientes. La propuesta es la implemen-
tación de tratamientos tempranos con lafinalidad de proporcionar al niño un fun
cionamiento social lo más adecuado
posible durante su desarrollo.
Múltiples estudios dieron e spera nzas al
compro bar la utilización de la OXT por
vía i.n y se propone como una alternativa
para la mejoría del deterioro social.
(Modi MEyYoung LJ. 2012).A partir de dificultad en el reconoci
miento emocional de las personas con
Síndrom e de Asp erge r y la consideración
como síntoma patognomónico del tras
torno autista la tendencia a evitar el con
tacto viso-facial se concluyó a través de
estudios sob re esta área sintomática que
la OXT i.n mejora el rendimiento de lalectura de la mente (Baro n-Co hen S y
cois. 2001: Repacholi BM y cois. 2008)
como así también la posibilidad de poder
sostener la mirada a los ojos de imáge
nes de caras.
En cuanto a los movimientos repetiti
vos. incluyendo las autolesiones que son
característicos de estas patologías y a lasconductas afiliativas, mejoran notable
mente con la terapéutica con OXT.
(Hollander E y cois. 2003; Oreen JJ y
Hollander E. 2010).
También se estimó el impacto del uso
de OXT relacionado con la posibilidad demejorar la adaptación social para lo que
se requiere competencias cognitivas y
emocionales que se encuentran muy
comprometidas en los pacientes con
autismo y Asp erge r que presentan imp o
sibilidad de entender los cód igos so ciales
y participar en situaciones de intercam
bio con los dem ás a pe sar de tener todassus funciones intelectuales conservadas.
La administración de OXT antes del con
tacto social mostró mejoría en las con
ductas de cooperación y la posibilidad de
confiar (Andari E y cois. 2010).
Trastornos de ansiedad social y relacionados
con estrésLa posibilidad del uso terapéutico de la
OXT en los trastornos de ansiedad social
es otra de las posibilidades, teniendo en
cuenta que las acciones de este neuro-
péptido podría mejorar los síntomas de
ansiedad ante la preocupación extrema
ante las situaciones sociales y la preocu
pación ante situaciones de rendimientoque presentan estos pacientes como
tópicos principales en la sintomatología
de estos trastornos.
Se encontraron resultados favorables
en estudios doble ciego en humanos que
se encontraban en tratamiento psicote-
rapéutico observándose mejoría en la
exposición y habla luego de la administración de OXT i.n (Guastella AJ y cois. 2009).
EDITORIAL SCIENS83
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LM 2etaer • M Zotríti Zubilete I I Traodo de ^t a rn a c o lo g ía y Nei roóm da. VoUmen Yl. Trastornos de Ansiedad: aspeaos neurobidógicos. neca iisinos epigenéfcos y abordajes terapéuticos
Los estudios sobre la conducta en
hu m ano s que miden las variaciones de
la actividad amigdalina en respuesta a
estímulos relacionados con las expresio
nes faciales (enojo-miedo-neutro-felici-dadl hallaron una hiperactividad amigda
lina de los pacientes con trastorno de
ansiedad ante ca ras de enojo o miedo.
La administración de OXT en estudios
randomizados muestra una disminución
específica de la actividad amigdalina
bilateral y de la corteza prefrontal y cor-
taza cingulada anterior que se asocia conlas conductas que facilitan el encuentro
socia l (Labusch agne I y cois. 2010 - 2011;
Klumpp y cois. 2012).
Trastomos de la personalidad
La inestabilidad afectiva, labilidad en el
control de impulsos y la marcada disfun
ción interpersonal que presentan lostrastornos de la personalidad que conlle
van la mayor frecuencia de conductas
inapropiadas, aumento del riesgo de
intentos suicidas y autolesivos, entre
otra s son foco de estudio para la elección
de un psicofármaco eficaz.
Lamentablemente no existen respues
tas satisfactorias hasta el momento. Laposibilidad del uso de OXT para estos
pacientes es una hipótesis a confirmar
sobre la cual se han obtenido algunos
resultados alentadores.
Evidencias recientes demuestra que la
OXT facilitaría la interacción social ate
nuando las respuestas al estrés en con
flictos interpersonales, lo que sugeriríaentonces, la posibilidad de la autoadmi
nistración de OXT i.n en personas con
características de personalidad acorde a
este espectro de trastornos (Quirin M y
cois. 2011: Cardoso C y cois. 2012).
Otras investigaciones con pacientesdiagnosticados como trastorno borderli-
ne de la personalidad a los que se les
administró OXT i.n confirman la atenua
ción de la respuesta al estrés y mue stran
una mejoría en la modalidad de afronta-
miento (Simeón. D y cois, 2011).
EsquizofreniaEn los estudios en animales el uso de
OXT tiene un efecto antipsicótico simil
inhibiendo los efectos de la anfetamina o
análogos de la fenciclidina (modelo de
esquizofrenia) lo que da la posibilidad en
las últimas décadas al estudio de la
acción de la OXT en pacientes esquizofré
nicos (Feifel D y Reza T. 1999). Los estudios en humanos con esta enfermedad
mu estran una reducción de los síntom as
positivos y negativos medicados con OXT
i.n con una buena tolerancia y sin efectos
adversos (Feifel D y cois. 2010) y una
mejoría en la cognición social luego de
la administración del neuropéptido
(Ped ersen CA. et al. 2011 ¡ Guaste lla AJ.MacLeod C. 2012).
Conclusiones
Las investigaciones en humanos sobre
el posible uso terapéutico de estas neu-
rohormonas (oxitocina y antagonistas de
vasopresinal en patologías psiquiátricas
que involucren síntomas de ansiedadsocial y dificultad en la interacción con
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A Sánchez Toratuo. f Hansen If Oxitocina - Vasopresina: el futuro en tratafliientos
pares arrojan resultados prometedores.
Hasta el mom ento se ha dem ostrado que
pueden acititar una actitud activa y exito
sa ante situaciones sociales temidas,
influir en los patrones de las relaciones
con otros seme jantes mediante el esta
blecimiento de mayor confianza y gene
rosidad.
Los antagonistas de la vasopresina
logran una reducción en la ansiedad y de
la respuesta al estrés en general, lo que
alienta a continuar la investigación hacia
el foco de encontrar relación entre estas moléculas y una mejoría significativa en
los síntomas de la depresión.
En un futuro el tratamiento con estos
neuropéptidos vía i.n apuntaría a mejorar
aspectos como la empatia, la cognición y
el reconocimiento de las emociones
tanto en trastornos que se relacionan con
una disrupción temprana en el apego,
como así también en los trastornos que
se caracterizan por presentar dificultad
en las interacciones sociales con ansie
dad como síntoma cardinal.
Cabe cuestionarse en próximas investi
gaciones si estos tratamientos funciona
rían como potenciadores de otros fárm a
cos indicados en las patologías estudia
das o si bien deberían implementarse
como monoterapia.
Los avances son alentadores, s in
embargo continúan los interrogantes
acerca de los tiempos de tratamiento, el
alcance y el mantenimiento de la mejoría
a largo plazo.
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H a lla zgo s ne u ro im age no lóg i co s en l o s t ra s to rnosde ans iedad
Darío Safersteín
Resumen
El estudio de los trastornos de ansiedad recibió la ayuda en los últimos años de las
técnicas de neuroinnágenes para la investigación de los diversos cuadros incluidos y
relacionados con la ansiedad.
Entre los estudios a los que se hace referencia se pueden describir sonneramente
aquellos que permiten una exploración de las "estructura s" y aquellos otros que posi
bilitan la indagación de la "funcionalidad cerebral". A esta descripción se debe agre
gar un punto que resulta fundamental, la correlación de los estudios mencionados coninvestigaciones clínicas y alteraciones neurobiológicas detectables en los trastornos
de ansiedad. En este trabajo se abordan las diferentes patologías incluidas dentro de
los trastornos e ansiedad que exhiben y verifican diversos hallazgos en el campo ima-
genológico. Estos estudios permiten una sintonía fina en la pertinencia diagnóstica y
en la precisión de las bases neurobiológicas. Por ende, ambas ventajas contribuyen a
delinear planes terapéuticos m ás acertados para cada patología y un pronóstico m ás
específico.
Introducción y desarrollo los que se cruza el desarrollo conceptual
A diferencia de patologías tales como con el campo de las imágenes, los
dem enc ias, esquizofrenia, depresión. hallazgos ligados a la exploración de la
adicciones, en las que hay una extensa ansiedad y las imágenes son m ás res-producción bibliográfica y de reportes en tringidos.
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LM Zleheí • M Zo nla Zubilete I I Tratado de Psicoiatnacología y Newoctenda Volunen VI. TrM onw s de Ansiedad; aspectos newobio(ó #»$. raecartsmos e^igefléfcos y abordajes lerjpéu tiaK
El estudio de los trastornos de ansie
dad recibió la ayuda en los últimos años
de las técn icas de neuroinnágenes para la
investigación de los diversos cuadros
incluidos y relacionados con la ansiedad.Dentro de los estudios a los que se hace
referencia se puede describir sonnera-
mente aquellos que permiten una explo
ración de las "estructuras", y aquellos
otros que posibilitan la indagación dentro
de la "funcionalidad cerebral".
Las imágenes morfológicas logradas
mediante Tomografía Computada (TCl yResonancia Magnética (RMl visualizan
las estructuras anatómicas normales y
detectan lesiones de tamaño mínimo,
siendo posible obtener así. información
estructural objetiva de fácil reproducción
e interpretación sobre la patología cere
bral. En la investigación de los trastornos
de ansiedad -desde las técnicas neuroi-mágenes- son los estudios funcionales
SPECT. PET y RMf los que han aportado
últimamente mayores datos en la explo
ración de los trastornos relacionados con
la ansiedad.
A esta descripción d ebem os agre gar un
punto que resulta fundamental basado
en la articulación de los avances enmateria de tecnología de imágenes con
juntamente con los resultados de investi
gaciones clínicas y de déficits neurobio-
lógicos en varios de los trastornos de
ansiedad.
Para comenzar a particularizar, cabe
mencionar la situación específica de
algunos de los cuadros incluidos dentrode los trastornos ansiosos. Varios estu
dios han abordado la temática del estrés
postraumático (PTSDl, así como también
el trastorno de ansiedad social, las fobias
específicas y el miedo condicionado en
voluntarios normales.La aparición de varios es tudios de neu-
roimágenes con resultados variados en
distintos trastornos de ansiedad obligó a
estudiar, mediante una visión abarcado-
ra. a los tra storno s en conjunto y a ob se r
var las características dentro del grupo,
pudiéndose apreciar regiones de activa
ción e inactivación en las distintas afecciones que comp onen la patología ansiosa.
