Universidad Nacional Autonóma de México
Facultad de Química Departamento de Farmacia
Analgésicos narcóticos
Dr. Héctor Isaac Rocha González
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Departamento de Farmacia
Dolor
Definición:
Según la "International Association of the Study of Pain" el dolor se puede definir como una
experiencia sensorial y emocional desagradable asociada a un daño tisular real o potencial
que puede ser descrita en términos de la magnitud de dicho daño
Nocicepcíon:
Mecanismos neurofisiológicos a través de los cuales se procesa el estímulo doloroso
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Clasificación del dolor
(Protección biológica)
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Clasificación del dolor
(Patológico)
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Fibras y componentes del dolor
Producen un dolor punzante
bien localizado
Producen un dolor difuso y
quemante
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Inervación de las fibras aferentes primarias en la médula espinal
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Distribución de los nervios espinales
Deramtomas
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Convergencia y dolor referido
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Proceso del dolor
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Proceso del dolor
Traducción
Percepción
Transmisión
Modulación
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Sensibilización periférica
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Sensibilización central
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Efecto del glutamato y la sustancia P sobre la transmisión nociceptiva
Wind-up: Es el proceso por el cual estímulos repetidos de igual intensidad producen un
incremento progresivo en el estado estacionario de cada potencial de acción subsecuente
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Hiperalgesia y alodinia
Hiperalgesia: Percepción exagerada de un estímulo nocivo
Alodinia: Percepción dolorosa de un estímulo inocuo
100
80
20
0
60
40
inocuo nocivo
SE
NS
AC
IÓN
DE
DO
LO
R
INTENSIDAD DEL ESTIMULO
Normal Daño
Hiperalgesia
Alodinia
Es el desplazamiento a la izquierda de la curva estímulo-respuesta que relaciona la
magnitud del dolor con la intensidad del estimulo
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Teoría de la compuerta y la sustancia gelatinosa (lámina II)
En 1965 Melzack y Wall propusieron la teoría de
la compuerta o puerta de entrada para explicar
los fenómenos relacionados con el dolor
Sugirieron que hay un sistema que bloquea o
abre las vías del dolor a nivel del sistema
nerviosos central
Las puertas se pueden abrir, dejando pasar el
dolor hacia el cerebro o se pueden cerrar para
bloquear la´s vías que producen dolor
La sustancia gelatinosa es una zona rica en
encefalinas y receptores a opioides
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Vías descendentes inhibitorias
Figure 41-5 The descending control system, showing the main sites of action of opioids on pain transmission. Opioids excite neurons in the periaqueductal grey matter (PAG) and in the nucleus reticularis paragigantocellularis (NRPG), which in turn project to the rostroventral medulla, which includes the nucleus raphe magnus (NRM). From the NRM, 5-hydroxytryptamine (5-HT)- and enkephalin-containing neurons run to the substantia gelatinosa of the dorsal horn, and exert an inhibitory influence on transmission. Opioids also act directly on the dorsal horn, as well as on the peripheral terminals of nociceptive afferent neurons. The locus coeruleus (LC) sends noradrenergic neurons to the dorsal horn, which also inhibit transmission. The pathways shown in this diagram represent a considerable oversimplification but depict the general organisation of the supraspinal control mechanisms. Shaded boxes represent areas rich in opioid peptides. (For more detailed information, see Fields & Basbaum, 1994.) DLF, dorsolateral funiculus.
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Principales neurotransmisores y neuromoduladores
en el procesamiento del dolor
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Efecto sensibilizador de la PGE2 sobre bradicinina
Bradicinina Bradicinina + PGE2
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Analgésicos narcóticos u opioides
Opio viene del griego “opos” que significa jugo, el cuál era extraído de la amapola (Papaver
somniferum) y al tomarlo producía un efecto narcótico que viene del griego “narkotikos” que
significa adormecimiento.
Era utilizado para producir euforia, analgesia, sueño y para prevenir la diarrea
1806 Sertürner aisló la morfina (En honor al Dios Griego de los sueños, Morfeo)
Contiene más de 20 alcaloides distintos (codeína, tebaína, noscapina, papaverina)
1975 Se identificaron los primeros ligandos endógenos
O
HO
HO
H
N CH3
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Analgésicos narcóticos u opioides
Hoy en día el término opioide aplica a cualquier sustancia endógena o sintética que produce
efectos similares a la morfina, los cuales pueden ser bloqueados por naloxona
El término opiáceo se restringe a aquellos fármacos de origen sintético que producen efectos
similares a la morfina
Cambios en el Nitrógeno
les confiere una actividad
antagonista.
