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Synthesis, Structure-Activity Relationships, and Biological
Profiles of a Quinazolinone Class of Histamine H3 Receptor Inverse Agonists
Tsuyoshi Nagase, Takashi Mizutani, et al.
Journal of Medical Chemistry. Abril 2008
Pamela Meléndez V.
Melissa Salazar C.
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Receptores H3
Acoplados a Proteínas G
Gi inhibición Adenilato ciclasaAMPc intracelular
Se expresa predominantemente en SNC
Autoreceptor regulación negativa de liberación y síntesis de histamina y modula liberación de otros NT.
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Agonista Inverso H3
Disminuye señalización constitutiva de H3
Bloqueo de inhibición de liberación de Histamina
Potenciación de efectos histaminérgicos
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Objetivo de la Publicación
Obtener nuevos fármacos no-imidazólicos agonistas inversos del receptor H3, para ser utilizados posteriormente en el manejo de trastornos a nivel de SNC.
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Hipótesis
Los compuestos no imidazólicos derivados de quinazolinonas presentan actividad agonista inverso / antagonista de los receptores histamínicos H3, por lo tanto son candidatos a desarrollo clínico para usarse en tratamiento de padecimientos del SNC.
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Metodología
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Metodología
Librería de compuestos
Revisión Receptores H3 humanos
Quinazolinona
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Metodología
Análisis de relación Estructura-Actividad
-Ensayo de unión [35S] GTPγS
-Evaluación de actividad inhibitoria
del canal de potasio hERG
Perfiles in Vitro e in Vivo
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Ensayo de unión [35S] GTPγS
Medición del nivel de activación de Proteína G, luego de la ocupación de un agonista en un receptor acoplado a Proteína G.
Se determina la unión del [35S] GTPγS (análogo no hidrolizable) a las subunidades Gα.
Utilizado para determinar parámetros farmacológicos como potencia, eficacia y afinidad antagonista.
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Evaluación de actividad inhibitoria del canal de potasio hERG
hERG gen que codifica subunidad α del canal de potasio.
Coordina la repolarización eléctrica del potencial de acción en miocitos.
Vestibulo interno de gran tamaño, provee amplio espacio para que los fármacos se unan y bloqueen el canal prolongación del intervalo QT.
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Resultados y Discusión
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R1: Me R2: 5-CF3, 5-MeO, 6-MeO, 8-F
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Perfiles in Vitro e in Vivopara el compuesto 1
Potente afinidad a receptores H3 en humanos, ratas y monos rhesus.
Unión basal reducida de GTPγS indican agonismo inverso.
Antagoniza potentemente R-methylhistamina (agonista selectivo del receptor H3)
desplaza curva dosis-respuesta a la derecha.
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Excelente potencia, selectividad y perfil farmacocinético (biodisponibilidad).
1 eleva significativamente los niveles de histamina en el cerebro de ratas.
Estudios de potencia alto grado de ocupación en receptores H3 cerebrales y bajos niveles plasmáticos en humanos.
Perfiles in Vitro e in Vivopara el compuesto 1
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Estudio de ocupación del receptor ex Vivo: más del 90% en cerebro de ratas.
- Sustrato importante de P-gp en roedores, limitada eficacia por dependencia.
- Sustrato débil en humanos, se espera mayor penetrabilidad y mejor ocupación.
Perfiles in Vitro e in Vivopara el compuesto 1
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Perfiles in Vitro e in Vivopara el compuesto 1
Perros anestesiados
Administración IV de
3 mg/kg, no se observaron efectos cardiovasculares
relacionados con el tratamiento.
Ratones
Administración oral de
100 mg/kg no registró cambios en actividad psicomotora, tono muscular, excitación
del SNC, respuesta autónoma ni reflejos.
Efectos Adversos
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Conclusiones
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Conclusiones
El compuesto 1 tiene potente actividad agonista inverso del receptor H3 y excelente selectividad sobre otros subtipos de receptores de histamina.
El compuesto 1 mostró perfiles farmacocinéticos y penetrabilidad cerebral satisfactorios en estudios preclínicos.
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El compuesto 1 fue seleccionado como candidato a desarrollo clínico para ser utilizado como potencial tratamiento de varios trastornos del SNC.
Conclusiones
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¡GRACIAS!