En el estudio de las características
individuales de los diferentes trastornos,
aparecían reiteradas confusiones debido
a: el bajo poder estadístico de los estu
dios individuales, la heterogene idad en el
diseño de tareas, características del
paciente, modalidad de im agen y enfoqueanalítico, los resultados de estos estu
dios han sido a menudo incoherente,
siendo nece sario el análisis de replicabi-
lidad de los estudios.
Para evitar o dism inuir al m ínimo tales
confusiones las investigaciones de Etkin
y Wager (20071 estudiaron mediante
metaanálisis cuantitativo, el estrés pos-traumático (PTSDl. la ansiedad social, las
fobias específicas, y condicionamiento al
miedo en individuos sanos mediante
(PETl tomografía por emisión de positro
nes y (RMfl resonan cia magnética funcio
nal. estudiando y com parand o em ociones
positivas, neutrales y negativas. Ligaron
así. la exploración de las característicasespecíficas y comunes de déficits neuro-
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DSaferstein // Hallados neuroimagenoiógícos en (os trastornos de ansiedad
biológicos en varios trastornos de ansie
dad mediante neuroimágenes funciona
les y observaron, además, las carac terís
ticas de la ansiedad anticipatoria en
voluntarios normales.Los pacientes, que se encuadraban en
cualquiera de los tres trastornos (ansie
dad social, fobia específica, estrés pos-
traumático). mostraron una mayor activi
dad que los sujetos voluntarios sanos en
la amígdala y la ínsula, estas estructu ras
están vinculadas a las respuestas emo
cionales negativas. Un patrón similar seobservó durante el condicionamiento del
miedo en sujetos sanos.
La hiperactivación de la amígdala y la
ínsula se observaron con m ayor frecuen
cia en el trastorno de ansiedad social y
en las fobias específicas que en el tras
torno de estrés postraumático. Por el
contrario, sólo los pacientes con TEPTmostraron hipoactivación en las cortezas
cingulada dorsal y rostral ventromedial
anterior y las estructuras de la corteza
prefrontal relacionada con la experiencia
y la regulación de la emoción.
Este metaanálisis permitió obtener
resultados, a menudo dispares, de los
estud ios individuales y por lo tanto, apor tar pruebas de neuroimagen de los
mecanismos cerebrales comunes en los
trastornos de ansiedad com o la ansiedad
social, las fobias y el miedo normal.
También demostraron diferencias en el
trastorno por estrés postraumático. ade
más. sugirió un mecanismo para los sín
tom as de trastorno de estrés po straum ático en la desregulación emocional que
se extienden más allá de una respuesta
de miedo exagerado. Por tanto, estos
resultado s ayudan a refinar nuestra com
prensión de los trastornos de ansiedad y
su s interrelaciones (1).
Trastorno de pánico
En el caso específico de los trastornos
de pánico pueden citarse los es tudio s con
SPECT cerebral que han mostrado hipo-
perfusión en el frontal en los pacientes
con ataque de pánico con activación con
yohimbina. sin embargo la misma drogano produce cambios en los voluntarios
normales (2).
En cambio, cuando se utilizó un traza
dor llamado lomazenil (1. 2. 3) se verificó
una disminución significativa de la activi
dad ocurrida dos horas después de la
inyección en el lóbulo temporal inferior,
lóbulo temporal medial izquierdo inferiory frontal in ferior (3).
Fobias
Estudios con PEI. llevados a cabo por
Tillfors (2001) a diferencia de lo hallado
por otros investigadores, mostraron
mediante la provocación de síntomas
diferenciando discurso público y privado,un aumento en la actividad de la am ígd a
la y una disminución en el cortex insular
y en el orbitofrontal en pacientes con
trastorno de ansiedad social a diferencia
de los g rupo s con troles (4).
También Birbaumer (1998) (5) mostró
hiperrespuesta amigdalina comparando
fóbicos sociales y controles con carasneutras y olores aversivos utilizando RMf.
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IM ZMier • M Zo ni b Zubileie I I Traodo d« f ^ b tn a c o lo g ia y Nevoctenda. VoUmen Yl. Trsta mos de Ansiedad: aspeaos newobiológicos. ntec aiisntts epégenétcos y abordajes terapéuticos
Estrés postraumático
Esta patología -que ha tenido en nues
tro medio y en los últimos años una
repercusión muy fecunda- tiene a nivel
de las imágenes una significativa corre spondencia. Varios artículos muestran y
detallan alteraciones tanto funcionales
como estructurales en relación con
situaciones postraumáticas tanto en
niños como en adultos. Veamos algunos
de ellas. En uno de los primeros estudios
-ubicados a fines de la década del noven
ta- con PET se observaba d isminución deactivación en la región del hipocampo
mientras realizaban pruebas de memoria
mujeres que fueron sometidas a abuso
sexual durante la niñez (Brenner y
cols..1998l (61.
Estudios con resonancia magnética en
adolescentes y niños con trastorno de
estrés postraumático mostraban atrofiadel hipocampo y reducción de volúmenes
cerebrales (De Bellis y cois.. 1999) (7) y
(Brenner y cois.. 1997) (8).
En veteranos de guerra se observó dis
minución específica de volúmenes de
hipocampo asociado al estrés postrau
mático (Gurvitz y cois., 1996) (9) y
(Bremner y cois.. 1995) (10).Las áreas del cerebro involucradas en
la respuesta al estrés incluyen la corteza
prefrontal medial, el hipocampo y la
amígdala. Los sistemas neurohormona-
les que actúan en las áreas del cerebro
para modular los síntomas de TEPT y la
memoria son los glucocorticoides y la
norepinefrina. La disfunción de estasáreas del cerebro es responsable de los
síntom as del estrés postraumático.
Estudios de imágenes cerebrales
muestran que los pacientes de TEPT han
aumentado la reactividad de la amígdala
durante la adquisición de "miedo". Otrosestudios muestran un menor volumen
del hipocampo. Un fallo en la activación
prefrontal media l cingulada/ anterior con
la reexperimentación del trauma es la
hipótesis de que representan un correla
to neuronal de la falta de extinción visto
en el TEPT.
En los últimos años, algunos autorescomo Bremner y cois. (2008) (11) empe
zaron a relacionar al trastorno por estrés
postraumático (TEPT) asociado con cam
bios a largo plazo de la neurobiología, y a
observar los cambios del cerebro y su
capacidad para la plasticidad y la regene
ración en las secuelas de estrés postrau
mático. Este autor refiere que los tratamientos antidepresivos y los cambios en
el medio ambiente pueden revertir los
efectos del estrés sobre la neurogénesis
en el hipocampo, señalando que indivi
duos con TEPT mostraron un m ayor volu
men del hipocampo con los fármacos;
paroxetina y la fenitoína.
Espectro obsesivo-compulsivo
En los trastornos obsesivos compulsi
vos (TOC) estarían implicados el lóbulo
frontal (corteza órbito frontal), los gan
glios de la base (núcleo caudado) y el cín-
gulo, que es la región que conecta el
lóbulo frontal con los ganglios de la base.
Los estudios de Machlin (1991) conSPECT y HMPAO notaron un incremento
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D Saferstein I I Hallados neuroimagenológicos en los t rastornos de ansiedad
FIGURA 1
Imagen de fusión
PET/RM aumento
de actividad en
caudado izquierdo
cortical medial frontal en los pacientes
con trastorno obsesivo-compulsivo que
probablemente se debía a un aumento dela actividad en el cíngulo anterior y fue
correlacionado con la escala de Hamilton
(12). Rubín y cois. (1992) realizaron estu
dios de SP ECT con doble marcación utili
zando inhalación de Xenón 133 y HMPAO
intravenoso en pacientes con TOC y con
troles. no encontraron diferencias de
metabolismo mediante la técnica deXenón 133, pero sí encontraron hiperper-
fusión utilizando HMPAO en las áreas
órbito frontales y dorso laterales.
Existen sugerencias de que estas
regiones forman un circuito de caracte
rísticas hiperactivas en el TOC. El PET
revela de modo constante un aumento de
metabolismo de la glucosa en el lóbulofrontal [sobre todo en la corteza órbito
frontal), en la circunvolución cingular
anterior y en los ganglios de la base (cir
cuito del TOC). Estos hallazgos han sido
confirmados mediante estudios con tomo-
grafía con emisión de fotón único [12. 13).
Los estud ios de Ho llandery cois. [1991]
señalan una correlación positiva entre elaumento de la perfusión en el lóbulo
frontal y la severidad de los síntom as del
TOC. mediante la administración de un
agonista serotoninérgico que exacerba
los síntomas obsesivos [14).
Se observó mejoría clínica e imageno-lógica luego del tratamiento farmacológi
co con IRSS [inhibidores selectivos de la
recaptación de la serotonina). Con la
administración de fluoxetina se normali
zaron las imágenes alteradas; apoyando
estos resu ltados la teoría serotoninérgica
en la etiopatogenia TOC [15|.
Saxena y cois. [1998] (16) refieren queun subgrupo de pacientes con trastorno
obsesivo compulsivo pueden tener un
desarrollo anormal ga nglios basales. Los
estudios funcionales de neuroimagen
indican que los síntom as del TOC se a so
cian con una mayor actividad en corteza
orbitofrontal, el núcleo caudado, el tála
mo y giro cingulado anterior Estos autores señalan que los síntomas del TOC
son mediados por circuitos órbito fronta-
les-subcorticales debido a un desequili
brio de tonos directos e indirectos en las
vías estriado-palidales. A la vez que des
criben un modelo fronto-subcortical en el
que los tratamientos farmacológicos -
mediante su efecto en los circuitos- pueden mejorar la sintomatología del TOC.
Desde el punto de vista de los sustrato s
neuroanatómicos. el TOC fue dentro de
los trastornos de ansiedad, uno de los
más estudiados. En las primeras investi
gaciones que se llevaron a cabo, la bús
queda estaba centrada en alteraciones
dentro o en las adyacencias del circuitocórtico-estriato-tálamo-cortical, allí se
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LM Ziefeer • M Zo nt a Zubilete I I Tratido de f^b m ac olo g ia y NevoóencH Vota en VI. Trasunos de Ansiedad; aspeaos ne w o b io ló ^ ne aris no s epigetétkiK y abordajes lerjpéui iaK
observaron alteraciones en el tannaño de
los ganglios basales. Rothfeld (1995) (17)
señaló que mediante resonancia nnagné-
tica se evidenciaba un aunnento del
tannaño de putannen en un caso de TOCcon distonía. Por su parte. Robinson y
cois. (1995) (18) -quienes para la nnisma
época estudiaban un grupo de pacientes
con TOC encontraban una reducción del
tannaño del núcleo caudado nnostrando
evidencia de connpronniso del caudado en
dicho trastorno.