O
N
H
O H O H Morfina
CH3
2
4 5 6
7
8 9 10
11
1
2
1
3
17
16 15 1
4 13
Los compuestos
opioides contienen un
anillo piperidinico y
grupos sustituyentes en
la estructura.
O
N H
O H C H 3 O
Codeína
CH3
Heroína
La actividad analgesica y acción adictiva
ocurre por substitución en C-3 y C-6.
Naloxona
O
N
H O O
C H 2 C H 2
O H
C H 2
Relación
Estructura-Actividad
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Clasificación de los fármacos opioides
Análogos de Morfina: Son fármacos estructuralmente relacionados a la morfina y a menudo
sintetizados a partir de ésta
Agonistas. Morfina, heroína y codeína, hidrocona (vicodin)
Agonistas parciales: Nalorfina, levalorfán
Antagonistas: Naloxona
Derivados sintéticos con estructuras no relacionadas a la morfina
Fenilpiperidinas: Meperidina, fentanil y loperamida
Derivados de la metadona: Metadona y dextropropoxifeno
Derivados del benzomorfano: Pentazocina y ciclazocina
Derivados semisintéticos de la tebaína: Etorfina y buprenorfina
Loperamida
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Clasificación de los fármacos opioides
Análogos de morfina
Fenilpiperidinas
Derivados de la metadona
Derivados del benzomorfano
Pentazocine
Buprenorphine
Derivados semisintéticos
de la tebaína
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Opioides endógenos
Endogenous peptides μ δ κ β-Endorphin +++ +++ +++ Leu-enkephalin + +++ - Met-enkephalin ++ +++ - Dynorphin ++ + +++ Opiate drugs Pure agonists Morphine, codeine, oxymorphone, +++ + + dextropropoxyphene Methadone +++ - - Meperidine ++ + + Etorphine, bremazocine +++ +++ +++ Fentanyl, sufentanil +++ + - Partial/mixed agonists Pentazocine, ketocyclazocine + + ++ Nalbuphine + + (++) Nalorphine ++ - (++) Buprenorphine (+++) - ++ Antagonists Naloxone +++ + ++ Naltrexone +++ + +++ Research tools (receptor-selective) DAMGO
a +++ - -
DPDPEa - ++ -
U50488b - - +++
CTOPa +++ - -
Naltrindole, diprenorphine - +++ - Nor-binaltorphimine + + +++
Selectividad de fármacos opioides
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Receptores opioides
Localización
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Receptores opioides
Localización
µ δ κ
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Receptores opioides
Acciones Farmacológicas generales
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Acciones farmacológicas
Efectos sobre el sistema nervioso central:
Analgesia: Son útiles en el tratamiento del dolor agudo y crónico, pero resultan menos
efectivos en síndromes de dolor neuropático (dolor del miembro fantasma o neuropatía
diabética)
Euforia: Asociada a la activación de receptores µ como la morfina, en pacientes con
poco estrés el efecto de bienestar y felicidad es pronunciado pero en pacientes acostumbrados
al dolor crónico, el efecto puede ser disfórico (efecto κ)
Depresión respiratoria: Es producida por la inactivación de neuronas
quimiosensibles al CO2 localizadas en la región ventral del bulbo raquídeo. Esto trae como
consecuencia un incremento en la presión parcial de CO2 en sangre
Efecto antitusígeno
Nausea y vómito: Ocurre en el 40% de los individuos que consumen morfina, es un
efecto debido a la activación del área postrema del bulbo raquídeo. Tales acciones
muestran tolerancia en dosis repetidas
Miosis: Es causada por la activación de receptores µ y κ localizadas en el nervio que inerva el
músculo oculomotor
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Acciones farmacológicas
Efectos sobre el tracto gastrointestinal:
Incrementa el tono muscular y reduce la motilidad intestinal causando constipación, reduce el
vaciamiento gástrico, contrae el esfínter biliar e incrementa la presión de la vejiga. Es un efecto
mediado por receptores µ, κ y δ.
Otros efectos:
Morfina produce la liberación de histamina produciendo comezón y urticaria de manera local y
broncoconstricción e hipotensión de manera sistémica mediante un mecanismo que no
involucra receptores opioides
Hipotensión y bradicardia ocurren a dosis altas de opioides
Espasmos musculares en los uréteres, la vejiga y el útero es frecuente. En roedores la reacción
de Straub en la cola de estos
Inmunosupresores
Drug Use(s) Route(s) of administration
Pharmacokinetic aspects
Main adverse effects
Notes
Morphine Widely used for acute and chronic pain
Oral, including sustained-release form
Half-life 3-4 h Converted to active metabolite (morphine 6-glucuronide)
Sedation Respiratory depression
Tolerance and withdrawal effects not common when used for analgesia
Injectiona Constipation
Nausea and vomiting Itching (histamine release) Tolerance and dependence Euphoria
Intrathecal Diamorphine Acute and
chronic pain Oral Injection Acts more
rapidly than morphine because of rapid brain penetration
As morphine Not available in all countries Considered (irrationally) to be analgesic of last resort.
