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Un exemple de toxicologie mécanistique et systémique :
l’étude des mécanismes d’action de la dioxine.
X. Coumoul INSERM UMR-S 747
(Toxicologie, Pharmacologie et signalisation cellulaire)
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Réponse spécifique adaptative
Métabolisme des xénobiotiques
Stress d’exposition aux xénobiotiques
Différentes réponses
Réponse générale adaptative
Contrôle du cycle cellulaire
Apoptose
Autres réponses
Voir plus loin
Chacune de ces réponses peut conduire à une toxicité
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Xénobiotique
OH Phase I
CYP
Phase II
Phase III
O-Conj
O-Conj
Metabolisme des xénobiotiques (simplifié)
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Dioxines
TetraChloroDibenzoDioxine: TCDD
- Famille de molécules plus ou moins chlorées - Planes, très lipophiles, très stables dans l’environnement et dans l’organisme
- Furanes: structure similaire mais 1 seul O - HAP: Hydrocarbures Aromatiques Polycycliques (benzo(a)pyrène) - PCB: PolyChloroBiphényls - Propriétés similaires mais non identiques
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Origine et transmission de la dioxine
- Origine industrielle: industrie chimique, papier, incinération d’ordures ménagères
- Contamination directe ou de la chaîne alimentaire (ex: viandes, poissons, produits laitiers: transmission par le lait de vache et le lait maternel) - Stockage dans le tissu adipeux - Demi-vie: 7 ans
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Effets toxiques des dioxines sur l’animal et l’Homme
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Toxicité chez l’animal
Etudiée principalement chez les rongeurs, plus récemment chez le singe - Reproduction et Développement: diminution de la fertilité, tératogénicité (fente palatine, organogenèse dentaire). Chez le singe: fœtotoxicité et endométriose - Effets anti-œstrogéniques - Effet cancérogène bien établi (cancérogène complet: initiateur &promoteur) - Immunosuppression - Toxicité aiguë: DL50 très variable selon les espèces
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La dioxine est elle cancérogène chez l’homme?
Etudes épidémiologiques:
chez les travailleurs exposés (synthèse de produits chimiques chlorés)
chez les populations accidentellement contaminées (Seveso)
Augmentation significative mais modérée du risque (40%) pour
tous types de cancers (pas de localisation spécifique)
Pour Seveso, une tendance à l’augmentation a été observée
ces dernières années (plus de 20 ans après)
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Autres effets chez l’homme
Dermatologiques: chloracné
Maladies cardiovasculaires et élévation des lipides sanguins
Diabète
Reproduction et Développement: nombreux effets rapportés selon les études (modification du “sex ratio”, diminution de fertilité, quelques malformations: émail dentaire).
• Effets observés y compris pour des expositions modérées. Confusion possible avec les PCBs.
Autres effets: données peu cohérentes
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Caractéristiques des effets chez l’homme
• Pathologies diverses
• Cancers de localisations non spécifiques
• Facteur de risque modéré
• Dans certains cas, possibilité de confusion avec d’autres contaminants: PCB, Benzo(a)pyrène (tabac)
Le rôle de la dioxine est probable en raison des observations
chez l’animal:
Pathologies similaires à celles de l’homme
Rôle clair de la dioxine
Rôle du récepteur AhR
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Quels mécanismes d’action ?
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Les effets transcriptionnels de la dioxine
• Il existe un récepteur de haute affinité pour la dioxine et les HAP • Aryl hydrocarbon receptor (AhR) • La dioxine contrôle l’expression de nombreux gènes • Effet direct ou indirect du AhR • Les gènes des EMX sont les gènes cibles les mieux caractérisés • EMX: enzymes du métabolisme des xénobiotiques
• Le CYP1A1 (une EMX) est induit de manière précoce et puissante • Induction plus modérée pour d’autres cibles (CYP1B1 et CYP1A2)
• Problème: la dioxine est un très mauvais substrat de ces CYP (implications sur la demi-vie et toxicité)
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bHLH PAS TAD TAD
Liaison ADN
Dimérisation
Transactivation
Liaison ligand
Structure similaire à d’autres facteurs transcriptionnels de
la famille PAS: HIF, Clock, Per, ARNT, Sim….