En cannbio otros estudios de revisión -de la nnisnna época- tales conno el de
Aylwardy y cois. (1996) (19) no encontra
ban trastornos funcionales y nnostraban
perfusión normal y reflejaban dudas en
cuanto a las alteraciones de perfusión y
estructurales.
Con el tiempo las líneas de investiga
ción han tendido a buscar alteraciones ydisfunción de los circuitos frontosubcor-
ticales y alterac iones de la sustanc ia gris.
Años después. Pujol y cois. (2004) (20)
reflejaron en su s resultad os que los cere
bros de pacientes con TOC tenían una
reducción de volumen de materia g ris en
la circunvolución frontal medial, en la
corteza órbito frontal medial y en laregión izquierda ínsulo-opercular. Un
aumento relativo de volumen de materia
gris se observó de forma bilateral en la
parte ventral del putam en y en el cerebe
lo anterior. La severidad de la enferme
dad no se correlacionó con los cambios
descriptos. Sin embargo, los pacientes
con prominentes obsesiones agresivas ycompulsiones de comprobación demos
traron una reducción de volumen de la
am ígdala en el hemisferio derecho.
El patrón de características anató micas
descritas por este enfoque morfométrico
es consistente con los datos de los estudios funcionales. Los mapas anatómicos
reportados identificaron las partes espe
cíficas del sistema frontoestriatal que se
alteran en los pacientes con TOC y detec
taron los cambios en la anatomía conec
tando regiones distantes. Estos datos
definen las alteraciones estructurales
del cerebro en el TOC y contribuyen adeterminar los modelos imperantes bio
lógicos de este proceso psiquiátrico.
Radua y cois (2010) (21) en un estudio
de metaanálisis morfométrico refieren
que pacientes con trastornos de ansie
dad -que incluye al TOC- muestran dis
minución bilateral de la sustancia gris en
el frontal dorsomedial/giro cíngulo anterior. En los individuos con TOC se obser
vaba incremento -en forma bilateral- en
el núcleo lenticular/caudado con respec
to a individuos sa no s y a otros trastornos
de ansiedad. Mientras otros trastornos
de ansiedad sobre todo pánico y estrés
postraumático mostraron disminuido el
núcleo lenticular izquierdo. En función delos resultados ha llados por ese equipo se
concluye que encontraron por un lado
factores en co mún y. por otro, diferencias
en el metaanálisis entre el TOC y otros
trastorn os de ansiedad.
Dos años después. Radua y Mataix
(2012) (22) refieren en una nueva revisión
que el número de estudios de neuroima-gen ha crecido exponencialmente en los
U
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DSafersteinII Hallazgos neuroimagenoiógícos en (os trastornos de ansiedad
Últimos añ os y subrayan que su s resulta
dos no siempre son coherentes. Estos
autores suscriben que los estudios de
metaanálisis son útiles para resu m ir esta
vasta literatura a la vez que ofrecen unavisión que no es evidente a partir de los
estudios individuales. En esta última
investigación describen los principales
métodos utilizados para el metaanálisis
de los datos de neuroimagen, con espe
cial énfasis en su s ventajas y desventajas
relativas. Sugieren que. en cualquier
metaanálisis de los datos de neuroimagen. los autores deben tener por objetivo
sólo aquellos que incluyan estudios que
exploren todo el cerebro y no sólo una
parte. Además, deben asegurarse de uti
lizar siempre el mismo umbral a lo largo
de todo el estudio, y explorar la solidez de
los resultados a través de análisis com
pleme ntarios para m inimizar el riesgo defalso s positivos.
Psicofármacos y neuroimágenes
La amígdala parece ser una estructura
crucial para el miedo y la ansiedad, y se
la ha encontrado activada en situaciones
que provocan esta última.
Además de la amígdala, la ínsula y lacorteza cingulada anterior también pare
cen ser muy importantes y las tres inte
gran el denom inado "circuito del miedo".
Los alemanes Holzschneider y Mulert
(2011) (231 describen los nuevos hallaz
gos en materia de investigación que
nuclean la temática de psicofármacos y
neuroimágenes.Los tratamientos psicofarmacológicos
de primera línea de los trastornos de la
ansiedad incluyen el tratamiento antide
presivo con inhibidores de la recaptación
selectiva de la serotonina (SSRIs) o inhi
bidores de la recaptación serotonina-norepinefrina (SNR Is).
Otra de las utilidades del empleo de
técnicas de neuroimagen se sitúa a nivel
de señala r, por ejemplo, lo s efectos de la
medicación. Una muestra de ello son las
evidencias encontradas con la visuaüza-
ción de los efectos positivos de la medi
cación antidepresiva, el citalopram atenúa la respuesta a caras aversivas en la
amígdala y además, reduce la actividad
en las regiones prefrontales. el estriado,
la ínsula y regiones paralímbicas. Esto
fue hallado en estudios donde se utiliza
ron oraciones preocupantes en pacientes
con trastorno de ansiedad generalizada
(TAG). Por lo tanto, el tratamiento conSSRIs en los trastornos de ansiedad
parece alterar los procesos neurales
ano rm ales co nsiderados clave y caracte
rísticos del miedo y la ansiedad. La pre-
gabalina -utilizado como ansiolítico en el
trastorno de ansiedad generalizada
(TAG)- atenuó en un es tudio reciente rea
lizado en individuos sanos, la actividad enla am ígdala y en la región insula r dura n
te la anticipación y durante el procesa
miento emocional.
Cuando se llevó a cabo una investiga
ción con pacientes con trastorno de
ansiedad social, la oxitocina atenuó tam
bién el aumento de actividad de la amíg
dala en respuesta a caras que generabantemor
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LM Zleheí • M Zo irla Zubilde I I Tratado de Psicotatimcología y IKwoc ieaüa Vobnen VI. Trsstontts de Ansie d^; aspectos n e w o b io ló ^ mecartsmos eptgeaéfcos y abordajes lerjpéutims
Por lo tanto, parece modular la exage
rada actividad de la amígdala durante el
enfrentamiento con los estímulos socia
les en la ansiedad social. Estas líneas de
investigación sugieren que las neuroimá-genes pueden potencialmente identificar
vías com un es ne urales en los tratamien
tos de ansiedad y ayudar con los nuevos
tratamientos farmacológicos de dichos
trastornos.
Conclusiones
Como se ha descripto líneas arriba lasdiferentes patologías incluidas dentro de
los trastornos ansiosos exhiben y verifi
can diversos hallazgos dentro del campo
imagenológico que permiten arribar a
una sintonía fina en lo concerniente a la
capacidad diagnóstica y a precisar las
bas es neurobiológicas intervinientes. Po r
ende esta precisión contribuye a delinearplanes terapéuticos más acertados para
cada patología y un pronóstico m ás e spe
cífico. Sin embargo, en lo atinente a los
trastornos ansiosos se veri f ican -ta l
como se ha señalado- controversias y
divergencias que aún no han sido salda
das. a diferencia de lo hallado en otras
patologías neuropsiquiátricas.Pero es dable señalar que las neuroi-
m ágen es constituyen un ámbito de co ns
tante exploración tanto en lo concernien
te a la innovación tecnológica de lo s equ i
pos. como a la implementación de nue
vos y diversos marcadores que cada vez
m ás posibilitan en tiem pos m ás acotados
y con mejores resultados arribar a datos
m ás específicos.
Cabe destacar que las múltiples dife
rencias encontradas en los distintos
estudios de neuroimágenes. tanto
estructurales como funcionales tenderána desaparecer en la medida en que no
sólo se realicen estudios con rigurosidad
sino que se aproveche el desarrollo de
nuevas tecnologías. Por ejemplo, los pri
meros estudios con resonancia magnéti
ca. tomografía se hacían en forman se pa
rada a los estudios funcionales tales
como el PET y el SPECT. sin embargo, amedida que pasó el tiempo y la tecnolo
gía proporcionó nueva s posibilidades, los
estudios estructurales pudieron ser
fusionados mediante software específico
a los estudios funcionales de SPECT y
PET. con la aparición de equ ipos híbridos
como el PET/TC y el SPECT/TC. De este
modo y grac ias a estos avances, las diferencias tem poroespaciales fueron d ism i
nuidas. Se sum aron también los estudios
funcionales de la resonancia magnética
funcional que permite combinar métodos
funcionales y estructurales. Actualmente
se encuentran vigentes en el mundo
unos pocos equipos de PET/RM que per
miten la utilización de la técnica de resonancia magnética de alto campo y los
estudios PET en el mismo momento sin
que el paciente tenga que realizar dos
estudios consecutivos. Esto s equipos dis
minuirán las diferencias de los estudios
realizados abriendo un nuevo campo de
investigación de diagnóstico y tratamiento.
96
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D Satefslein I I Hallados neuroitnagenoiógícos en los trastornos de ansiedad
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IM 2ieiKr • M Zomla Zubilete // Tratado d« ^tarmacología y NcvocMnoa. Volunen VI. Trastornos de Ansiedad: aspectos neuobidógicos. neunisfnos epigenéfcos y abordajes terapéuticos
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LMZleher • M ZonVa Zubilett II Trattdo de l>sic0tatinK0l0 y Nevoúenüi VolMen VI. Tristoños de Ansiedad; aspeaos newobioló necartsinos epigeiéfcos y abordajes «erjpéuiieos
Farmacología del receptor GABA A
Los participantes moleculares de la
neurotransmisión gabaérgica son diver
so s y poseen características propias aun
que análogas con otros sistem as de neurotransmisión. El "ciclo del GABA" se ini
cia cuando un potencial de acción despo
lariza una neurona gabaérgica promo
viendo su liberación desde las vesículas
hacia la hendidura sináptica. Una vez allí,
el GABA difundirá a través de ella en
busca de receptores postsinápticos y
autorreceptores encargados de controlarla liberación del neurotransm isor Un sis
tema de transporte compuesto por varias
isoformas GABA selectivas (GATs) contro
lan los niveles del aminoácido para poner
fin a la transmisión.