Metabolised to morphine
Also known as heroin
Características de los principales opioides
Drug Use(s) Route(s) of administration
Pharmacokinetic aspects
Main adverse effects
Notes
Hydromorphone Acute and chronic pain
Oral Half-life 2-4 h As morphine but allegedly less sedative
Levorphanol is similar, with longer duration of action Injection No active
metabolites Methadone Chronic pain Oral Long half-life As morphine
but Slow recovery results
Maintenance of addicts
Injection (> 24 h) Slow onset
little euphoric effect
in attenuated withdrawal syndrome
Accumulation may occur because of long half-life
Pethidine Acute pain Oral Half-life 2-4 h As morphine, anticholinergic effects
Known as meperidine in USA Interacts with monoamine oxidase inhibitors (Ch. 39)
Intramuscular injection
Active metabolite (norpethidine) may account for stimulant effects
Risk of excitement and convulsions
Características de los principales opioides
Drug Use(s) Route(s) of administration
Pharmacokinetic aspects
Main adverse effects
Notes
Buprenorphine Acute and chronic pain
Sublingual Half-life about 12 h
As morphine but less pronounced
Useful in chronic pain with patient-controlled injection systems Injection Slow onset Respiratory
depression not reversed by naloxone (therefore not suitable for obstetric use)
Intrathecal Inactive orally because of first-pass metabolism
Pentazocine Mainly acute pain Oral Half-life 2-4 h Psychotomimetic
Nalbuphine is similar
Injection effects (dysphoria)
Irritation at injection site.
May precipitate morphine withdrawal syndrome (μ-antagonist effect)
Características de los principales opioides
Drug Use(s) Route(s) of administration
Pharmacokinetic aspects
Main adverse effects
Notes
Fentanyl Acute pain Intravenous Half-life 1-2 h As morphine High potency allows transdermal
Anaesthesia Epidermal administration Transdermal patch Sufentanil is similar Remifentanil is similar
with more rapid onset and recovery
Codeine Mild pain Oral Acts as prodrug Mainly constipation Effective only in mild pain
Metabolised to morphine and other active opioids
No dependence liability
Also used to suppress cough Dihydrocodeine is similar
Dextropropoxyphene Mild pain Mainly oral Half-life ∼4 h Respiratory depression
Similar to codeine
Active metabolite (norpropoxyphene) with half-life ∼24 h
May cause convulsions (possibly by action of norpropoxyphene)
No longer recommended
Tramadol Acute (mainly postoperative) and chronic pain
Oral Well absorbed Dizziness Metabolite of trazodone (Ch. 39) Mechanism of action uncertain
Intravenous Half-life 4-6 h May cause convulsions
Weak agonist at opioid receptors
No respiratory depression
Also inhibits noradrenaline uptake
Características de los principales opioides
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Efectos adversos
Depresión respiratoria
Náusea y vómito
Mareos
Disforia
Prurito
Estreñimiento
Retención urinaria
Hipotensión
Delirio
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Antagonistas opioides
Nalofina
Fue el primer antagonista a morfina descubierto. A bajas dosis antagoniza de manera
competitiva los efectos producidos por morfina (antagonismo µ) pero a dosis altas
mimetiza muchos de los efectos producidos por morfina (agonismo parcial δ y κ), incluyendo la
disforia. Casi no se utiliza clinicamente
Naloxona
Fue el primer antagonista puro de los tres receptores opioidérgicos, se utiliza para revertir los
efectos producidos por sobredosis de opioides, sobretodo la depresión respiratoria.
Administrado bajo condiciones normales no produce efectos pero en ciertas condiciones
como estrés físico o inflamación, produce hiperalgesia.
No tiene efectos adversos relevantes pero precipita el síndrome de abstinencia. Tiene un t1/2
de 2-4 h y es metabolizado rápidamente por el hígado
Naltrexona
Es similar a naloxona pero con un t1/2 más prolongado (10 h), es útil para tratar la intoxicación
por opioides y en personas recuperadas que recaen en la adicción
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Tolerancia y dependencia física
Tolerancia
Se define como la necesidad de incrementar la dosis para producir un efecto analgésico equivalente.