Structure du AhR
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Dioxine
AhR ARNT AhR
AhR ARNT CYP1, EMX
O
O
Cl
Cl
Cl
Cl
Voie de transduction du AhR
XRE
XRE : Xenobiotic Responsive Element
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Toxicité chez l’animal (suite)
Mécanismes:
- L’étude des souris déficientes en récepteur AhR montre:
Les effets géniques et la survenue de cancers et de malformations dépendent de ce récepteur
Ce récepteur a un rôle endogène: hépatique, thymique, fertilité, cardiovasculaire
- Il existe des différences de sensibilité des espèces animales qui ne sont pas simplement expliquées par le récepteur:
Rôle de la toxicocinétique
Autres mécanismes
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Les effets transcriptionnels de la dioxine
• Il existe un récepteur de haute affinité pour la dioxine et les HAP • Aryl hydrocarbon receptor (AhR) • La dioxine contrôle l’expression de nombreux gènes • Effet direct ou indirect du AhR • Les gènes des EMX sont les gènes cibles les mieux caractérisés • EMX: enzymes du métabolisme des xénobiotiques
• Le CYP1A1 (une EMX) est induit de manière précoce et puissante • Induction plus modérée pour d’autres cibles (CYP1B1 et CYP1A2)
• Problème: la dioxine est un très mauvais substrat de ces CYP (implications sur la demi-vie et toxicité)
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Ligands (dioxines, furanes, PCBs…)
AhR
Gène X Gène Y
CYP1A1
Gène Z
Effets directs
Effets indirects
Cascade transcriptionnelle
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Les effets transcriptionnels de la dioxine
• Il existe un récepteur de haute affinité pour la dioxine et les HAP • Aryl hydrocarbon receptor (AhR) • La dioxine contrôle l’expression de nombreux gènes • Effet direct ou indirect du AhR • Les gènes des EMX sont les gènes cibles les mieux caractérisés • EMX: enzymes du métabolisme des xénobiotiques
• Le CYP1A1 (une EMX) est induit de manière précoce et puissante • Induction plus modérée pour d’autres cibles (CYP1B1 et CYP1A2)
• Problème: la dioxine est un très mauvais substrat de ces CYP (implications sur la demi-vie et toxicité)
![Page 19: Un exemple de toxicologie mécanistique et systémique · Toxicité chez l’animal Etudiée principalement chez les rongeurs, plus récemment chez le singe - Reproduction et Développement:](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062910/5b9578ed09d3f2a3668c7575/html5/thumbnails/19.jpg)
Régulation de l’expression des gènes par la dioxine
1- Gènes du métabolisme des xénobiotiques:
phase I: CYP1A1, CYP1A2, C�YP1B1 phase II: NQO1, GSTA, UGT1A6, Aldh
2- Autres gènes: cytokines inflammatoires, facteurs de croissance,…
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Les effets transcriptionnels de la dioxine
• Il existe un récepteur de haute affinité pour la dioxine et les HAP • Aryl hydrocarbon receptor (AhR) • La dioxine contrôle l’expression de nombreux gènes • Effet direct ou indirect du AhR • Les gènes des EMX sont les gènes cibles les mieux caractérisés • EMX: enzymes du métabolisme des xénobiotiques
• Le CYP1A1 (une EMX) est induit de manière précoce et puissante • Induction plus modérée pour d’autres cibles (CYP1B1 et CYP1A2)
• Problème: la dioxine est un très mauvais substrat de ces CYP
![Page 21: Un exemple de toxicologie mécanistique et systémique · Toxicité chez l’animal Etudiée principalement chez les rongeurs, plus récemment chez le singe - Reproduction et Développement:](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062910/5b9578ed09d3f2a3668c7575/html5/thumbnails/21.jpg)
Comment expliquer la toxicité de la dioxine ?
Rôle des gènes cibles de AhR
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Premières hypothèses:
le rôle du métabolisme des EMX
Balance entre protection & risque
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Benzopyrène
CYP1A1
O
E.H.
HO
OH
CYP1A1 O
HO
OH
Diol-époxyde (mutagène)
GST GST UGT
Métabolisme du benzo(a)pyrene (BP)
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.
Importance d’un bon équilibre entre les différentes EMX
BP iBPox
CYP1 EPH MPO
BPconj
GST UGT
Toxicité + +++ -
Un déséquilibre entre les activités des enzymes de phase I et de phase II conduit à une
accumulation d’intermédiaires très toxiques.
L’induction des CYP et des gènes de phases 2 par la dioxine active le métabolisme du BP
NQO1
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Autre effet potentiel des EMX: Stress oxydant
CYP
XH XOH
O2 H2O
CYP
XH XH
O2 H2O2
Substrats découplés
Réaction catalytique optimale
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L’induction des EMX ne peut pas expliquer l’ensemble des toxicités des ligands du AhR
![Page 27: Un exemple de toxicologie mécanistique et systémique · Toxicité chez l’animal Etudiée principalement chez les rongeurs, plus récemment chez le singe - Reproduction et Développement:](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062910/5b9578ed09d3f2a3668c7575/html5/thumbnails/27.jpg)
Réponse spécifique adaptative
Métabolisme des xénobiotiques
Stress d’exposition aux xénobiotiques
Différentes réponses
Réponse générale adaptative
Contrôle du cycle cellulaire
Apoptose
Autres réponses
Métabolisme endogène
Migration
Chacune de ces réponses peut conduire à une toxicité
Omiques, …
![Page 28: Un exemple de toxicologie mécanistique et systémique · Toxicité chez l’animal Etudiée principalement chez les rongeurs, plus récemment chez le singe - Reproduction et Développement:](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062910/5b9578ed09d3f2a3668c7575/html5/thumbnails/28.jpg)
Une thématique de l’équipe 1 de notre unité (INSERM UMR-S 747)
S’incrivent dans ces politiques générales de recherche -
Axées sur une meilleure compréhension des mécanismes d’action des xénobiotiques
Xénobiotiques Toxicités ?