Los receptores gabaérgicos conocidos
en la actualidad pueden clasificarse en 3
tipos principales: GABA A. GABA B yGABA C. El receptor GABA B es una pro
teína transmembranaria perteneciente a
la súper familia de receptores acoplados
a proteína G. específicamente proteína G
inhibitoria y cumple la función de auto-
rreceptor al alojarse en la neurona presi-
náptica. El receptor GABA C es el menos
caracterizado de los tres y se componede un pentámero de subunidades y. Se lo
ha encontrado en diversas regiones cere
brales y en retina. Su farmacología y la
del receptor GABA B escapan a los obje
tivos del presente capítulo.
El receptor GABA A es. por mucho, el
mejor caracterizado. Esta constituido por
distintas combinaciones de subunidadesconocidas como; a l -6. p1-3. yl-3 , 6 . e. 9
y K. Dichas subunidades se ensamblan
formando un pentámero que conforma
en su interior un canal iónico que permi
te el pasaje del ión cloruro (Cl-I cuando el
receptor es activado. Esto es. el receptorGA BA A se comporta como ionotrópico al
incluir en su estructura un canal iónico.
La gran variedad de subunidades y a su
vez la gran cantidad de sus isoformas
hacen que este receptor presente una
marcada heterogeneidad. Sin embargo,
está bien establecido que la composición
más común del receptor GABA A es: 2a;2p: y. Las diferentes subunidades del
receptor están distribuidas de un modo
diferencial a lo largo y ancho del SNC lo
cual sugiere que cada tipo de subunidad
posee una funcionalidad específica. De
las subunidades. las al. pl-3 y y2 se
localizan en todo el cerebro mientras que
las subunida desa 2-6, y1 y 5 muestran unperfil de distribución regional m ás esp e
cífico. Se ha observado además, una aso
ciación en el ensamblaje entre las distin
tas subunidades. Las al se co-ensam-
blan con las p2 y a su vez con las y2 for
mando un receptor que esta mayormen
te alojado en los cuerp os neuronales. L os
receptores GABA A que contienen lassubunidades a2-3 son menos abundan
tes y con frecuencia están constituidos,
además, por subunidades p3 y y2. La
subunidad a 2 se expresa en corteza,
amígdala, hipocampo e hipotálamo lo
cual, como veremos más adelante, está
en línea con los diferentes circuitos neu
ronales propuestos para la ansiogénesis.Los ligandos del receptor pueden unir
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MJ Scoiarí II Farmacología de drogas ansioUticas
se a interfases entre las distintas subun i-
dades o bien a una porción definida de
ellas. El GABA, agonista endógeno del
receptor, se fija a la interfase a -p del
misnno.Como puede apreciarse en la figura 1.
existen 2 interfases a-p por cada recep
tor y por ende dos sitios de unión para el
GABA. Estos sitios de connportan de
manera diferente siendo uno de baja y
otro de alta afinidad por el ligando. El
GABA se une primero al sitio de baja afi
nidad produciendo una modificación con-formacional del receptor que permite la
unión de una segu nda molécula de GA BA
esta vez al sitio de alta afinidad. Cuando
ambas uniones ocurren, se produce la
apertura del ionóforo central permitiendo
la generación de un flujo de Cl- a través
de él a favor del gradiente electroquímico
(esto es. hacia el interior celular). Este
fenómeno produce hiperpolarización de
la neurona postsináptica con la genera
ción de un potencial postsináptico inhibi
torio que reducirá los niveles de descar
ga de dicha neurona. Cabe destacar queel receptor GAB A A posee s itios de unión
para múltiples ligandos además del pro
pio GAB A y las BDZ. Entre los m ás im por
tantes se destacan los neuroesteroides.
el zinc, etanol. picrotoxina entre otros.
De entre los ligandos exóge nos las B DZ
destacan p or sobre cualquier otro puesto
que no tienen precedentes en la mo du lación del receptor GAB A A con fines tera
péuticos.
Benzodiazepínas y receptor GABA A: Aspectos farma
cológicos y terapéuticos
Como se mencionó anteriormente el
receptor GA BA A es el m ás estudiado en
cuanto a su farmacología y función com-
FIGURA1
Sitio de unión para GABA de alta afinidad
Canal de Cloruro
Sitio de unión para GABAde baja afinidad
Sitio de unión para BDZ
Representación simplificada del receptor GAGA A. Existen dos sitios de fijación para GABA, el ligan
do endógeno, ubicados en las interfases a - ^ . Uno une GAGA con baja afinidad y el segundo lo hace
con elevada afinidad. El sitio de unión para benzodiazepínas (BDZ) se aloja en la interfasea - y
de l receptor. La porción cen tral constituye un canal de cloruro que se abre cuando el receptor es activado.
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LM Ziefeer • M Zo mb ZubHete / / Tratado de Pácofarinacología y N evo óc flú Vo lne n VI. Trtsto niK de Ansiedad; aspedcs neivobiolóQicos. m eta m os etágewtcos y abordajes ieriiMutkos
FIGURA 2
Estructura químíca del diazepam
H3C
parado con sus congéneres B y C. Las
moléculas activas que dan sustento a
esta afirmación son las BDZ. Desde el
punto de vista estructural consisten enun anillo bencénico fusionado con un ani
llo heterocíclico llamado 1-4 diazepina
cuya sustitución en diversos átom os pue
den modificar la acción farmacológica y
las propiedades farmacocinéticas de la
molécula. La sustitución en posición 5 de
la diazepina por un grupo arilo es común
a la mayoría de las BDZ y controla la eficacia de la molécula en la unión a su sitio
dentro del receptor En la figura 2 se
muestra la estructura del diazepam a
modo de ejemplo.
El sitio de unión para BDZ se encuentra
en la interfase a-y. La interacción de las
BDZ con la interfase produce un cambio
conformacional en el receptor que favorece la unión de moléculas de GABA (por
aumento de su afinidad) al tiempo que.
recíprocamente, éste favorece la fijación
de las BDZ. Por esta razón se dice que
estas drogas son moduladores alostéri-cos positivos del receptor El resultado de
la unión de las BDZ es el incremento de
la frecuencia de apertura del canal de Cl-
con facilitación de las acciones gabaérgi-
cas. Una característica importante de
este grupo de fármacos es que para que
puedan ejercer su acción es necesario
que haya GABA en la hendidura sináptica.de otro modo no se observarán cambios
en la actividad del receptor. Otra observa
ción importante es que receptores GABA
A que carecen de la subunidad y son
insensibles a las BDZ.
Desde el punto de vista farmacológico
las BDZ no poseen una única acción que
pueda ser empleada con fines terapéuticos. Cualquiera sea. la acción depende
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HJ Scolari II Farmacología de drogas answUtkas
de la interacción de dichas drogas con el
receptor GA BA A. E stas son:
- An sio lisis: favoreciendo la acción inh i
bitoria gabaérgica en neurocircuitos rela
ciona dos con la ansiedad.- Sedación: se nnanifiesta por falta de
coordinación motora con dificultad para
la concentración y la atención.
- Hipnosis: casi todas las BDZ poseen
los misnnos efectos sobre el sueño.
Disminuyen su latencia y el número de
despertares nocturnos al tiempo que
aumentan la duración total del sueño.- Miorrelajación: por inhibición de cen
tros facilitadores de la formación reticu
lar. Ocurre a dosis sedantes.
- Efecto anticonvulsivante: por favore
cer los mecanismos inhibitorios centra
les que reducen la frecuencia de de sca r
ga hipersincrónica. No son generalmente
empleadas en monoterapia por desarrollar tolerancia.
Un efecto también observado, aunque
casi siempre no deseado, es la amnesia
de corto plazo. La subunidad que ha
mostrado ser determinante para que
estos fármacos muestren una u otra pro
piedad e s la a. A sí se ha dem ostrado quelos receptores que contienen en su
estructura la subunidad a l median efec
tos sedantes, amnésicos y anticonvulsi-
vantes, en tanto que los que poseen la
subunidad a 2 (y probablemente la a3l
m uestra n efectos ansiolíticos y miorrela-
jantes. Clásicamente se denomina sitio
de unión a benzodiazepinas 1 (B D ZII aaquel com puesto po r la interfase a 1-y y
sitio de unión a benzodiazepinas 2 (BDZ2)
al constituido por la interfase a2/3/5-y.
Los receptores que poseen el BDZ2 son
m eno s abund antes que los que contienen
el BDZ1, se expresan en corteza, hipocampo. amígdala e hipotálamo y su
expresión suele estar negativamente
correlacionada con la de los BDZ1. Las
drogas comercializadas para el trata
miento de los trastornos de ansiedad no
muestran selectividad por uno u otro sitio
y son llamadas BDZ clásicas entre las
que se pueden mencionar: diazepam.alprazolam. clonazepam. lorazepam.
bromazepam, entre otras.
Características farmacocinéticas
Lo s pro ceso s de absorción, distribución
fundamentalmente y en m eno r media los
de metabolismo y excreción están bási
camente determinados por la liposolubi-lidad de la droga que se considera. Otras
variables condicionadas, al menos en
parte, por este parámetro son el com ien
zo y la duración de la acción.
Absorción
En general todas las BDZ muestran
una absorción oral más que aceptable,por lo que la vía oral (VOl es de elección
en la terapéutica. Por ser cómoda y muy
poco traumática, la administración oral
de BDZ facilita mucho el cumplimiento
terapéutico por parte del paciente. Sin
mencionar el desarrollo de formas far
macéuticas (comprimidos) sublinguales
que permiten al paciente contener unataque de pánico, fóbico o ansioso don-
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dequiera que se encuentre en pocos
minutos. El lorazepam es bien conocido
por su comercialización bajo esta forma.
En general las BDZ una vez ingeridas se
absorben sin sufrir conversiones en eltracto gastrointestinal. Una excepción la
constituye el clorazepato que al en trar en
contacto con el jugo gástrico se convierte
en nordiazepam, un metabolito con acti
vidad farmacológica de muy buena
absorción intestinal. Debe tenerse en
cuenta que la administración concomi
tante de clorazepato y fárm aco s que pue dan alterar la secreción o el pH estoma
cal (antiácidos, omeprazol, ranitidina,
entre otros) altera la conversión en nor
diazepam y por ende su absorción.
En lo que respecta al tratamiento de
trastornos de ansiedad, las BDZ prácti
camente no se administran por otra vía
que no sea la oral. La vía endovenosa y laintramuscular son reservadas para los
casos en donde la VO esta imposibilitada
o contraindicada o para el tratamiento
del estado epiléptico. En general la bio-
disponibilidad por vía intramuscular es
pobre y errática salvo para el caso del
lorazepam.