Aparece con mayor rapidez cuando se administran grandes dosis a intervalos cortos
Efecto Tolerancia
Analgésico
Eufórico
Depresor de la respiración
Antidiurético
Emético
Hipotensor
Miosis
Acciones convulsivas
Estreñimiento
Si
Si
Si
Si
Si
Si
No
No
No
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Tolerancia y síndrome de abstinencia
Figure 41-9 Development of morphine tolerance in mice. The median effective dose (ED50) for analgesia (hotplate test) produced by subcutaneous injection of a test dose of morphine (orange line) was measured at intervals after implantation of a slow-release pellet of morphine, the pellet being removed 8 hours before the assay in order to allow the circulating morphine concentration to fall to zero before the test dose was given. The ED50 increases about fivefold after 72 hours. Simultaneously, the dose of naloxone needed to precipitate withdrawal symptoms (green line) decreases very markedly. (From Way E L et al. 1969 J Pharmacol Exp Ther 167: 1.)
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Tolerancia
Mecanismos moleculares
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Dependencia física
Es el potencial de producir un síndrome de abstinencia cuando el fármaco se retira bruscamente. Es
frecuente con el uso continuado de opioides
Síndrome de abstinencia por opioides:
En humanos
Inquietud
Flujo nasal
Escalofríos
Diarrea
Piloerección
Irritabilidad
Falta de apetito
Hipertermia
Midriasis
En animales
Sacudidas del cuerpo
Contorsiones
Saltos
Agresividad
La mayoría de los efectos dura unos pocos días pero la agresividad y la irritabilidad dura varias semanas
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Anestésicos locales
Dr. Héctor Isaac Rocha González
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Historia
Las hojas de coca eran conocidas por los indios americanos por sus propiedades psicotrópicas y porque
producían un efecto adormecedor sobre la boca y la lengua cuando eran masticadas
1860 Se aisló la cocaína y fue propuesta como un anestésico local para procedimientos quirúrgicos
1884 Carl Köller reportó un efecto anestésico reversible sobre la cornea del ojo al poner gotas de cocaína
sobre éste
1905 La procaína fue descubierta y utilizada para procedimientos quirúrgicos
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Estructura química
Los anestésicos locales están formados por un anillo aromático unido a una cadena básica a través de un
enlace éster o enlace amido
Las bases son débiles (pKa: 8-9) permitiéndole a la molécula no ionizarse completamente a pH fisiológico
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Mecanismo de acción
La actividad de los anestésicos locales es pH dependiente, es decir, mientras más acido sea el pH, más
moléculas del anestésico se encontraran ionizadas, la forma no permeable de la molécula
Inhiben la conducción de fibras nerviosas de pequeño diámetro (Aδ y C) pero no de diámetro grueso (Aβ)
Los anestésicos cuaternarios entran al axón
cuando el canal se encuentra abierto (vía
hidrofílica), mientras que los anestésicos
terciarios pueden entrar aún cuando el canal
este cerrado a través de la membrana
plasmática (vía hidrofóbica)
El balance entre las dos vías dependerá de la
solubilidad del anestésico local
Los anestésicos producen su efecto
bloqueando los canales de Na+ en su estado
inactivado aunque también se unen al canal
en su estado abierto para bloquearlo.
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Características ideales de un anestésico local
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Efectos adversos
Los principales efectos adversos involucran al sistema nervioso central (depresión respiratoria, inquietud,
temblores y convulsiones) y al sistema cardiovascular (arritmias, bloqueo cardiovascular, vasodilatación e
hipotensión). Las reacciones anafilácticas son muy raras aunque pueden presentarse dermatitis alérgicas
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Vías de administración, usos clínicos y efectos adversos
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Farmacocinética
Los anestésicos con enlace éster serán rápidamente hidrolizados por la colinesterasa plasmática, dándoles
un t1/2 corto, los anestésicos con enlace amido son metabolizados en el hígado principalmente por una N-
dealquilación dando origen a metabolitos a menudo activos
Otros fármacos bloqueadores de canales de Na+
Bloqueadores: Bloquean los canales de manera independiente al estado del canal
Tetradotoxina (toxina del pez globo). Produce debilidad, parálisis progresiva y la muerte
Saxitoxina (toxina de microalgas marinas que producen la marea roja)
Activadores: Aumentan la probabilidad de apertura del canal
Batracotoxina (toxina de la rana), veratridina (plantas alcaloides) e insecticidas (DDT y
piretrinas). Producen arritmias y convulsiones