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Comment identifier de nouveaux gènes potentiellement responsables de toxicités ?
Systèmes haut-débit: omiques
![Page 30: Un exemple de toxicologie mécanistique et systémique · Toxicité chez l’animal Etudiée principalement chez les rongeurs, plus récemment chez le singe - Reproduction et Développement:](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062910/5b9578ed09d3f2a3668c7575/html5/thumbnails/30.jpg)
Illustration d’un travail mené au laboratoire:
AhR et plasticité cellulaire
![Page 31: Un exemple de toxicologie mécanistique et systémique · Toxicité chez l’animal Etudiée principalement chez les rongeurs, plus récemment chez le singe - Reproduction et Développement:](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062910/5b9578ed09d3f2a3668c7575/html5/thumbnails/31.jpg)
Historiquement: Dioxines
AhR
Autres gènes
? Transcriptomique
Gènes impliqués dans la migration et l’invasion cellulaire
EMX (CYP,…) Stress oxydant
Techniques - Culture cellulaire - Biologie moléculaire
Modèles - lignées humaines
AhR et plasticité cellulaire
HEF1, SOS1, AGR2,…
![Page 32: Un exemple de toxicologie mécanistique et systémique · Toxicité chez l’animal Etudiée principalement chez les rongeurs, plus récemment chez le singe - Reproduction et Développement:](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062910/5b9578ed09d3f2a3668c7575/html5/thumbnails/32.jpg)
Morphologie cellulaire et dioxine
Diry et al, Oncogene 2006
MCF-7: cellule cancéreuse mammaire
![Page 33: Un exemple de toxicologie mécanistique et systémique · Toxicité chez l’animal Etudiée principalement chez les rongeurs, plus récemment chez le singe - Reproduction et Développement:](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062910/5b9578ed09d3f2a3668c7575/html5/thumbnails/33.jpg)
Transition épithélio-mésenchymateuse
• E-Cadherine: marqueur épithélial membranaire • JNK: kinases activées par divers stress (EMT) • Rôles importants: développement, métastases
![Page 34: Un exemple de toxicologie mécanistique et systémique · Toxicité chez l’animal Etudiée principalement chez les rongeurs, plus récemment chez le singe - Reproduction et Développement:](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062910/5b9578ed09d3f2a3668c7575/html5/thumbnails/34.jpg)
Progression tumorale ou dissemination métastatique
![Page 35: Un exemple de toxicologie mécanistique et systémique · Toxicité chez l’animal Etudiée principalement chez les rongeurs, plus récemment chez le singe - Reproduction et Développement:](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062910/5b9578ed09d3f2a3668c7575/html5/thumbnails/35.jpg)
Morphologie cellulaire et dioxine
Diry et al, Oncogene 2006
![Page 36: Un exemple de toxicologie mécanistique et systémique · Toxicité chez l’animal Etudiée principalement chez les rongeurs, plus récemment chez le singe - Reproduction et Développement:](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062910/5b9578ed09d3f2a3668c7575/html5/thumbnails/36.jpg)
Dioxine et mobilité cellulaire
Test d’adhésion Test de blessure
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Dioxine et activation de JNK
![Page 38: Un exemple de toxicologie mécanistique et systémique · Toxicité chez l’animal Etudiée principalement chez les rongeurs, plus récemment chez le singe - Reproduction et Développement:](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062910/5b9578ed09d3f2a3668c7575/html5/thumbnails/38.jpg)
T2.3: expression conditionnelle d’un récepteur AhR constitutivement actif
![Page 39: Un exemple de toxicologie mécanistique et systémique · Toxicité chez l’animal Etudiée principalement chez les rongeurs, plus récemment chez le singe - Reproduction et Développement:](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062910/5b9578ed09d3f2a3668c7575/html5/thumbnails/39.jpg)
Rôle joué par le AhR dans ces phénomènes
Bui, Tomkiewicz et al, Oncogene 2009
![Page 40: Un exemple de toxicologie mécanistique et systémique · Toxicité chez l’animal Etudiée principalement chez les rongeurs, plus récemment chez le singe - Reproduction et Développement:](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062910/5b9578ed09d3f2a3668c7575/html5/thumbnails/40.jpg)
Historiquement: Dioxines
AhR
Autres gènes
? Transcriptomique