Distribución
La aparición de los efectos farmacoló
gicos de las BD Z está condicionada por la
facilidad con la que las drogas se distri
buyen hacia el SNC desde la periferia.
Aquí la liposolubilidad resulta determi
nante. puesto que cuanto más liposolu-
ble sea la droga mejor atravesará labarrera hematoencefálica. A continua
ción se ordenan las BDZ según liposolu
bilidad decreciente:
Midazolam
Diazepam
NordiazepamAlprazolam
Oxazepam
Lorazepam
Clobazam
Bromazepam
Si bien podría parecer, vale aclarar que
la liposulibidad no está en relación con lavida media de la drogas. Si bien el mida
zolam y el diazepam están entre las dro
gas m ás liposolubles su s tiempo s de vida
media son muy diferentes siendo el
midazolam de tiempo de vida media muy
corto y el diazepeam de vida media larga
(ver m ás adelante).
El volumen de distribución suele serelevado y se unen a proteínas plasmáti
cas en gran proporción. Como la mayoría
de las drogas psicoactivas. atraviesan
placenta y llegan a leche materna, po r lo
que deben emplearse con cuidado
durante el embarazo y la lactancia para
evitar efectos adversos en el feto y el
neonato incluyendo síndromes de abstinencia.
Las BDZ muestran una cinética de dis
tribución bicompartimental que puede
ser observada cuando se administra un
bolo endovenoso o bien cuando la absor
ción por VO o intram uscular en muy rápi
da. puede ser descripta por dos fases
bien diferenciadas a y p.Fase a: durante esta fase la droga pasa
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MJ Scolari I I Farmacología de drogas ansioUticas
del compartimiento central (plasma)
hacia el periférico, representado funda
mentalmente por el SNC , en busca de un
equilibrio de concentraciones en uno y
otro compartimiento. De este modo inicialmente las concentraciones plasmáti
cas disminuyen mayormente debido a la
distribución de la droga y en menor
media por metabolismo o excreción. En
la gráfica de concentración plasmática
versus tiempo, la fase a suele represen
tarse por una línea recta de pendiente
elevada y negativa [Figura 3).Fase p: una vez alcanzado el equilibrio
de concentración entre el compartimien
to central y periférico los niveles p lasm á
ticos de la droga comienzan a descender
por debajo de los alcanzados en el com
partimiento periférico probablemente
por hacerse más evidentes los mecanis
mos de eliminación. Es entonces cuando
comienza la fase de redistribución o fase
p desde el compartimiento periférico
hacia el central. Aquí la pendiente de lacurva de concentración plasmática ver
su s tiempo disminuye notablemente aun
que continúa siendo negativa (Figura 3).
Metabolismo y excreción
Las BDZ se metabolizan fundamental
mente en el hígado a compuestos más
hidrofílicos que pueden ser excretadospor la orina. El metabolismo hepático de
las BDZ no es igual para todas. De hecho
son agrupadas en tres grupos según los
pasos metabólicos involucrados. Existen
dos fases de metabolización para estas
drogas:
FIGURA S
Distribución bicompartimental de las benzodiazepinas. Cp: concentración plasnnatica. Co: concentración plasmática inicial. Tpo: tiempo.
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LM2eher-MZotnlaZubHete//TraM)de Pácoiarnacologia y NcvocNnú Volmn VIJrtstoni» de Ansiedad: acedos neurobMó ntecariunos epigeiéliras y aborda)^
Fase I o de oxidorreducción: llevada a
cabo por la isoforma 3A4 de citocromo
P450 (CYP 3 A4| involucra dos reacciones:
la N-dea lquilac ión (que ocurre primero) y
la 3-hidroxilación (que le sigue a la deal-quilación).
Fase II o de conjugación: que consiste
en la conjugación de la droga con ácido
glucurónico a través de las glucuronil
transferasas. Esta constituye una fase
común del metabolismo de las BDZ y es la
que mayor carácter hidrofílico les otorga.
De esta manera se clasifica a las BDZ en:- Aquellas que emplean 3 pa sos meta-
bólicos (dealquilación + hidroxilación +
conjugación) donde se encuentran el dia-
zepam. clorazepato y clordiazepóxido.
- Aquellas que emplean 2 pasos meta-
bólicos (hidroxilación + conjugación)
donde se encuentran el bromazepam y el
alprazolam. Aquí cabe destacar que la
hidroxilación no siempre es en posición 3.El alprazolam muestra a-hidroxilación.
El tipo de hidroxilación determina la velo
cidad con la que se conjugará la droga en
el paso siguiente. Suele ser rápida si
hubo 3-hidroxilación y lenta si fue a.
- Aquellas que emplean un solo paso
metabólico (conjugación): la molécula
directamente se conjuga con el ácidoglucurónico sin transformación previa.
Es el caso del oxazepam y el lorazepam.
En la Figura 4 se resume la vía meta-
bólica considerando BDZ de 3 pasos.
FIGURA 4
Diazepam. Clorazepato. Clordiazepóxido
N-Dealquilación
Nordiazepam
3’Hidroxilación
> C Y P 3 M
O x a z e p d m
Conjugación
MetaboUtos conjugados excretados por orina
Drogas como el diaze pam. clorazepato y clordiazepóxido emplean 3 pasos me tabólicos consecutivos
para su metabolización dando nordiazpeam por N*dealqu¡lación . luego oxazepam por 3*h¡drox¡lación para finalmente conjugarse con ácido glucurónico y ser eliminados por orina.
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MJ Scolari // Farmacologia de drogas ansioUticas
Cabe destacar que la velocidad de
metabolización de la Fase I se ve afecta
da con la edad debido al deterioro de la
función hepática en la edad avanzada y es
además, el eje de muchas de su s interacciones medicamentosas en especial con
anticonvulsivantes (ver más adelante).
Por otro lado, la fase de conjugación per
manece prácticamente inalterable y no
está sujeta a mayores interacciones.
El tiempo de vida media |t1/2) de las
BDZ es muy variable y es otra de las
bases para su clasificación. E s interesante notar que los distintos fármacos de
cada grupo se emplean con fines no
siempre idénticos y presentan notables
diferencias en cuanto a la aparición de
"efecto resaca" (ver más adelante) y de
síndrome de retirada. Las principales
características de cada grupo se presen
tan en la Tabla 1.
Interacciones medicamentosas
Salvo excepciones, las BDZ no poseen
un perfil de interacciones con otros
medicamentos que revistan de relevancia
clínica. Como es válido para todo fármaco estas pueden ser farmacocinéticas o
farmacodinámicas o ambas en algunos
casos.
Las primeras se caracterizan por la
inducción o inhibición del metabolismo
hepático de dichas drogas. Ejemplos de
drogas que inducen el metabolismo de
BDZ son la fenitoína. la carbamazepina.el fenobarbital. todos ellos anticonvulsi
vantes. También tabaco y rifampicina.
Los inhibidores del metabolismo son de
característica más heterogénea: cimeti-
dina, eritromicina, isoniazida, fluoxetina.
disulfiram. Interacciones farmacocinéti
cas que no involucran el metabolismo
son las que ocurren con los antiácidos(clorazepato) y los alimentos donde se
TABLA 1
Clasificación y características de las benzodiazepinas
T1/2 BDZ Características
Prolongado (más de 24 horas)
DiazepamClonazepam
Producen efecto resaca marcado y retiradas progresivamente no producen síndrome de abstinencia.
Intermedio (entre 12 y 24 horasl ClordiazepóxidoAlprazolam
Lorazepam
Bromazepam
Efecto resaca menos marcado que las de larga duración.
Corta
(entre 6 y 12 horas)
Oxazepam
Temazepam
Menor efecto resaca. Para ser retiradas se las debe
altern ar con 6 DZ de mayor duración para evitar la precipitación del síndrome de abstinencia.
Ultracorta
(menos de 6 horas)
Midazolam
Triazolam)
Presentan efecto resaca casi nulo aunque el riesgo de
producir síndrome de abstinencia es elevado.
De aquí puede concluirse cido y más intenso y más que cuanto menos es el t1/2 de la droga menor es el efecto resaca produ- íácil de producir es el síndrome de abstinencia o de retirada.
EUrrORIAL SCIKNS107
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LM T k b ti • M Z oiTia Zubilett I I Traodo de f ^b tn ac o lo g ía y N evocíM cia VoUmen Yl. T rsto nus de Ansiedad; aspedos newobiológtcos. ntecaiisinos epigenétcos y abordajes lerapéuiiaK
obse rva una dism inución de la absorción.
Por otro lado, se ha reportado que el eta-
nol puede aum entar la absorción de BDZ.
Dentro de las farm acodinámicas desta
can. por ser muy peligrosas, las observadas con el etanol y los barbitúricos por
potenciar de manera pronunciada los
efectos depresores de las BDZ pudiendo
aparecer depresión respiratoria e incluso
la muerte. Cabe destacar en este punto
que el etanol y los barbitúricos (fenobar-
bital. tiopental. etc.) se cons ide ran depre
sores no selectivos del SNC en tanto quelas BDZ. que requieren presencia de
GABA como condición para ejercer su
acción, sí lo son. Antihistamínicos H1 y
antidepresivos tricíclicos han mostrado,
también, ser potenciadores de los efec
tos depresores de las BDZ.
Debe vigilarse el empleo concomitante
de miorrelajantes periféricos con BDZ.
Efectos adversos de las benzodíazepinas
Como debe quedar claro, las BDZ son
drogas relativamente seguras pero están
lejos de ser inocuas y su dispensación,
prescripción y em pleo debe ser bien vigi
lado por los profesionales de la salud.
Los efectos adve rsos no s e presentan demanera homogénea para todas las BDZ.
pero en líneas generales los más comu
nes devienen de su m ecan ismo de acción
y se manifiestan como una potenciación
indeseable de sus efectos terapéuticos.
Entre ellos podemos mencionar:
-Hipersedación
-Efecto resaca iHa ng over] -Somnolencia diurna
- Relajación muscular excesiva
Este conjunto de efectos adversos
hacen indispensable la advertencia al
paciente de no emplear maquinaria ries
gosa o pesada ni de conducir ningún tipode vehículo.
Otros efectos indeseados de las BDZ
que pueden aparecer son:
- Reacciones paradojales; Siendo más
frecuentes en niños, geron tes y pacientes
con daño cerebral orgánico, suelen
desaparecer con la suspensión del tra
tamiento aunque, en algunos casos, sehace necesario emplear un antipsicótico.
- Alteraciones mnésicas: Se afecta
principalmente la memoria de fijación y
de corto plazo. Suele verse comúnmente
con las BDZ más potentes y de menor
duración de acción. Un caso típico lo
constituye el midazolam empleado en la
inducción de anestesia e hipnótico. Sinembargo, en anestesia la amnesia indu
cida por este fármaco puede ser benefi
ciosa para el paciente.
Como se mencionó anteriormente, las
BDZ atraviesan placenta y llegan a leche
materna por lo que su empleo durante el
embarazo y lactancia constituye un desafío
especial.Se ha observado embriotoxicidad en
forma de labio leporino o paladar hendi
do en los recién nacidos a sí como sínd ro
mes de abstinencia en los bebés que son
amamantados por madres tratadas con
BDZ . El síndrom e de abstinencia también
puede observarse en los recién nacidos
de madres que recibieron tratamientodurante el último trimestre de embarazo.
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MJ Scolari II Farmacología de drogas ansioUticas
Sobredosis: las BDZ son drogas relati
vamente seguras, por lo que la sobredo
sis con ellas difícilmente lleve a depre
sión respiratoria o a la muerte del
paciente, y sue le s e r suficiente el mante nimiento de la función respiratoria y de
ser necesario la administración del flu-
mazenil. Los c aso s m ortales pueden pre
sentarse si se combina alguna BDZ en
sob redo sis con otros depresores del SN C
entre los que destacan los barbitúricos y
el etanol.
Aspectos sobre tolerancia y dependencia a benzodia-
zepinas
Aquí se hará una breve revisión sobre
los mecanismos y teorías postuladas
para com prender los fenó me nos de tole
rancia y dependencia que aparecen con
el uso prolongado de BDZ. Ninguno de
las dos manifestaciones ha encontradouna explicación acabada de cómo se ori
ginan o qué factores predisponen a su
aparición.
Tolerancia
La tolerancia a un medicamento o
droga puede definirse como la pérdida de
respuesta a una dosis fija que se administra repetidamente o bien a la necesi
dad de incrementar la dosis de medica
mento para lograr un efecto que con
anterioridad se lograba con una dosis
menor Los mecanismos que sustentan
la aparición de tolerancia varían de medi
camento a medicamento y no siempre
pueden definirse con claridad. En el casode las BDZ. este fenómeno se presenta
de forma diferente para cada efecto
mediado por estas drogas. Se ha dem os
trado que la tolerancia al efecto ansiolíti-
co e hipnótico aparece de forma más
rápida que para el anticonvulsivante. entanto que se presenta poco o sim plem en
te no lo hace para el ansiolítico y los efec
tos mnésicos. La característica común a
cada tipo de tolerancia es que se mani
fiestan en tratamiento prolongados, lo
que quiere decir que una o unas pocas
dosis administradas no son suficientes
para la instauración del fenómeno. Sinembargo, no se ha encontrado una rela
ción clara entre la dosis aplicada, el
intervalo de dosificación o el t1/2 de la
droga y la aparición de tolerancia. Si bien
existen estudios sobre el tema para cada
efecto de las BDZ. a los fines del presen
te capítulo, sólo se mencionarán los refe
ridos al efecto ansiolítico.De presentarse la tolerancia al efecto
ansiolítico de las BDZ se desarrolla de
manera más lenta comparada con la
observada para el efecto hipnótico o
sedante. En pacientes con ataques de
pánico no se ha observado tolerancia al
efecto ansiolítico ni la necesidad de
incrementar la dosis diaria de alprazo-lam luego de 8 semanas de uso. No se
observaron diferencias en los niveles de
cortisol ni de la eficacia de la ansiolisis
com parada con pacientes que no recibie
ron alprazolam independientemente de
la gravedad de la enfermedad. Estudios
avocados a l diazepam demostraron
resultados similares cuando se a dm inistraba a pacientes con trastorno de ans ie
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LM Setter • M Z oir ia Zubilete I I Traodo de ta rm ic o lo g ia y Nevociencta Vol inen VI. Trastornos de Ansiedad; aspedos ne i> o bk )( ó^ m c a is a o i epigenélkos y abordajes «erapéutins
dad a razón de 15 - 40 m g / día durante ó
a 22 semanas. Lo mismo es válido para
pacientes con trastorno de pánico, de
ansiedad generalizada o fobia social.
A pesar de que no puede establecersede forma clara la aparición de tolerancia
en el efecto ansiolítico luego de uso pro
longado de BDZ, debe considerarse que
son otras desventajas de las BD Z las que
hacen que estas no sean empleadas en
forma crónica; déficit en la memoria,
riesgo de accidentes y la instauración de
síndrome de abstinencia con la discontinuación de la droga.
Son m uchos los mecanismos propues
tos que pueden llevar a la aparición de
tolerancia. La concepción general es que
el uso prolongado de BDZ lleva a una re s
puesta compensatoria a sus efectos por
parte del SNC. Esta puede instaurarsepor falta de respuesta del receptor GABA
A a las B DZ debido a una adaptación pe r
durable del receptor, de los mecanismo
intracelulares de transducción, o bien a
cambios compensatorios en otros siste
mas de neurotransmisión en especial el
glutamatérgico. Para todos estos fenó
menos existen ensayos confirmatorioscuya descripción escapan a los fines del
presente trabajo.
Debe tenerse presente que. como se
mencionó anteriormente, los efecto de
las BDZ no sufren tolerancia de manera
uniforme, lo que puede indicar relevancia
sobre la composición del receptor, y por
lo tanto, sobre regiones ce rebrales e spe cíficas.
Finalmente, la tolerancia a BDZ no
parecería debe rse a fenóme nos de índole
farmacocinética. Se demostró que exis
ten diferencias significativas entre los
niveles plasmáticos de diazepam enpacientes con trastorno de pánico trata
dos de forma crónica con alprazolam y
aquellos sin tratamiento.
Dependencia
Se ha demostrado claramente que tras
el empleo prolongado de BD Z los pacien
tes desarrollan dependencia física y psíquica con la instauración de un síndrom e
de abstinencia bien caracterizado. Si bien
tolerancia y dependencia son fenómenos
separados, es habitual la asociación
entre ellos. Como se mencionó en el
apartado anterior, la tolerancia hace
nece sario que el paciente incremente las
dosis de medicamento con el fin dealcanzar un efecto determinado que
anteriormente lograba con una dosis
menor. Si no existe aumento de la dosis
una vez instaurada la tolerancia, el efec
to logrado por el fármaco será menor
pudiendo existir exacerbación de la sinto-
matología previa incluso tomando BDZ.
Esta condición favorece la aparición dedependencia. Sin embargo, debe tenerse
presente que para que una droga sea
objeto de abuso y dependencia debe
poseer, entre otras características, efec
tos reforzadores. Una droga es reforza
dora si su ingesta incrementa la probabi
lidad de aparición de conductas subse
cuentes destinadas a ingerirla nuevamente.
110
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MJ Scolari II Farmacología de drogas ansioUticas
Las BDZ en general han dennostrado
ser nnalos reforzadores o al menos
moderados. Estudios realizados en
humanos a los que se administra BDZ.
mostraron importantes efectos reforzadores si estos poseían antecedentes de
consumo excesivo de alcohol o bien
padecían trastornos de ansiedad o del
sueño. El poder reforzador se perdía si
los sujetos no poseían alguna de estas
características. No esta claro el porque
de la relación entre las características o
el historial de abuso del sujeto y el efecto reforzador de la droga. En el caso de
pacientes con trastornos de ansiedad se
postula que el abuso de BDZ se debe a la
eficacia terapéutica de las BDZ. es decir
que se las autoadministran con el fin de
contrarrestar su ansiedad. De hecho es
probable que en pacientes con elevados
niveles de ansiedad, el consumo de BDZsea fuertemente reforzador.
Considerando individuos adictos a dis
tintas drogas y alcohólicos probablemen
te la autoadministración de estos fárma
cos se deba a alguna interacción entre el
efecto terapéutico de las BDZ y el efecto
reforzador de la droga de abuso. Si bien
se ha reportado que estos sujetos seautoadministran BDZ para corregir algún
"desorden emocional" o de insomnio, y
por otro lado, se observó que esto se
debe a que obtienen una potenciación del
"viaje" causado por las drogas de abuso,
se ha demostrado que la razón para la
autoadministración de BDZ puede ser
una combinación de ambas.El consumo prolongado de BDZ puede
conducir a la dependencia física la cual a
su vez puede contribuir al abuso de estas
debido a la aparición del síndrome absti
nencia cuando cesa el consumo. El sín
drome de abstinencia, también llamadosíndrome de retirada, está caracterizado
por signos y síntomas que. en general,
son contrapuestos a los efectos terapéu
ticos de las BDZ. Típicamente se observa:
ansiedad, insomnio, sudoración, irritabi
lidad. cefaleas, contracturas, temblores,
entre muchos otros. En casos más gra
ves se han llegado a observar convulsiones. La intensidad del síndrome de absti
nencia es proporcional a la magnitud de
la dosis y la duración del tratamiento en
tanto que esta contrapuesta al t1/2 de la
droga. Midazolam. una B DZ de t1/2 ultra
corta. muestra un gran potencial para
precipitar el síndrome de abstinencia en
tanto que el clonazepam de t1/2 prolongado. no lo hace. Sin embargo, esto no
significa que las BDZ de t1/2 prolongada
estén exentas de producir el síndrome
sino que necesitan una administración
mucho más prolongada para precipitarlo
que sus congéneres de menor t1/2.
Es interesante el hecho de que si bien
las BDZ tienen pobres característicasreforzadoras, otras drogas capaces de
interactuar con el BDZ1. zolpidem y zale-
plon constituyan una excepción. Estudios
en primates no humanos demostraron
que la autoadministración de zolpidem y
de zaleplon no sólo fue superior a la de
BDZ sino que además, se observó la con
ducta mantenida por barbitúricos (mayorpotencial de abuso que las BDZ). Como
EDITORIAL SCIENS111
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LM Ziehei • M Z om ia ZubiMe // Traodo de Pantarinacalogia y N e v o ó m ú Volaien VI. Trtstonos de Ansiedad: aspeaos neurobioló^ais. necanisinos ep iyié tk c s y abordafes terapéutias
ambas drogas actúan sobre receptores
GABA A que contienen la subunidad al
es probable que dicha subunidad contri
buya a la conducta de autoadm inistración
de BDZ.