Gènes impliqués dans la migration et l’invasion cellulaire
EMX (CYP,…) Stress oxydant
Techniques - Culture cellulaire - Biologie moléculaire
Modèles - lignées humaines
AhR et plasticité cellulaire
Identifiés dans la lignée HepG2 cellule cancéreuse hépatique
![Page 41: Un exemple de toxicologie mécanistique et systémique · Toxicité chez l’animal Etudiée principalement chez les rongeurs, plus récemment chez le singe - Reproduction et Développement:](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062910/5b9578ed09d3f2a3668c7575/html5/thumbnails/41.jpg)
Gènes identifiés
INSERM UMR-S 747: gènes de la migration et de l’invasion
Gene Rôle de la protéine Induct° par dioxine
HEF1 Integrin signaling
Metastatic marker 5
AQP3 Aquaporin 10
SOS1 Regulation RAS/RAC 5
AGR2 ? 10
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HEF-1 (Human enhancer of Filamentation) ou NEDD9
Structure
-protéine de la famille Cas
-Cas: Crk associated Substrate
-Isolé d’un « screening » effectuée chez la levure
Expression
- principalement dans lymphocyte, poumon, épithélium mammaire
- 2 formes principales 105 kDa et 115 kDa (forme hyperphosphorylée)
Rôle
- cycle cellulaire (fuseau mitotique, Aurora A)
- apoptose (inducteur ou marqueur ?)
- surexpression corrélée avec progression tumorale et invasion cellulaire (marqueur métastatique)
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Cas: un relais pour les intégrines
Intégrines Milieu extrac.
Voies de signalisation
Relais
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Régulation du gène HEF1 par la dioxine
Bui, Tomkiewicz et al, Oncogene 2009
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La régulation de HEF1 par la dioxine dépend du AhR
Bui, Tomkiewicz et al, Oncogene 2009
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Rôle de HEF1 dans les effets du AhR ?
Bui, Tomkiewicz et al, Oncogene 2009
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Rôle de HEF1 dans les effets du AhR ? (2)
Bui, Tomkiewicz et al, Oncogene 2009
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Rôle de HEF1 dans les effets du AhR ? (3)
Bui, Tomkiewicz et al, Oncogene 2009
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Conclusion de cette étude
Dioxines & HAP AhR Migration & invasion ?
Morphology & Adhesion
E-Cadherin regulation
JN Kinase regulation
Cell migration
Epithelial Mesenchymal Transition (EMT) ?
Rôle de l’environnement progression tumorale ?
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-La génomique (puces à ADN) a montré que la dioxine contrôle l’expression d’un grand nombre de gènes. Certains sont impliqués dans la motilité cellulaire: HEF-1, Sos-1, serpin-1, p27, MKP etc…
-Dans C. elegans, le récepteur AhR est impliqué dans la mobilité et la différentiation neuronale; chez la drosophile, Spineless (orthologue du AhR) est impliqué au cours du développement
- Problème de développement chez les souris AhR KO
- Problème de développement chez les souris AhR + TCDD
- Rôle de la régulation du AhR dans le développement (EMT ?) ?
Plasticité cellulaire et AhR
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Quelques conclusions
Régulation des EMX par le AhR: n’explique pas toutes les toxicités
Apport des omiques dans la découverte de nouveaux rôles
Convergence avec d’autres études: exemples des KO
• souris (problème de développement)
• invertébrés (rôle du AhR dans le développement; Persistance d’une fonction ancestrale?)
Autres aspects intéressants du AhR:
• rôle différentiel des ligands
Expositions chroniques à faible dose
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INSERM UMR-S 747 – Team 1
Team 1 Robert BAROUKI Chantal BENELLI
Xavier COUMOUL Toxicologie, métabolisme et signalisation cellulaire
M AGGERBECK - CR1 R BAROUKI - PUPH2 E BLANC - MCF B CHADEFAUX-VEKEMANS -MCUPH1 J-F CHASSE - MCUPH2 X COUMOUL - MCF M-A LE-FRERE BELDA – PH A-S BATS - PH F LECURU - PUPH2 C OTTOLENGHI - AHU H ROUACH - PR1 S SANQUER - PE C TOMKIEWICZ-RAULET –IE B LE-GRAND - TCH IE L-C BUI - POST-DOC M KIM - POST-DOC A AMBOLET-CAMOIT - PhD A CHEVALLIER - PhD E GUYOT - PhD S PIERRE - PhD
C BENELLI - CR1 C FOREST - DR2 J-L BRESSON - PUPH1 B DURANT - MCF M-JAUBERT - MCF S BORTOLI - IGR M COLLINET - AI G PENOT - POST-DOC F NIANG – PhD C PERRIERE – M2R
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Merci de votre attention !!