Ansiolítícos no benzodíazepínicos
La regulación del sistema gabaérgico y
su interacción con otros sistemas de
neurotransmisores es compleja pero
bien establecida. El sistema colinérgico,
dopaminérgico y. en especial, el seroto-
nérgico son capaces de regular la neuro-transmisión gabaérgica a través de
receptore s acop lado s a proteína G. El tra
tamiento de los trastornos de ansiedad
con drogas no benzodiazepínicas está
representado clínicamente por la buspi-
rona. Aquí se hará una breve reseña
sobre esta droga y se hará una com para
ción con las BDZ.Químicamente la buspirona (BSP) per
tenece a la familia de las azaspirodeca-
nedionas, en la figura 5 puede observar
se su estructura química.
La BSP constituye una muy importante
alternativa terapéutica a las BDZ para eltratamiento de los desórdenes de ansie
dad. Sin embargo, muestra diferencias
notables con estas: La BSP no ejerce su
acción a través del receptor GABA A Iver
más abajo) por lo que no posee efectos
cruzados con las BDZ, ni efectos sedan
tes. anticonvulsivantes y miorrelajantes.
Tampoco presenta tolerancia, no producedependencia ni síndrome de abstinencia.
Desde el punto de vista farmacodiná-
mico la BSP interactúa con los recepto
res 5-H T lA para serotonina. Su com por
tamiento sobre ellos dependerá si el
receptor se ubica presinápticamente
(autorreceptor) o en la postsinápsis.
Sobre autorreceptores se comportacomo agonista total mientras que en los
FIGURA 5
Estructura químicd de la buspirona
Nótese lás diferencias estructurales con las benzodiazepinas.
112
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MJ Scolarí II Farmacología de drogas ansioUticas
receptores postsináptcos lo hace como
agonista parcial. Este llamativo compor
tamiento produce cambios neuroplásti-
co s en la red neuronal serotoné rgica que
conducen al efecto ansiolítico mediadopor la BSP. E s probable que este fenóm e
no se produzca por cambios en la densi
dad y / o en la sensibilidad de los recep
tores 5 -H T lA llevando a una disminución
de la frecuencia de descarga de las neu
ronas serotonérgicas en ciertas regiones
cerebrales relacionadas con la ansiedad.
Por lo antes dicho queda claro porqué laB S P requiere de un período de latencia (1
a 2 sem anas), para que su efecto ansiolí
tico se haga visible de forma clínica. Es
importante que el médico tratante
comente con su paciente esta cualidad
para evitar fallas en el cumplimiento del
tratamiento.
Respecto a la farmacocinética, la BSPtiene una absorción casi total (cercana al
100 %) por VO. Sin embargo, la biodispo-
nibilidad es muy pobre (4 %| debido a un
intenso fenómeno de primer pa so hepáti
co. Posee elevada unión a proteínas plas
máticas y metabolismo en hígado (CYP 3
A4 y 2C9). Entre sus metabolitos destaca
la 1-fenilpiperazina por ser activa sobre
receptores a 2 adrenérgicos aumentando
la frecuencia de descarga de las neuronas del locus coeruleus. Esta propiedad
podría explicar el uso de BSP como
potenciador de los efectos de los inhibi
dores selectivos de la recaptación de
serotonina.
En cuanto a la toxicidad de la droga
puede decirse que es baja incluso en
sobredosis. Esto la convierte en unadroga segura que no produce depresión
respiratoria. La intoxicación con BSP se
presenta con mareos, n áu sea s y vómitos,
m ios is y disten sión gástrica. En la Tabla 2
se resumen las principales diferencia
entre B S P y BDZ.
ConclusionesEn el presente capítulo se han descrito
las principales características de las
estrategias farm acológicas para el trata
miento de los trastornos de ansiedad y
desórdenes relacionados. La herramien
T A B U 2
Principales diferencias entre buspirona y benzodiazepinas
Buspirona BenzodiazepinasReceptor involucrado 5-HT1A GABAABiodisponibilidad Ga¡a AceptablePeríodo de latencia Sí NoAnsiolisis Sí Sí Hipnosis, miorrelajación sedación,
efecto anticonvulsivanteNo Sí
Tolerancia / DependenciaNo Sí Seguridad Elevada Elevada
EDITORIAL SCILVS113
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IM Seher • M Z o ria Zubilete I I Traodo de Pácotarinacologia y NevocNnoa. V olinen VI. Trtsionn s de Anáedad: aspectos n e w o b io ló ^ neunism os epigenélcos y abordajes terjpMticas
ta fundamental de la terapéutica la
representan las BDZ surgidas conno una
necesidad de mejora en el tratamiento
respecto de los barbitúricos empleados
inicialmente. L as BD Z m uestran el beneficio de no poseer solo un efecto ansiolí-
tico sino que también producen sedación,
miorrelajación, h ipn osis y efecto anticon-
vulsivante. Si el uso de las BDZ se hace
de un modo racional, todos los efectos
terapéuticos pueden ser orquestados de
manera sinérgica para otorgar al pacien
te un tratamiento de alta eficacia. Laefectividad y la relativa seguridad de
estas drogas las convierten en primera
elección de tratamiento. Sin embargo, no
debe olvidarse que las BDZ no son dro
ga s inocuas y por ende necesitan vigilan
cia estricta y una estrecha relación del
paciente con su médico y / o farmacéuti
co. El empleo y acceso a BDZ es cada vez
más grande y con ellos crece de forma
exponencial el conocimiento sobre ellas.
Las líneas de investigación actualesestán enfocadas a determinar los meca
nismos subyacentes al desarrollo de
tolerancia y dependencia a estas drogas
a fin de establecer pautas claras para su
manejo. El avance sobre la neurobiología
de los trastornos de ansiedad as í como el
desarrollo de moléculas capaces de dis
criminar entre los distintos subtipos dereceptor GABA A puede ayudar a tal fin.
Finalmente, debe considerarse que la
psicoterapia es un complemento funda
mental de la psicofarmacología para
lograr un abordaje global de la necesidad
de cada paciente.
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li ó
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8
A c c i o ne s c e r e b r a l e s p r o v o c a da s po r l a s p s i c o t e
r a p i a s e n l o s t r a s t o r no s de a n s i e da d y de p re s i
vo s . Compa rac i ón con l a t e rap i a f a rmaco lóg i c a
Sebastián A. Alvano, Mariana C. Moncaut Luis María Zieher
Resumen
En lo s trasto rnos depresivos y de ansiedad, al igual que en el resto de los trastorno s
psiquiátricos, diferentes reportes y estud ios clín icos avalan que el tratamiento conjun
to de farmacoterapia con una psicoterapia adecuada logra mejores resultados que
cada una por separado. L os p rime ros reportes clínicos han sido susten tado s a lo largo
del tiempo con diferentes ensayos clínicos controlados. En la actualidad, el entendi
miento de los factores etiopatogénicos y de la neurobiología subyacente a los diferen
tes trastornos psiquiátricos comienzan a relevar el sustrato neurobiológico de estos
estudios, dejando atrás viejas dicotomías teóricas. En última instancia, los distintos
tipos de terapias mod ulan las áreas y los proc esos involucrados en los m ecan ismo s de
aprendizaje y memoria. Si bien la mayor cantidad de trabajos presentados fueron rea
lizados con terapia cognitiva o terapia cognitiva conductual ICBT). en la actualidad
también se están relevando los sustratos neurobiológicos sobre los cuales actuaría la
terapia psicoanalítica. La s áreas involucradas, los tipos de memo ria y su s proc eso s de
modificación presentarían algunas diferencias según la medicación o la terapia utili
zada. así como la latencia y el efecto sostenido a lo largo del tiempo. En su conjunto,
esto s trabajos dem uestran que el uso racional de la medicación debe incluir entre las
diferentes variables para tener en cuenta el uso combinado de terapia farmacológica
con un procedimiento psicoterapéutico. Un creciente núm ero de estudios co ntrolados
y aleatorizados avalan, en su mayoría, los reportes clínicos previos que demostraban
mayores beneficios con el accionar conjunto de terapias farmacológicas y psicotera-
péuticas en los distintos de sórd ene s psiquiátricos. L os trabajos en los cuad ros dep re
EDITORIAI. SCIENS
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sivo s y de ansiedad son un ejennplo de esto. M ás allá de la mejoría sintonnática log ra
da por la medicación, los abordajes psicoterapéuticos y psicosociales cumplen un
papel central en la mejoría del funcionamiento vincular, social y laboral, así como en
poder alcanzar una rem isión completa y dism inuir el riesgo de recaídas y/o recur ren
cias en el mediano y el largo plazo, etapas en las cu ales trabajos previos dem uestranme nor efecto terapéutico para las benzod iazepinas en los tra storn os de ansiedad, y los
últimos e studios farma cológico s discuten la eficacia de los antidepresivos, en los tras
tornos depresivos. Por otro lado, ante la falta de respuesta, el agregado de una psico
terapia. a diferencia de una polifarmacia irracional evita interacciones riesgosas y la
potenciación de efectos adversos. Los hallazgos neurobiológicos también avalan la
importancia de la implementación conjunta de e stas herram ientas terapéuticas.
En la fisiopatología de los trastornos depresivos y de ansiedad, diferentes porciones
de la corteza prefrontal. la amígdala y el hipocampo, entre otras áreas, desempeñarían un papel central. La terapia cognitivo conductua l (CBTI. opera por aum entar la fun
ción de la C P F y facilitar los m ecan ism os de extinción, m ientras que lo s antidepresi
vos. actúan m ás directamente sobre el hipocampo y la amígdala. En cambio, las ben
zodiazepinas. tienen un importante efecto amigdaüno. Así. los distintos tratamientos
terminarían en el m ism o estado final común, con la norm alización fisiológica y neuro-
plástica de estas áreas, entre otras. Sin embargo, las diferencias en la modulación
neurobiológica serían cruciales para comprender por qué la CBT produce un mayor
efecto sostenido en el tiempo que los antidepresivos, y éstos que las benzodiazepinas.hechos que serían inversamente proporcionales al comienzo de acción. Po r su parte,
las áreas y los mecanismos de aprendizaje y memoria involucrados tampoco tendrían
la misma preponderancia en los diferentes tipos de psicoterapias, si bien en este sen
tido no se puede hacer una división estricta, ya que los distintos procedimientos tera
péuticos modularían, por lo menos en parte, diferentes áreas y procesos.
LH l é b tx • M Z w T i a Zubilete I I Tratado de Ncobtnacología y N<wocien(ia. VoUnien VI. Tristoños de Ansiedad; aspectos neurobiológtcos. ne(aiismo& epÉgenétcos y abordajes terapéuticos
En la fisiopatología de los tra sto rnos este tipo de tra sto rnos (1. 2. 3.4. 5. ól.
depre sivos y de an siedad intervienen Diferentes proceso s terapéuticos regu-
diferentes áreas involucradas en proce- lan las alteraciones relacionad as con los
so s fisiológicos norm ales como el proce- desórde nes antes mencionados. La tera-
sam iento em ocional y en la respue sta al pia conductual. incluyendo lo cognitivo
estrés. Así. porciones de la corteza pre- conductual (CBT). opera principalmente
frontal, la am ígda la y el hipocampo, entre por aumentar Iboísteríng] la función de laotras, juegan un papel preponderante en CPF (corteza prefrontal). y facilitar los
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SAMiar», MCMoncaut IMZi^o//Accioms cerebrates iKOvocadas por las psicolefspias en los tastoriNis de ansiedad ydepresívoi Coti aración conl3 tercvia farmacológica
mecanismos de extinción, mientras que
los antidepresivos, muchos de los cuales
tienen eficacia demostrada tanto en los
trastornos depresivos como en los de
ansiedad, actúan más directamentesobre el hipocampo y la amígdala. En
cambio, las benzod iazepinas que son uti
lizadas esencialmente en los trastornos
de ansiedad, para su efecto ansiolítico,
regulan principalmente la descarga
amigdalina. Sin embargo, los distintos
tratamientos terminarían en el mismo
estado final común, con la normalizaciónfisiológica y neuroplástica de estas, y
otras áreas (7. 8. 9,101.
En trabajos recientes Alvano postula
que las diferencias sobre el área especí
fica de acción primaria, conjuntamente
con el mecanismo y las acciones desarro
lladas inicialmente, serían cruciales para
comprender los contrastes tanto en lalatencia como en la duración del efecto,
entre las diferentes psicoterapias, los
antidepresivos, y las benzodiacepinas (7.
8 . 9. 111.
De esta manera, los cambios neuro-
plást icos sobre los mecanismos más
complejos de aprendizaje y memoria,
(más que los simples cambios fisiológicos). s erían directamente p roporcionales
a la duración sostenida del efecto, e
inversamente proporcional al comienzo
de acción, según revelan datos recientes
(7. 8, 9. 10). Así las benzodiazepinas que
sólo provocan un cambio fisiológico, fre
nando la descarga de la amígdala, a tra
vés de aumentar la neurotransmisiónGABAérgica. tienen un rápido comienzo
de acción, y una eficacia menos sosteni
da en el tiempo que los antidepresivos,
cuan do se utilizan por ejemplo, en el tra
tamiento de cuad ros de ansiedad como el
pánico frecuentemente comórbido condepresión (12, 13).
Los antidepresivos, con eficacia
demostrada en trastornos depresivos y
muchos de ellos en los desórdenes de
ansiedad, actúan principalmente, según
mencionamos más arriba, provocando
cambios neuroplásticos a nivel del hipo
campo. facilitando de esta forma la incorporación de nueva información capaz de
modificar, en la memoria episódica, el
carácter desagradable de episodios vita
les previos. El aumento de la expresión
de determinadas proteínas como facto
res neurotróficos. y los cambios histoló
gicos. como el aumento de la neurogéne-
sis llevarán a que se tarde m ás tiempo enobservarse su efecto, pero que su efica
cia sea más sostenida en el tiempo que
las benzodiacepinas. Las acciones de los
antidepresivos sobre la amígdala son
diversas, pero en forma general, a largo
plazo disminuyen su actividad (14. 15).
Por su parte las diferentes psicotera
pias. como indicamos m ás arriba, com en zarán a actua r a nivel cortical sobre dife
rentes niveles de conciencia (16).
Si bien los diferentes tipos de trata
miento terminan con la normalización de
funciones corticolímbicas, los distintos
modos de accionar determinarían las
diferencias en el comienzo y en la dura
ción de acción, según lo demuestran distintos trabajos clínicos. Así. la CBT tiene
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LM ZKher • M Zo tria Zubilete II Tratado de Ncotarnaco logia y Ne irociend a VoUmen VI. Trastonos de Ansiedad: aspectos n e u ro b io ló ^ necartsmos epigeiiéikos y abord!«es lerspéutictts
un efecto más prolongado que la nnedica-
ción antidepresiva, y ésta que las benzo-
diazepianas, hechos que serían inversa
mente proporcionales al comienzo de
acción (8. 9. 10. 11. 13).Los circuitos y mecanism os m odulados
tampoco tendrían la misma preponde
rancia en las diferentes tipos de terapias.
Si bien en este sentido no se puede hacer
una división estricta, ya que diferentes
áreas y procesos estarían involucrados
en distintas clases de psicoterapias. La
CB T e s m enos dependiente de la toma deconciencia, involucrando principalmente
el aprendizaje implícito, los mecanismos
de extinción y los sistemas neurales im pli
cados en estos procesos (8. 9. 10. 11).
Esta terapia opera esencialmente
aumentando la función de la CPF, princi
palmente subgenual. y provocando un
efecto top-down (de arriba hacia abajo),que disminuye la actividad amigdalina.
Por su parte, la medicación realizaría el
camino inverso, actuando principalmente
a nivel subcortical, y generando un efec
to bottom-up (de abajo hacia arriba) (8. 9.
10. 11). De esta manera, y tal com o m en
cionamos previamente, el efecto de los
antidepresivos se produce inicialmentesobre estructuras subcorticales (hipo
campo y amígdala) provocando así una
acción más directa y rápida aunque
menos sostenida en el tiempo, siendo
estos resultados aún mas rápidos y
menos continuos para las benzodiacepi-
nas que actúan principalmente disminu
yendo la descarga amigdalina (11).Por su parte, en la psicoterapia psicodi-
námica y en la terapia psicoanalítica, que
presenta menor cantidad de trabajos
básicos y clínicos, desempeñarían un
papel central la working memory (WM).
la memoria declarativa (especialmente laepisódica), los procesos de reconsolida
ción. y las áreas y los circuitos relaciona
dos con estos. No obstante, en este tipo
de psicoterapia también se modificaría,
aunque más lentamente, el aprendizaje
implícito (1.7. 11. 12. 16. 17.18).
Las terapias que demandan del enten
dimiento consciente para alcanzar elefecto terapéutico requieren de modo
preponderante la función de la working
memory y. por ende, del área más
desarrollada filogenéticamente: la CPF
Lateral. Si bien esta es la principal zona
involucrada con la WM. en menor propor
ción. en este tipo de memoria, también
intervienen la CPF medial y la CPF ventral. (7. 11. 12. 16. 17.18).
Si bien la CPF Lateral, filogenética
mente más nueva, puede modu lar la CP F
Orbito Frontal, filogenéticamente más
vieja, y ésta inhibir a la amígdala, la
ausencia de conexión directa de la CPF
Lateral con la amígdala puede estar rela
cionada con el mayor retardo en el tiempo requerido para alcanzar el efecto tera
péutico. que tiene la terapia psicoanalíti
ca. Sobre todo en los trastornos de an sie
dad donde la extinción del temor apren
dido desempeña un papel central [11. 12.
16. 17. 181.
Diferentes trabajos clínicos demues
tran que. mientras que la medicaciónpermite un rápida respuesta signosinto-
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SAAlvano, MCMoncaut LM2eher // Acciones cerebrales provocadas por las psicoterapias en los trastornos de ansiedad ydepresivos. Comparaciónconla terapia farmacológica
matológica, hecho fundamental cuando
la necesidad de nnejoría es imperativa, la
psicoterapia provee un efecto más dura
dero (11. 13).
En los trastornos depresivos y deansiedad diferentes psicoterapias han
demostrado eficacia. Si bien, la terapia
cognitivo conductual (TCC) y la terapia
interpersona l (TIP) presentan m ayor can
tidad de trabajos clínicos, la evidencia
disponible señala que la eficacia sería
similar con las psicoterapias psicodiná-
micas (11). A su vez. la mayoría de ellaspresentan estudios combinadas con
medicación antidepresiva. El tratamiento
combinado de psicoterapia más medica
ción antidepresiva, en los casos que es
requerido, demostró un grado más alto
de remisión, y de restablecimiento fun
cional. que con cada modalidad por sepa
rado. al igual que una mejor compliance.
y un menor número de recaídas y recu
rrencias a mediano y largo plazo (11, 19).
Así. mientras el agregado de medicación a los pacientes refractarios, o que
quedan con síntomas residuales, no
siempre cuenta con estudios que avalen
su utilización, esto es que demuestren
que la polifarmacia es más efectiva que
la monoterapia. sin producir interaccio
nes riesgosas, ni potenciar efectos
adversos que alteren la calidad de vidadel paciente, diferentes trabajos contro
lados aleatorizados avalan las ventajas
del agregado de una psicoterapia. Hecho
que según los datos actuales se debe
considerar dentro del uso racional de la
terapéutica (11).
R e f e r e n c i a s b i b l i o g r á f i c a s
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en el nr»es de noviembre de 2012.
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Tratado de
Psicofarmacología
y NeurociencíaVolumen VI
Trastornos de Ansiedad: aspectos neurobiológicos, mecanismos epigenétic"^
y abordajes terapéuticos
La ansiedad es un estado mental que se suscita ante la anticipación de una amenaza o posible
amenaza. Las sensaciones de ansiedad son una parte normal de la experiencia humana, pero la
ansiedad excesiva o inadecuada puede convertirse en una enfermedad. Consideramos que su
manifestación es producto de interacciones entre las primeras experiencias ambientales y los
impactos que son mo dulados por factores genéticos de susceptibilidad. P ropo nem os que e stas
interacciones pueden inducir cambios estructurales duraderos y funcionales en el cerebro que
subyacen a la susceptibilidad a la ansiedad. La investigación de naturaleza molecular de estos
factores y de los cambios plásticos que inducen tiene el potencial de revelar por qué diferentesindividuos experimentan diferentes niveles de ansiedad. La ansiedad excesiva se tía tratado,
principalmente, con las drogas que tienen propiedades calmantes, incluyendo el alcohol
barbilúricos. opiáceos, bloqueadores beta y benzodiacepinas. De ellos, las benzodiacepinas son
las más específicas y efectivas, y por lo tanto, se usan ampliamente.
En el tratado de Psicofarm acología y Neurociencía. el volum en dedicado a trastorno s de ansiedad
consta de ocho capítulos en los que se describe desde la neurobiología. los mecanismos
i éti l i t d l i d t t tó i i l d á